Газета «Новости медицины и фармации» №14 (709), 2019

Вступ

Антипсихотичні засоби (нейролептики) мають заспокійливу, гальмівну дію на –нервову систему, особливо активно діючи на стан збудження (афективні розлади), марення, галюцинації, психічні автоматизми й інші прояви психозів. За хімічною будовою вони відносяться до похідних фено–тіазину, тіоксантену, бутиро–фенону та ін. [1, 2]. Нейролептики також діляться на типові й атипові. Типові нейролептики — препарати широкого спектра дії, впливають на всі структури мозку, в яких медіаторами є дофамін, норадреналін, ацетилхолін, серотонін [3]. Ця широта впливу створює велику кількість побічних дій. Атипові нейролептики не виявляють вираженої пригнічувальної дії на центральну нервову систему [4]. Нейро––хімічний механізм дії нейролептиків пов’язаний з їх взаємодією з дофаміновими структурами мозку. Дія нейролептиків на дофамінергічну систему мозку обумовлює антипсихотичну активність, а пригнічення центральних норадренергічних рецепторів (зокрема, в ретикулярній формації) обумовлює переважно седативну дію та гіпотензивні ефекти [5].

Класифікація нейролептиків

1. Типові антипсихотичні засоби.

1.1. Похідні фенотіазину:

► аліфатичні похідні: левомепромазин (тизерцин), хлорпромазин (аміназин), алимемазин (тералиджен);

► піперазинові похідні: перфеназин (етаперазин), трифлуоперазин (трифтазин), флуфеназин (модитен депо), тіопроперазин (мажептил);

► похідні піперидину: периціазин (неулептил), тіоридазин (сонапакс).

1.2. Похідні бутирофенону: галоперидол, дроперидол.

1.3. Похідні індолу: зипрасидон (зелдокс), сертиндол (сердолект).

1.4. Похідні тіоксантену: зуклопентиксол (клопіксол), флупентиксол (флюанксол), хлорпротиксен (труксал), зуклопентиксол (клопіксол).

2. Атипові антипсихотичні засоби: кветіапін (квентіакс), клозапін (азалептин, лепонекс), оланзапін (зіпрекса), амісульприд (соліан), сульпірид (еглоніл), рисперидон (рисполепт), арипіпразол (зілаксера) [6, 7].

Розрізняють нейролептики з анти–психотичною дією й седативним (аліфатичні похідні фенотіазину та ін.) ефектом. Інші нейролептики відрізняються активуючим ефектом (піперазинові похідні фенотіазину). Ці та інші фармакологічні властивості у різних нейролептичних препаратів виражені в різному ступені [8].

Нейролептичні засоби широко застосовуються у психіатричній практиці. Вони добре розчиняються в жирах і вражають в основному центральну нервову систему і печінку [9]. Вони блокують окислювальні процеси в нервових клітинах, витісняють з них калій. Дія нейролептиків поширюється на ретикулярну формацію, екстрапірамідну систему і на кору великого мозку. Вони мають холіно– й адреноблокуючу дію. Потенціюють дію деяких інших психо–фармакологічних речовин [10, 11].

Лікувальні властивості нейролептиків [7, 8, 12] реалізуються наступним чином. Нейролептики блокують медіаторну функцію дофаміну, особливо в дофамінергічних D–рецепторах мезолімбічної і мезокортикальної системи, що призводить не тільки до розвитку антипсихотичного ефекту, але й до виникнення екстрапірамідних розладів, схожих з паркінсонізмом [9, 13].

Механізм антипсихотичної дії по–в’язаний з пригніченням функції ретикулярної формації та усуванням її активуючої дії на кору великих півкуль.

Седативний ефект пов’язаний з блокуванням центральних a–адренергічних рецепторів у ретикулярній формації та пригніченням Н₁–гістамінових рецепторів. Заспокійлива дія нейролептиків — пригнічення реакцій на зовнішні стимули, ослаблення психомоторного збудження і приглушення відчуття страху, зниження агресивності [10, 14].

Стимулююча дія нейролептиків по–в’язана з їх впливом на стовбурний відділ мозку. Вони потенціюють ефекти наркотичних препаратів, анальгетиків, снодійних, місцевих анестетиків. При одночасному їх введенні подовжується дія останніх [10, 15].

Протиблювотна дія нейролептиків має велике практичне значення. Ці речовини попереджують блювання, яке з’являється внаслідок подразнення рецепторів тригер–зони, розташованих на дні четвертого шлуночка. Подібного роду подразниками можуть бути: продукти порушеного обміну речовин (токсикоз вагітності, азотемія, променева хвороба), деякі фармакологічні агенти (апоморфін та ін.). Похідні фенотіазину ефективні також при блюванні, що виникає під час і після загальної анестезії. Однак вони малоактивні при блюванні, пов’язаному з подразненням вестибулярного апарату і рецепторів слизової оболонки шлунково–кишкового тракту. Похідні фенотіазину, крім того, здатні пригнічувати гикавку [11, 16].

Механізм гіпотермічної дії нейролептиків пояснюється збільшенням тепловіддачі у зв’язку з розширенням теплопродукції за рахунок зменшення м’язового тонусу і центральної регуляції обміну речовин. Пригнічення функції гіпоталамуса, внаслідок чого гальмується продукція гормонів гіпофіза, та різке зниження процесів обміну. У людини гіпо–термічний ефект не виявляється, якщо додатково не використовується фізичне охолодження чи загальні анестетики [11, 12, 17].

Зниження м’язового тонусу і ослаблення рухової активності зумовлені пригніченням функції низхідної системи стовбура мозку. Однак вони не є істинними протисудомними засобами. Більш того, вони підвищують смертність тварин, отруєних стрихніном [12, 18].

Важливою властивістю нейролептиків є їх блокуючий вплив на центральні a–адрено– і дофамінорецептори, що призводить до судинорозширювальної дії, зниження артеріального тиску [13, 19]. Багатьом нейролептикам властива холіно–блокуюча, протигістамінна й антисеротонінова активність [14, 20].

Таким чином, для нейролептиків характерні ефекти:

► антипсихотичний (усі нейролеп–тики);

► седативний (хлорпромазин, левомепромазин, тіоридазин, хлорпротиксен, клозапін);

► ефект підсилення дії низки інших психотропних препаратів (галоперидол (галоприл), хлорпромазин, левомепромазин, перфеназину гідрохлорид, три–флуоперазин, дроперидол, трифлуперидол, клозапін, карбідин). Вони потенціюють дію снодійних, седативних, наркотиків, анальгетиків, місцевих анестетиків і послаблюють ефекти психостимулюючих препаратів (фенамін та ін.) [15, 16];

► гіпотермічний (хлорпромазин, левомепромазин);

► протиблювотний (галоперидол (галоприл), сульпірид (еглоніл), хлорпромазин, левомепромазин, перфеназину гідрохлорид, трифлуоперазин, тіопроперазин, хлорпротиксен, сультоприд);

► a–адреноблокуючий (галоперидол (галоприл), хлорпромазин, левомепромазин, тіоридазин, флуфеназин, хлорпротиксен, клозапін, рисперидон, дикарбіну гідрохлорид);

► холіноблокуючий (хлорпромазин, левомепромазин, тіоридазин, хлорпротиксен, клозапін).

Крім того, нейролептики мають ефекти:

► антидепресивний (сульпірид (еглоніл), дикарбіну гідрохлорид);

► каталептогенний (перфеназину гідрохлорид, трифлуоперазин, флуфеназин, трифлуперидол);

► анальгетичний (сульпірид (еглоніл)).

Седативний ефект настає через 15 хвилин після внутрішньом’язового введення нейролептиків. Антипсихотична дія їх виявляється, як правило, через 1–2 тижні після початку лікування [13, 21]. Заспокійлива дія, що супроводжується зменшенням реакцій на зовнішні впливи, ослабленням психомоторного збудження й афективної напруженості, пригніченням почуття страху, ослабленням агресивності. Від седативних засобів нейролептики відрізняються здатністю пригнічувати марення, галюцинації, автоматизм, інші психопатологічні синдроми.

   ►    Показання до застосування нейролептиків:

► психози (усі нейролептики);

► анестезія, премедикація (галоперидол, сульпірид (еглоніл), хлорпромазин, левомепромазин, перфеназину гідрохлорид, дроперидол);

► невпинне блювання (галоперидол, хлорпромазин, перфеназину гідрохлорид, трифлуоперазин, тіопроперазин, трифлуперидол, хлорпротиксен, сультоприд);

► гіпертонічні кризи (хлорпромазин, левомепромазин, дроперидол);

► нейродерматози (хлорпромазин, левомепромазин, перфеназину гідрохлорид, хлорпротиксен);

► гіпертермія, стійка до антипіретиків (хлорпромазин);

► нейролептаналгезія (галоперидол, дроперидол);

► шок (дроперидол);

► мігрень, запаморочення (сульпірид (еглоніл)).

Серед побічних ефектів при застосуванні нейролептиків може виникати безсоння, підвищена збудливість і неспокій, страх, головний біль [14, 22]. Можлива втомленість, запаморочення, розлад уваги, нудота, запор, болі в животі, риніт, висип на шкірі.

При тривалому прийманні препаратів можуть виникнути:

► екстрапірамідні розлади (паркінсо–нізм) (пенфеназину гідрохлорид, три–флуоперазин, флуфеназин, тіопроперазин, дроперидол, галоперидол, трифлуперидол);

► ортостатична гіпотонія, рефлекторна тахікардія (хлорпромазин, левомепромазин, тіоридазин, хлорпротиксен, клозапін);

► сухість у роті, затримка сечі, атонія кишечника (хлорпромазин, левомепромазин, тіоридазин, хлорпротиксен);

► ендокринні розлади (усі, особливо хлорпромазин, левомепромазин, тіоридазин, хлорпротиксен, клозапін);

► гіперпролактинемія, що виявляється у вигляді галактореї, дисменореї.

При потраплянні розчинів хлорпромазину на шкіру, слизові оболонки, під шкіру можливе подразнення тканин; введення хлорпромазину в м’язи часто супроводжується появою болючих інфільтратів; при введенні у вену можливе ушкодження –ендотелію [13, 14, 23].

Найчастішим наслідком тривалого (1,5–2 роки) застосування похідних фено–тіазину є психічні порушення: зниження інтелекту, емоційна нестійкість, спалахи тривожного збудження (нейролептичний синдром) [14, 24].

Токсична дія при тривалому застосуванні нейролептиків: психотропна, нейротоксична (гангліоблокуючий, адреноблокуючий ефекти; пригнічення ретикулярної формації мозку; ураження таламокортикальної системи). Гістологічно переважають ознаки гіпоксії у вигляді поширених ішемічних змін нейронів, утворення гомогенних коагулянтів у судинах і різко виражених дистрофічних змін астроцитарної глії з появою амебоїдних форм клітин.

Отруєння нейролептиками

Гострі отруєння нейролептиками можуть спостерігатися внаслідок навмисного чи випадкового передозування вказаних ліків у психічних хворих або при прийомі з суїцидальною метою в разі комбінованого отруєння алкоголем або снодійними засобами [15, 25, 26].

Ознаки інтоксикації нейролептиками подібні до таких при отруєнні барбітуратами (загальний тремор, атаксія, тахікардія, артеріальна гіпотензія, іноді судоми, пригнічення свідомості з поступовим переходом у коматозний стан). Відмінні ознаки: мідріаз і відсутність підвищеної бронхіальної секреції при інтоксикації нейролептиками, міоз і бронхорея при отруєнні барбітуратами [16].

Прояви отруєння діляться на періоди [17].

1. Латентний період триває в середньому до 30–60 хв від моменту вживання препарату.

2. Період гастритичних проявів починається від 30–60 хв до 2 год від моменту вживання препарату (набряк слизових оболонок рота, нудота, iнодi блювання).

3. Період порушень діяльності центральної нервової системи (токсична енце–фалопатія) починається через 1–2 год від моменту вживання препарату й триває до 3 діб. Спостерігається послідовна зміна клінічних стадій у періоді порушень діяльності центральної нервової системи:

► I стадія (засинання) — сонливість, різка слабкість, запаморочення, сухість у роті, зниження або підвищення сухожильних рефлексів, спазм жувальних м’язів, звужені зіниці, птоз, атаксія;

► II стадія (поверхнева кома) — хворий без свідомості, міоз, млява реакція зіниць на світло, м’язова гіпотонія, збережена больова чутливість, тризм жувальних м’язів, знижені або відсутні сухожильні рефлекси, гіпотермія, тахікардія, зниження артеріального тиску;

► III стадія (глибока кома) — мідріаз, відсутність реакції зіниць на світло, вiдсутнi корнеальний, кашльовий і глотковий рефлекси, гіпотонія або атонія, відсутня больова чутливість, гiпо– або гiпертермiя, поверхневе аритмічне дихання або апное, тахікардія або брадикардія, низький артеріальний тиск, можливі судоми;

► IV стадія (пробудження) — відновлюється дихання і серцева діяльність, настає психомоторне збудження, емоційна лабільність, можливі явища паркінсонізму.

4. Період порушень діяльності печінки (токсичний гепатит) починається з 3–5–ї доби й триває до декількох тижнів (жовтяниця кожних покривів, затримка сечі).

5. Період виходу починається з 1–2–го тижня від моменту вживання препарату й триває до кількох місяців [18, 26].

Клінічна картина гострого отруєння –нейролептиками характеризується наступними проявами:

► різка слабкість, запаморочення, виражена сухість у роті, нудота;

► зниження або відсутність реакції зіниць на світло при відносній синхронності корнеальних рефлексів (у 70–80 %), порушення конвергенції;

► неврологічні розлади;

► атаксія, зниження сухожильних і періостальних рефлексів, м’язовий спазм, тризм жувальних м’язів, судоми;

► акінетико–ригідний синдром, особливості: дисоціація симптомів, виражена гіпомімія і гіпокінезія без значного підвищення м’язового тонусу (м’язову гіпотонію спостерігають у 50 % випадків);

► гіперкінетичний синдром — поєднання кількох видів гіперкінезів (оральні гіперкінези, тремор кистей рук) або зміна одного гіперкінезу іншим (хорея на крупноамплітудний тремор рук);

► збережені реакції на больові подразнення (у 75 %);

► тахікардія, зниження артеріального тиску;

► ціаноз відсутній;

► при прийомі всередину — гіперемія і набряк слизової оболонки рота у дітей — виражене подразнення слизової оболонки шлунково–кишкового тракту;

► шкірні алергічні реакції;

► коматозний стан — гіпотермія, сухожильні рефлекси підвищені; по виході з коми можливі паркінсонізм, орто–статичний колапс;

► у деяких випадках можливий розвиток нейролептичного злоякісного синдрому: гіпертермія з екстрапірамідними і вегетативними порушеннями, здатними призвести до смерті.

   ►    Діагностичні критерії:

1. Клінічні:

► токсикологічна ситуація (контакт потерпілого з медикаментозними засо–бами);

► токсикологічний анамнез (зло–вживання медикаментозними препаратами або попередні випадки лікарських отруєнь);

► характерні наведені вище періоди розвитку патологічного процесу в дина–міці;

► порушення функції печінки (жовтяниця, зниження діурезу) у перiодi розгорнутих проявів отруєння.

2. Інструментальні:

► можливі зміни на електрокардіограмі — подовження QT, синусова тахікардія, зниження S–T нижче ізолінії, негативний зубець Т, аритмія;

► зміни на електроенцефалографії.

3. Лабораторні:

► лейкопенія, агранулоцитоз у загальному аналізі крові;

► еритроцитурiя та протеїнурія в загальному аналізі сечі;

► підвищення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, бiлiрубiну, лужних фосфатаз у біохімічному аналізі крові;

► підвищення рівня глюкози в аналiзi крові;

► порушення рівня електролiтiв (K, Na, Ca, Cl) у біохімічному аналізі крові;

► знижений лужний баланс крові [24].

4. Токсикологічні:

► спектрофотометричний метод визначення токсичної речовини в крові.

Лікування при отруєннях нейролептиками

Промивання шлунка через зонд з подальшим введенням сорбенту (активоване вугілля, ентеросгель або карболонг), блювотні засоби.

У подальшому — інфузійна тера–
пія, форсований діурез без олужнення крові.

Гемосорбція (у 2–3 рази скорочує тривалість коматозного періоду).

Симптоматична терапія: ліквідація тяжких дихальних і гемодинамічних розладів, усунення судомного синдрому, усунення ускладнень.

Димедрол 2–3 мг/кг внутрішньовенно (в/в) або внутрішньом’язово (в/м) для пригнічення екстрапірамідних симп–томів.

Аналептики (камфора, кордіамін, кофеїн, ефедрин) — тільки при поверхневій комі. У всіх інших випадках вони строго протипоказані (розвиток судомних станів і дихальних ускладнень) [25, 26].

Лікування постраждалих у перiодi токсичної енцефалопатії:

► оксигенотерапія з подачею 100% кисню;

► при глибокій комі — інтубація трахеї та проведення штучної вентиляції легень;

► розчин аскорбінової кислоти 5% в дозі 50–100 мг/кг маси в/в на добу;

► при глибокій комі — обмеження об’єму інфузійної терапії, призначення салуретиків в/в або в/м у дозах 2–5 мг/кг маси тіла;

► при судомах: барбітурати (гексенал, тiопентал натрію та iн.) 1% розчин в дозі 5–10 мг/кг маси в/в;

► коферментнi форми вiтамiнів групи В в/в (у вікових дозах);

► при низькому артеріальному тиску — інфузія плазмозамiсних розчинів (рефортан, або реосорбiлакт, або iн.) в дозі 4–8 мл/кг/год, за необхідності — розчин норадреналіну в дозі 0,5–5,0 мг/кг/хв;

► методи еферентної терапії: гемосорбція, обмінний плазмаферез.

Лiкування постраждалих у перiодi токсичного гепатиту:

► інфузійна терапія з метою корекції порушень водно–електролітного складу крові та парентерального харчування за схемою гiпералiментацiї (у вікових дозах);

► лiпоєва кислота або берлiтiон в/в або в/м в дозі 15–30 мг/кг маси тіла на добу;

► препарати гепатопротекторної дії;

► лактулоза;

► глюкокортикоїдна терапія (переважно гідрокортизон) у дозах залежно від ступеня тяжкості перебігу печінкової недостатності: за рівнем аланінамінотрасферази в крові менше 2 ммоль/л — 5 мг/кг на добу; від 2 до 10 ммоль/л — 10 мг/кг на добу; більше 10 ммоль/л — 15–20 мг/кг на добу [21, 26];

► при затримці діурезу — обмеження об’єму інфузійної терапії, призначення салуретиків в/в або в/м у дозах 2–5 мг/кг маси тіла;

► вiтамiн Е;

► інгiбiтори протеолізу.

Лікування постраждалих у перiодi виходу:

► препарати гепатопротекторної дії;

► відновлювальна терапія курсом до 1 мiсяця.

Ускладнення отруєнь нейролептиками

Астенічний синдром зберігається протягом 2–3 років після інтоксикації.

Тривале збереження паркінсонічного синдрому (спостерігається навіть через 2–3 роки після отруєння).

Хворі потребують тривалого спостереження та лікування після виписки із стаціонару.

Формулювання діагнозу за Міжнародною класифікацією хвороб 10–го перегляду: Т43.3 Отруєння антипсихотичними і нейролептичними препаратами.

Список літератури знаходиться в редакції