Журнал «Почки» Том 8, №4, 2019

Пошук оптимальної терапії синдрому артеріальної гіпертензії (АГ) у вагітних протягом тривалого часу є досить актуальною проблемою з огляду на виникнення ускладнень самої вагітності, значне підвищення ризику захворюваності і смертності матері, плода або новонародженого.

Що стосується вагітності, її перебігу та розвитку плода на тлі синдрому АГ різного генезу з урахуванням антигіпертензивного лікування, то напрацювання як суто наукові, так і з практичною спрямованістю з’являються регулярно, оскільки проблеми терапії стану далекі від вирішених.

Лікарям різних спеціальностей, які на етапах спостереження за перебігом вагітності залучаються до обстеження жінки, верифікації діагнозу та лікування синдрому АГ, необхідні базові знання щодо змін гемодинаміки й артеріального тиску (АТ) під час фізіологічної вагітності у здорових жінок, класифікації АГ вагітних [1]. Вагітність може перебігати на тлі АГ будь-якої етіології, що існувала до вагітності або протягом першої її половини; транзиторної АГ (пізня, гестаційна), що характеризується ізольованим (без протеїнурії) неускладненим підвищенням АТ, яке після пологів нормалізується, та АГ, що виникає на тлі прееклампсії/еклампсії.

У здорової вагітної жінки спостерігається певна динаміка АТ протягом вагітності:

А) АТ зменшується і досягає мінімальних значень до кінця І триместру. Порівняно з рівнем АТ до вагітності систолічний АТ знижується на 10–15 мм рт.ст., а діастолічний — на 5–15 мм рт.ст., що пов’язано з певними функціональними змінами судинного ендотелію.

Б) Регіональна гемодинаміка у вагітних суттєво не змінюється, за виключенням нирок і матки: на 25–35 % зростає нирковий кровотік, на 35–50 % — клубочкова фільтрація; у 10 разів — матковий кровотік.

В) У ІІ триместрі гемодинаміка зберігається стабільною на рівні, що встановився в І триместрі.

Г) З ІІІ триместру відмічається поступове збільшення периферичного судинного опору без суттєвих змін ударного об’єму серця, що призводить до підвищення АТ до рівнів, які спостерігались до вагітності, або на 10–15 мм рт.ст. вище.

Есенціальна АГ, варіанти АГ ренопаренхімного, реноваскулярного походження, АГ, що виникла на тлі цукрового діабету, системних ревматичних хвороб тощо, є факторами ризику розвитку нефропатії вагітних. Частота ж синдрому АГ, за даними багатьох авторів [2, 3], зростає и становить близько 1–5 % вагітних, що пов’язують із поширеністю ожиріння у жінок та збільшенням віку матерів [2]. Достатньо принциповим і складним є питання щодо тактики антигіпертензивної терапії нефропатії вагітних, есенціальної АГ тощо, оскільки гіпертензивні порушення в період вагітності — основна причина материнської, фетальної і неонатальної захворюваності і смертності [4]. У жінок в період вагітності АГ збільшує частоту відшарування плаценти, передчасних пологів, судинно-мозкових ускладнень, розвитку синдрому дисемінованого судинного згортання, поліорганної недостатності [5]. У структурі материнської смертності 20–30 % випадків відносяться до ускладнень синдрому АГ [6].

До негативних наслідків АГ під час вагітності відносять більш тяжкий її перебіг після закінчення вагітності в наступні роки життя жінки та більш ускладнений перебіг під час наступної вагітності [7–9]. АГ підвищує ризик внутрішньоутробної затримки розвитку та внутрішньоутробної загибелі плода. Спостерігається значне збільшення частоти серцево-судинних і неврологічних захворювань у дітей раннього віку [10].

На сьогодні остаточно не вирішене принципове питання з тактики антигіпертензивної терапії, оскільки більшість дослідників дотримуються думки, що зменшення рівня АТ може додатково погіршити вже до того змінений кровотік в нирках, головному мозку, плаценті. І якщо зниження АТ добре впливає на стан гемодинаміки жінки, то плацентарний кровообіг при цьому може погіршуватись і тим самим порушувати розвиток плода. За результатами досліджень [11] з використанням при помірній АГ різних груп антигіпертензивних препаратів, показана пряма лінійна залежність між зниженням середнього АТ на тлі лікування та часткою дуже малих для свого гестаційного віку дітей. Ця кореляція не залежала від типу АГ за етіологією, застосованого антигіпертензивного препарату та тривалості лікування. Дуже важливо не знижувати різко АТ, оскільки його виражене зниження може погіршити матковий плацентарний кровообіг. Судини плаценти функціонують в максимально розширеному стані і не здатні до авторегуляції, тому зниження АТ в кровоносному руслі матері може погіршити стан плода [12, 13]. На даний час відсутні єдині терапевтичні підходи до термінів початку лікування АГ у вагітних, але переважає думка, що початок лікування АГ лежить в діапазоні АТ від 140/90 мм рт.ст. до 140–150/90–99 мм рт.ст. [14]. Деякі дослідники пропонують починати антигіпертензивну терапію у жінок з АГ під час вагітності за умови рівня діастолічного АТ, що стійко перевищує 90–100 мм рт.ст. [15].

За оновленими рекомендаціями щодо лікування гіпертензії у жінок і вагітних [16], незважаючи на недостатність доказів, в європейських настановах [17] рекомендується починати медикаментозне лікування у випадках постійного підвищення АТ ≥ 159/95 мм рт.ст. та у жінок з гестаційною АГ (з протеїнурією або без неї), з АГ, що передувала та посилилась гестаційною гіпертензією, або з гіпертензією із субклінічними пошкодженнями органів, або при симптомному перебігу, коли рівень АТ становить > 140/90 мм рт.ст. Не менш актуальною є проблема пошуку ефективних фармакологічних засобів для боротьби з АГ різного походження. Серед лікарських засобів у лікуванні АГ у вагітних широко застосовуються бета-блокатори, що посіли провідне місце, оскільки можуть застосовуватись у звичайних добових дозах. Вони разом із метилдопою та блокаторами кальцієвих каналів є препаратами першої лінії у разі гіпертензії під час вагітності [19].

Механізм їх антигіпертензивної дії обумовлений низкою факторів, найголовнішими з яких є зменшення серцевого викиду і частоти серцевих скорочень (ЧСС) у разі зростаючого загального периферичного опору або незмінності цього показника. З іншого боку, бета-блокатори гальмують секрецію реніну і зменшують вивільнення норадреналіну із закінчень постгангліонарних симпатичних нервових волокон за рахунок блокування пресинаптичних b₂-рецепторів, що впливає на нейрогуморальні механізми підвищення АТ [8]. У практиці на сьогодні в клініці екстрагенітальної патології вагітних широко використовуються кардіоселективні бета-блокатори, тому що вони послаблюють або усувають ефекти, що пов’язані зі збудженням катехоламінами b₁-адренорецепторів і призводять до розширення артеріол, зниження тонусу гладеньких м’язів бронхів, сечового міхура, тонусу матки, тремору системних м’язів, пригніченню вивільнення гістаміну, лейкотрієнів у тучних клітинах при алергічних реакціях І типу, гіпокаліємії [19–21].

Оскільки досі залишаються не вирішеними питання впливу селективних бета-блокаторів на тонус матки, індукцію передчасних пологів, затримку розвитку плода, є доцільним узагальнити вже отримані дані та оцінити їх рівень доказовості для безпечного застосування в клініці. У низці досліджень повідомляли про негативний вплив бета-блокаторів на перебіг вагітності. При проведенні популяційного когортного дослідження K. Meidahl Petersen і співавт. було визначено, що призначення бета-блокаторів вагітним жінкам пов’язане зі збільшенням ризику народження плода з низькою масою тіла для даного терміну вагітності, передчасних пологів і перинатальної смертності [22]. Найпоширенішим препаратом з групи бета-блокаторів залишається лабеталол (бета-блокатор з деякими властивостями альфа-1-блокатора). Переважна більшість селективних бета-блокаторів (атенолол, метопролол, бісопролол) відносяться до невазодилатаційних.

Небіволол — кардіоселективний вазодилатаційний бета-блокатор. Розширення судин забезпечується за рахунок як бета-1-блокади, так і посилення утворення оксиду азоту (NO) [23], модуляції ефекту вивільнення NO (ендотелій-розслаблюючого фактора) з ендотелію судин [24–28]. Деякі дослідники [29] відмічають, що небіволол менше знижує ЧСС, ніж інші кардіоселективні бета-блокатори, що розглядається як позитивний ефект, з огляду на те, що мало змінений серцевий викид сприяє доставці кисню і поживних речовин організму вагітної і плода [30–32].

Групою дослідників [5] проведено дослідження з аналізом ефективності, безпечності і переносимості застосування бета-блокатора з вазодилатаційною активністю небівололу у вагітних з м’якою (помірною) АГ. За результатами дослідження автори дійшли висновку, що небіволол високоефективний, високобезпечний, добре переноситься вагітними з м’якою (помірною) АГ. У 59 % випадків монотерапія небівололом дозволяє стабілізувати АТ. У 41 % вагітних необхідно було застосовувати комбіновану терапію (метилдопа, амлодипін). На тлі помірної АГ автори спостерігали у 24 % випадків вагітності порушення плацентарного кровообігу І–ІІ ступеня. Терапія небівололом не сприяла підвищенню частоти порушення плацентарного кровотоку та не підвищувала ризик затримки внутрішньоутробного розвитку плода.

Становлять інтерес дані щодо застосування небівололу у пацієнтів з метаболічним синдромом та цукровим діабетом [33], що не є протипоказанням до призначення лікарського засобу. Небіволол не впливає на метаболізм вуглеводів, рівень глюкози крові у пацієнтів, хворих на цукровий діабет ІІ типу, але, як і всі бета-блокатори, може маскувати ознаки гіпоглікемії. Прийом небівололу не потребує корекції дози пероральних антидіабетичних препаратів. За даними деяких дослідників [34], відсутній негативний вплив небівололу на ліпідний спектр крові пацієнтів, які приймають його тривало.

Переважна більшість дослідників вважає, що побічні ефекти небівололу невеликі [35] і значно нижчі за отримані при застосуванні плацебо. Поточного року група українських дослідників [29] опублікувала дані відкритого контрольованого дослідження щодо порівняння антигіпертензивної активності і безпечності звичайних (невазодилатуючих) бета-блокаторів (атенолол, метопролол, бісопролол) та бета-блокатора з вазодилатуючою дією небівололу у вагітних жінок з АГ, що передувала вагітності. Дослідники вважали синдром АГ проявом: гіпертонічної хвороби І–ІІ стадії, ІІ ступеня тяжкості; АГ на тлі патологічних станів (?) і/або епізодів АГ в анамнезі. Не було в дослідженні вагітних з симптоматичною АГ та гестаційною АГ (прееклампсією). Усі вагітні жінки отримували комбіновану терапію бета-блокаторами і препаратом метилдопа. Вплив антигіпертензивної дії цієї комбінації проаналізовано під час пологів та в найближчому післяпологовому періоді. Показники гемодинаміки (систолічний, діастолічний тиск, серцеві скорочення і частота дихання) розглядали тільки в групі пацієнток, у яких пологи не забезпечувались спінальною/епідуральною аналгезією. Крім того, досліджували вплив лікування та тривалість і характер перебігу пологів, величину крововтрати, оцінку за шкалою Апгар, масу тіла новонароджених. За результатами дослідження, автори вважають, що включення небівололу в схему лікування синдрому АГ забезпечувало чіткий контроль АТ і попереджало різке (стрибкоподібне) підвищення систолічного, діастолічного АТ і ЧСС, що було небезпечно для здоров’я матері і дитини. На тлі лікування не виникала задишка. Включення небівололу в схему лікування синдрому АГ сприяло максимальному наближенню тривалості і характеру перебігу пологів, об’єму крововтрати, значень за шкалою Апгар і маси тіла новонароджених до значень даних показників в групі здорових породіль. Виключенням стали: а) група жінок з тривалістю І періоду пологів більше 8 годин; б) жінки, які вперше народжували; в) крововтрата > 400 мл; г) новонароджені, які важили менше 2500 г. Середні показники, що вивчалися, були гірше, ніж в контрольній групі.

Результати дослідження впливу лікування на масу тіла новонароджених показали дещо неоднозначні результати. Так, у групі вагітних, які лікувались бета-блокаторами з невазодилатаційними властивостями, маса тіла новонароджених була статистично нижче, ніж в групі вагітних без лікування, але в групі, до схеми лікування якої був включений небіволол, не було відзначено зниження маси тіла новонароджених.

Таким чином, у клінічних дослідженнях [5, 30–32] не підтверджені експериментальні дані щодо здатності небівололу негативно впливати на розвиток плода та на постнатальний розвиток [33].

Аналіз даних щодо застосування бета-блокаторів по триместрах вагітності показує, що призначення атенололу в І триместрі призводить до збільшення частоти передчасних пологів і зниження маси тіла новонародженого і плаценти [9, 34–38]. У роботі L.A. Magee і співавт. [39] ці ефекти виявлені також в інших невазодилатаційних бета-блокаторів. У той же час у ІІ–ІІІ триместрі застосування бета-блокаторів вважається безпечним и може використовуватись до початку пологів з їх відміною за 48–72 години у зв’язку з небезпекою розвитку у плода і новонародженого брадикардії, гіпотензії, гіпоглікемії та пригнічення дихання [13].

Певний інтерес становлять результати великого когортного дослідження, що свідчать про відсутність підвищення ризику вроджених вад розвитку серця у дітей, чиї матері (4847 жінок) приймали бета-блокатори з приводу гіпертензії під час вагітності. Більшості з них призначали лабеталол (87,7 %), менша кількість жінок отримувала атенолол (13 %), пропранолол (10 %), метопролол (7 %), інші бета-блокатори (0,01 %) [39].

Висновки

Вивчення ефектів селективного вазодилатаційного бета-блокатора небівололу при лікуванні АГ різного походження у вагітних демонструє його позитивні властивості. На тлі доброї переносимості не дає несприятливих побічних реакцій, позитивно впливає на центральну, периферичну та внутрішньониркову гемодинаміку [40].

Група лікарських засобів — високоселективні бета-блокатори — залишається провідною в лікуванні АГ різного генезу у вагітних. Але на підставі наведених досліджень можна рекомендувати переважне призначення вазодилатаційного препарату небіволол, що ефективний не тільки як антигіпертензивний засіб, але і має виражений позитивний вплив на функцію ендотелію, сприяє покращенню загальної і периферичної гемодинаміки та не впливає на масу плода, який розвивається. Що стосується термінів призначення препарату, то дослідницьких робіт недостатньо для остаточної рекомендації щодо часу призначення, особливо в І триместрі вагітності.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність будь-якого конфлікту інтересів при підготовці даної статті.