Газета «Новости медицины и фармации» №1 (713), 2020

Заболевания наружного и среднего уха являются одними из наиболее распространенных проблем, с которыми обращаются к оториноларингологу. Страдают как дети, так и взрослые. По корпоративным материалам известно, что за четыре квартала 2019 года группа препаратов по АТС классификации S02, средства, применяемые в отологии (ушные капли), назначались 1 101 329 пациентам, из них в стационаре — 128 497, а амбулаторно — 972 832 пациентам. Структура заболевших выглядела примерно так: при болезнях среднего уха и сосцевидного отростка препараты назначались 801 009 больным (72,7 %), болезнях наружного уха — 252 468 больным (22,9 %). Наиболее часто назначали комбинацию феназона и лидокаина (в 55,4 % случаев). Комбинация беклометазон + клотримазол + хлорамфеникол + лидокаин (препарат Кандибиотик) назначалась в 16,9 % случаев.

Основные причины назначения Кандибиотика — преимущественно заболевания наружного уха. В то же время препарат Кандибиотик обладает комплексным лечебным (противовоспалительным, антибактериальным и противогрибковым) действием, а его обезболивающий эффект более выражен в связи с высокой концентрацией лидокаина, ведь болевой синдром при заболеваниях наружного и среднего уха является доминирующим в клинической картине. Хотя боль — это типичный симптом при таких заболеваниях, врачи-клиницисты часто видят в оталгии отдаленную проблему, которая не требует непосредственного внимания. Боль, которая связывается с острым средним отитом (ОСО), может быть очень сильной в первые несколько дней заболевания и часто может длиться дольше у маленьких детей.

Лечение ОСО антибиотиками не обеспечивает симптоматического облегчения в первые 24 часа заболевания, а также через 3–7 дней у 30 % детей младше 2 лет, может существовать персистирующая боль, лихорадка или оба симптома вместе.

Исходя из этого, мы провели многоцентровое наблюдение с целью оценить эффективность и переносимость лекарственного средства Кандибиотик, капли ушные производства «Гленмарк Фармасьютикалз Лтд», при лечении острого среднего отита с акцентом на обезболивающий эффект согласно протоколу (Острый средний отит. Клинические рекомендации предложены для внедрения в Украине расширенным совещанием государственных экспертов от 30 ноября 2017 г., утверждены на расширенном совещании государственных экспертов в соответствии с Приказом МЗ Украины № 1422 от 29.12.2016 г. и Приказом МЗ Украины № 302 от 21.03.2017 г.)

Задачи исследования:

— изучить эффективность исследуемого препарата, применяемого в лечении среднего отита у детей и взрослых;

— изучить переносимость (безопасность) и возможные побочные эффекты исследуемого препарата;

— определить преимущества изучаемого препарата и его влияние на сроки снятия болевого синдрома, клинического выздоровления и восстановления слуха.

Информация об исследуемом лекарственном средстве. Действующие вещества лекарственного средства Кандибиотик, капли ушные производства «Гленмарк Фармасьютикалз Лтд» — хлорамфеникол 50 мг, клотримазол 10 мг, беклометазона дипропионат 0,25 мг, лидокаина гидрохлорид 20 мг на 1 мл; вспомогательные вещества: глицерин, пропиленгликоль.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, которые применяются в отологии. Комбинированные препараты, которые содержат кортикостероиды и противомикробные средства. Код АТС S02С А08.

Показания. Аллергические и воспалительные заболевания наружного и среднего уха; оторея; инфекционные заболевания наружного и среднего уха, вызванные чувствительными к действию препарата микроорганизмами. Хирургические вмешательства на сосцевидном отростке.

Применение в период беременности или кормления грудью. Несмотря на то что в клинических и экспериментальных исследованиях негативного влияния на здоровье матери или плода не установлено, не следует применять препарат в период беременности и кормления грудью.

Способ применения и дозы. Для местного применения.

Взрослым и детям старше 12 лет — по 3–4 капли препарата закапывать в слуховой проход 3–4 раза в сутки.

Курс лечения, который устанавливают индивидуально, в зависимости от степени тяжести и течения заболевания, составляет в среднем 5–7 дней.

Дети. Лекарственное средство рекомендуется для применения детям в возрасте от 2 лет.

Пациенты (критерии включения/невключения)

Критерии включения:

— пациенты в возрасте от 2 лет и старше (согласно инструкции);

— диагноз: острый средний отит;

— субъективные жалобы: боль в ухе или в области уха, усиливающаяся при жевании, нажатии, пальпации, которая может сменяться зудом; чувство распирания (умеренная и значительная степень выраженности субъективных жалоб — 2–3 балла);

— отоскопия: отечность и утолщение кожи слухового прохода, незначительные прозрачные выделения из уха, барабанная перепонка гиперемирована (умеренная и значительная степень выраженности признаков заболевания — 2–3 балла);

— информированное письменное согласие пациентов (в случае детей — родителей) на участие в исследовании;

— способность пациента к адекватному сотрудничеству в процессе исследования.

Критерии невключения:

— гиперчувствительность к исследуемому препарату;

— аллергические заболевания или острые состояния, связанные с приемом лекарственных средств, в анамнезе;

— ветряная оспа;

— простой или опоясывающий герпес;

— наличие сопутствующих декомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных существенно повлиять на результаты исследования;

— одновременный прием других топических антибактериальных препаратов, в особенности обладающих аналогичным спектром действия;

— одновременное участие в любом другом клиническом исследовании.

Лечение

Ушные капли Кандибиотик закапывались пациентам по 2 капли в слуховой проход 4 раза в день в течение 5–7 дней. В составе стандартной комплексной терапии острого среднего отита, согласно протоколу лечения, применяются сосудосуживающие капли в нос (3–5 суток), антигистаминные препараты, антибиотики, продувание слуховых труб, физиотерапия.

Параметры эффективности: степень выраженности клинических проявлений среднего отита по данным объективного наблюдения и субъективных жалоб пациента после окончания лечения составляет не более 1 балла.

Параметры переносимости:

— субъективные жалобы пациента;

— данные лабораторного исследования крови и мочи.

Методы обследования:

— отоскопия;

— субъективные жалобы больного;

— объективный осмотр;

— общий анализ мочи;

— общий анализ крови.

Периодичность обследования (табл. 1).

Переносимость

Оценивалась исследователем на основании субъективных жалоб пациента и объективных данных, полученных исследователем в процессе лечения. Учитывается динамика лабораторных показателей, а также частота возникновения и характер побочных реакций.

Результаты

Всего проанализировано около 7000 анкет.

Пол: 54,7 % — женщины и 45,3 % — мужчины.

Возраст: от 3 до 86 лет.

До 10 лет — 695 чел. (9,9 %).

С 11 до 20 лет — 895 чел. (12,8 %).

С 21 до 30 лет — 1287 чел. (18,4 %).

С 31 до 40 лет — 1463 чел. (20,9 %).

С 41 до 50 лет — 1009 чел. (14,4 %).

С 51 до 60 лет — 854 чел. (12,2 %).

Больше 60 лет — 797 чел. (11,4 %).

Оценка тяжести течения острого среднего отита у обследованных пациентов

Тяжелый ОСО — 12,4 % (865 чел.).

Нетяжелый ОСО — 87,6 % (6130 чел.).

Симптомы

Боль определяли по 10-балльной шкале субъективных ощущений.

Составила от 0 (менее 0,1 %) до 10 (менее 0,1 %) баллов. Среднее значение 5,6 балла.

Длительность боли при приеме Кандибиотика 2,5 дня.

Зуд в ухе

Наиболее часто интенсивность ушного зуда оценивалась от 2 до 7 баллов. Среднее значение 3,2 балла.

Длительность зуда — 2,7 дня.

Выделения из уха (перфоративная стадия ОСО) отмечены у 35,7 % пациентов.

Длительность выделений колебалась от 1 до 7 дней. В среднем 4,1 дня.

Улучшение слуха происходило от 1 до 10 дней,
в среднем к 5,9 дня.

Другие лечебные мероприятия при ОСО

Антибиотикотерапия

Следует констатировать, что только у 20,6 % пролеченных пациентов имеются конкретные указания на используемые лекарственные средства (а не просто антибиотики и нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП). Можно ли считать, что местная терапия препаратом Кандибиотик была единственным лечебным мероприятием или просто не все решили указывать другие медикаменты, мы сказать не можем.

Среди указанных антибиотиков на первый план выступают защищенные и незащищенные амоксициллины, цефалоспорины и макролиды. К сожалению, 2,2 % врачей среди применяемых системных антибиотиков указали фторхинолоны.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Большинство указанных системных НПВП у взрослых составил нимесулид в виде различных генериков. У детей в основном парацетамол, изредка ибупрофен.

Другие лекарственные средства

Среди других лекарственных средств указывались местные (топические) сосудосуживающие средства, глюкокортикостероиды и промывание носа морской водой. Все препараты отличались оригинальными генерическими названиями, что не меняет сути лечения патологии носа и околоносовых пазух.

Переносимость препарата

Курсовой прием препарата не вызывал изменений параметров общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния на организм пациентов. Данные осмотра кожных и слизистых покровов также не выявили существенных изменений у большинства пациентов. Осмотр и опрос пациентов показал в 102 случаях симптомы раздражения кожи слухового прохода и околоушной области после применения препарата в течение первых двух-трех дней, после чего препарат был отменен. Не было жалоб пациентов на симптомы со стороны ЦНС, отсутствовали диспептические явления.

Таким образом, аллергическая реакция на компоненты препарата Кандибиотик составила 1,5 %.

Анализ полученных результатов

Острый средний отит — воспалительный процесс, охватывающий все три отдела среднего уха: барабанную полость, клетки сосцевидного отростка, слуховую трубу; проявляется одним или несколькими характерными симптомами (боль в ухе, повышение температуры, снижение слуха). Таким образом, нами правильно были оценены основные жалобы пациентов.

В данное исследование не включались дети до 3 лет, у которых острый отит является одним из самых распространенных заболеваний. Распределение обследованных пациентов по возрасту можно считать корректным, и оно, видимо, достаточно объективно отражает возрастную характеристику больных с ОСО. Следует отметить, что болеют (точнее, обращаются к оториноларингологу) приблизительно одинаково во всех возрастных группах, но наибольший процент обратившихся были в возрасте 31–40 лет (20,9 %), а наименьший — дети в возрасте от 3 до 10 лет и старшее поколение, после 60 лет — 11, 4 %.

Следует отметить, что легкое течение ОСО отмечалось у 11,4 % обследованных пациентов, что, очевидно, соответствует истине. Подобные данные отсутствуют в доступной литературе, т.к. зависят от доступности оказания специализированной медицинской помощи (чем она позже оказывается, тем тяжелее течение ОСО), возраста пациентов, необходимости освобождения от труда (учебы) и др. Общеизвестно, что около трети всех ОСО излечивается самостоятельно (что, очевидно, соответствует нетяжелому течению отита). Видимо, именно нетяжелым течением ОСО объясняется лечение многих больных монопрепаратом — Кандибиотиком (около 80 % анкет не имеют упоминаний о дополнительных лекарственных средствах).

Основным этиологическим фактором возникновения острого среднего отита является воздействие на слизистую оболочку среднего уха бактериального или вирусного агента, часто в условиях измененной реактивности организма. При этом большое значение имеет вид микроба, его патогенные свойства и вирулентность.

Согласно литературным источникам, основными возбудителями ОСО являются пневмококк (Streptococcus pneumoniae) и гемофильная палочка (Haemophilus influenzae), которые составляют суммарно примерно 60 % бактериальных возбудителей заболевания, а также различные виды стрептококков. Различные штаммы этих микроорганизмов заселяют носоглотку у большинства детей. Биологические свойства S.pneumoniae обусловливают выраженную клиническую симптоматику и риск развития осложнений ОСО. У детей младшей возрастной группы значимым патогеном может быть грамотрицательная флора.

Около 20 % посевов из барабанной полости оказываются стерильными. Считают, что до 10 % ОСО могут быть вызваны вирусами.

Согласно изученным анкетам, в нашем исследовании были несколько другие результаты — золотистый и эпидермальный стафилококки, смешанная грамположительная и грамотрицательная флора, а также смесь стафилококков и грибков. Удивляет большое количество выделенных дрожжевых и плесневых грибков, что обычно не свойственно гнойному процессу при ОСО. Еще раз подчеркнем, что данное исследование не ставило перед собой целью оценку микрофлоры среднего уха при остром воспалении, и поэтому не следует относиться критично к этим результатам. Но задуматься стоит…

Лечебные мероприятия

Учитывая высокую частоту самовыздоровления при остром среднем отите, в клиническую практику уже достаточно давно ввели тактику внимательного наблюдения. Эта тактика заключается в назначении симптоматического лечения и тщательном мониторировании состояния пациента в течение 1–2 суток. При улучшении состояния пациента продолжают симптоматическое лечение, при отсутствии эффекта или ухудшении состояния назначают антибиотик.

Тактика внимательного наблюдения является адекватным выбором только тогда, когда можно обеспечить контрольные визиты или телефонные звонки, а также когда антимикробную терапию можно начать при сохранении или ухудшении симптомов.

Современные рекомендации считают адекватной тактику внимательного наблюдения в течение 48–72 часов без назначения системных антимикробных лекарств в таких случаях:

— возраст ребенка более 6 месяцев;

— пациент не имеет иммунодефицита, хронических сердечных или легочных болезней, анатомических пороков развития головы и шеи, анамнеза осложненного среднего отита или синдрома Дауна;

— болезнь легкая (незначительная боль в ухе, лихорадка менее 39 °С без приема жаропонижающих средств);

— пациент/родители способны распознать симптомы ухудшения и могут быстро обратиться за помощью к медикам, если не наступает улучшение.

Показания для назначения антибиотика сразу, без выбора тактики наблюдения у детей с острым средним отитом:

— тяжелый отит (сильная боль в ухе или лихорадка более 38,5 °С);

— возраст до 6 месяцев;

— возраст 6–24 месяца и определенный диагноз — острый отит;

— недавнее применение антибиотиков;

— сопутствующее наличие других болезней, например тонзиллита, требующих назначения антибиотиков;

— невозможность обеспечить контроль (визит или по телефону) через 2–3 дня;

— пациент уже прошел период наблюдения 2–3 суток.

Против повсеместного назначения системных антибиотиков свидетельствуют частые осложнения антибиотикотерапии, такие как диарея; а такие осложнения, как синдром Стивенса — Джонсона или анафилактический шок, хоть и встречаются редко, но угрожают жизни. Мало того, не следует забывать о быстром распространении резистентности, которая ускоряется прежде всего из-за чрезмерного использования антибиотиков.

Анализируя случаи применения антибиотиков, следует согласиться с терапией Кандибиотиком как монопрепаратом при нетяжелом течении ОСО.

Ниже мы цитируем рекомендованную схему антибиотикотерапии при ОСО. Следует отметить, что опрошенные пациенты в подавляющем большинстве случаев (почти 98 %) получали именно такую терапию. Но 2,2 % пациентов, получающих антибиотики, в качестве препаратов первого ряда (именно с них начали антибиотикотерапию) отметили фторхинолоны. Эти лекарственные антимикробные препараты достаточно эффективны и при лечении ОСО, но согласно всем отечественным и международным рекомендациям по антибиотикотерапии являются препаратами резерва, их применение возможно в случаях тяжелого течения ОСО, при неэффективности ранее проведенного лечения другими антибиотиками или в стационаре для группы риска.

Относительно длительности приема антибиотиков при ОСО существенных замечаний нет — при неосложненном течении возможен прием антибиотиков в течение 5–7 дней, а при тяжелом — 10 дней. Именно так проводили лечение нашим пациентам.

Обезболивающий эффект

Боль — это основной симптом ОСО. Боль, которая связывается с ОСО, может быть очень сильной в первые несколько дней заболевания и часто является основной жалобой у маленьких детей. Лечение ОСО антибиотиками не обеспечивает симптоматического облегчения в первые 24 часа, а также через 3–7 дней у 30 % детей может сохраняться персистирующая боль, лихорадка или оба симптома. С другой стороны, анальгетики действительно облегчают боль, связанную с ОСО, в течение 24 часов, и их необходимо применять независимо от назначения антибиотикотерапии, столько, сколько это будет необходимо. В нашем исследовании пациенты, как взрослые, так и дети, получали нестероидные противовоспалительные препараты. Взрослые пациенты — преимущественно нимесулид, изредка диклофенак. Дети — преимущественно парацетамол, изредка — ибупрофен. В табл. 4 мы приводим рекомендованные в протоколе лечения ОСО средства для анестезии, в том числе местной.

Согласно результатам нашего исследования, ушная боль являлась одним из ведущих симптомов ОСО. Ее интенсивность была различной — отсутствие ушной боли, так же как ее максимальная 10-балльная интенсивность, встречались очень редко (менее 0,1 %). Средняя интенсивность боли составила 5,6 балла, что является очень существенным. Следующий параметр, который мы оценили, — длительность ушной боли при применении Кандибиотика — составил 2,5 дня. Именно этот небольшой, часто без применения антибиотикотерапии и системных НПВП срок был возможен за счет выраженного обезболивающего эффекта Кандибиотика.

Таким образом, ушные капли Кандибиотик («Гленмарк Фармасьютикалз Лтд», Индия) в настоящее время все еще не имеют альтернативы на фармацевтическом рынке, поскольку сочетают антибактериальное, противогрибковое, противовоспалительное и обезболивающее действие. В состав раствора входят активные вещества — клотримазол, хлорамфеникол, беклометазона дипропионат, лидокаина гидрохлорид и вспомогательные вещества — глицерин, пропиленгликоль. Клотримазол является противомикробным средством широкой направленности, включая противогрибковое, антибактериальное и противопротозойное действие. В зависимости от концентрации препарат проявляет фунгицидный или фунгистатический эффект в отношении дерматомицетов, дрожжеподобных грибов Candida spp. (включая Candida albicans). Среди бактериальных агентов, чувствительных к клотримазолу, — различная стафилококковая и стрептококковая флора, а также ряд анаэробов. Хорошим дополнением к клотримазолу является второй компонент Кандибиотика — хлорамфеникол, являющийся бактериостатическим антибиотиком широкого спектра действия, нарушающим синтез белка в микробной клетке. Он активен в отношении грамположительных и грам-отрицательных кокков, многих бактерий, риккетсий, спирохет и даже некоторых вирусов. Третий компонент Кандибиотика — беклометазона дипропионат, широко применяемый в современной фармакологии глюкокортикостероидный препарат, действие которого направлено на блокаду каскада медиаторных реакций, усиливающих воспалительную реакцию. Это ведет к купированию таких основных симптомов воспаления при отитах, как боль, отек, расширение сосудов слизистой оболочки, чрезмерная экссудация. Поэтому местные глюкокортикостероиды на современном этапе являются непременным звеном терапии различных форм отитов (кроме вирусных). Лидокаина гидрохлорид — местноанестезирующее средство, является еще одним компонентом Кандибиотика, обеспечивающим местную анестезию путем блокирования образования и прохождения нервного импульса.

Современный фармакологический рынок в настоящее время включает большое количество местных препаратов для лечения различных форм отитов, однако сбалансированный состав Кандибиотика пока не имеет достойной альтернативы. Это прежде всего связано с упомянутым выше разноплановым действием на бактерии, грибы, болевой синдром и воспаление. Помимо этого, важным аспектом любого лекарственного средства является его безопасность. Однако многие современные «капли ушные» созданы на основе антибиотиков из группы аминогликозидов, способных вызывать ототоксический эффект. Их не рекомендуют применять при перфорации барабанной перепонки, поскольку в этом случае возможны диффузия препарата через мембрану круглого окна во внутреннее ухо и поражение волосковых клеток улитки. В связи с этим становятся актуальными средства, компоненты которых в принципе не оказывают ототоксического действия. Также не оказывает ототоксического действия и Кандибиотик, разрешенный к применению пациентам с 2 лет. Это обстоятельство существенно расширило клинические ситуации, где он оправдан, в том числе и при хронических средних отитах, консервативная терапия которых и в настоящее время представляет большие трудности. В первую очередь это связано с изменившимся за последние годы характером микрофлоры, чему способствует широкое и часто неоправданное применение мощных антибактериальных средств. На смену гемолитическому стрептококку, который доминировал прежде, пришел полирезистентный стафилококк, встречающийся к тому же чаще в микробных ассоциациях. Возросла роль грамотрицательной флоры (вульгарный протей, кишечная и синегнойная палочки), которая способствует гиперплазии секреторных элементов слизистой оболочки среднего уха, часто с глубокими деструктивными изменениями тканей. На фоне нарушенного микробного баланса становится особенно активной грибковая флора, в частности Aspergillus и Candida, что отмечено в нашем исследовании. Сталкиваясь с подобными больными в ежедневной клинической практике, оториноларинголог непременно включает в схему лечения то или иное противогрибковое средство, и Кандибиотик в таких случаях является препаратом выбора.

Выводы и рекомендации

Анализ полученных данных лечения острого среднего отита у 7000 пациентов различных возрастных групп показал, что Кандибиотик является эффективным средством местного лечения воспалительных заболеваний среднего уха. Он обладает широким спектром антибактериального и антимикотического действия и может применяться в качестве монопрепарата при нетяжелой форме острого среднего отита, а также при начальных проявлениях ОСО, способствуя уменьшению вероятности назначения системных антибактериальных средств. Назначение Кандибиотика актуально и при ОСО тяжелого течения в составе комплексной терапии, поскольку в первые дни заболевания у таких больных ярко выражен болевой синдром, который эффективно купируется синергическим действием анестетика (лидокаин 2%) и глюкокортикостероида (беклометазон). Несомненным преимуществом Кандибиотика является высокая безопасность, подтвержденная отсутствием существенных (менее 1,5 %) нежелательных явлений при его применении в представленных исследованиях.

Результаты клинического исследования позволяют рекомендовать препарат Кандибиотик, капли ушные производства «Гленмарк Фармасьютикалз Лтд», для широкого клинического применения при лечении среднего отита у детей и взрослых.