Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» №2 (714), 2020

Иммунозависимые побочные эффекты, ассоциированные с иммунотерапией рака

Авторы: Головач И.Ю.(1), Егудина Е.Д.(2)
(1) — Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина
(2) — Клиника современной ревматологии, г. Киев, Украина

Рубрики: Онкология

Разделы: Справочник специалиста

Уже более 50 лет хирургия, лучевая терапия и химиотерапия являются основным оружием врача-онколога в борьбе со злокачественными новообразованиями. С развитием иммунотерапии наметился существенный прорыв в лечении пациентов со злокачественными новообразованиями [1]. Ускользание от распознавания иммунной системой и устойчивость к ее воздействию являются одними из основных признаков раковых клеток [2].

В микроокружении опухоли отмечается сверхэкспрессия иммуносупрессивных молекул, таких как цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4), белок программируемой клеточной гибели (PD-1) и его лиганд PD-L1 [2]. Это так называемые иммунные контрольные точки (ИКТ), которые являются регуляторами иммунной активации и иммунного ответа. Опухолевые клетки используют эти контрольные точки для предотвращения активации опухоль-специфических лимфоцитов, тем самым препятствуя воздействию клеток иммунного надзора, что способствует неконтролируемому росту опухоли. Кроме того, ИКТ контролируют и предотвращают запуск аутоиммунных процессов, модулируют их, уменьшая вызванные иммунными клетками повреждения в органах и тканях. Нацеливаясь на молекулы CTLA-4 и PD-1, блокаторы (ингибиторы) иммунных контрольных точек (иИКТ) реактивируют цитотоксические Т-клетки, которые разрушают опухолевые клетки и ликвидируют этот ключевой механизм прогрессирования рака, активируя иммунную систему для уничтожения раковых клеток [2].

Первыми ингибиторами контрольных точек иммунитета с высокой противоопухолевой активностью были моноклональное анти-CTLA-4-антитело ипилимумаб [3] и анти-PD-1-антитела ниволумаб и пембролизумаб, которые первоначально продемонстрировали высокую активность при меланоме [4], а затем и при других формах рака.

Ингибиторы ИКТ продемонстрировали беспрецедентную частоту ответа на широкий спектр форм рака, в настоящее время семь иИКТ одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и имеют более чем 14 различных показаний к лечению рака (табл. 1).

Активация иммунной системы на фоне использования иИКТ может привести к уникальному спектру токсичности, известному как иммунозависимые побочные эффекты (ИЗПЭ). В настоящее время специалисты, используя иИКТ в клинической практике, все чаще сталкиваются с диагностической и терапевтической проблемой идентификации ИЗПЭ и ведения пациентов с этими симптомами.

Высокий риск развития ИЗПЭ при использовании иИКТ требует полноценного участия в лечении и исследовании таких пациентов мультидисциплинарной команды врачей-специалистов разного профиля наряду с онкологами. Это связано с тем, что данные проявления могут быть опасными для жизни, проявляться поражением различных органов и систем и иногда трансформироваться в хронические заболевания, существенно снижающие качество жизни и доминирующие в клинической картине.

В поздних фазах клинических исследований было отмечено, что распространенность ИЗПЭ колеблется от 15 до 90 % при иИКТ [5]. При этом фульминантные ИЗПЭ, приводящие к смерти пациентов, регистрируются с частотой 0,3–1,3 % [6]. Риск, клинические проявления и тяжесть ИЗПЭ варьируют в зависимости от режима терапии иИКТ и типа рака. Частота и степень тяжести ИЗПЭ наиболее высоки среди пациентов, получающих комбинированную терапию ипилимумаб/ниволумаб по сравнению с монотерапией [7]. При назначении терапии анти-CTLA-4 чаще имеют место такие иммуноопосредованные побочные эффекты, как колит и гипофизит, тогда как у пациентов, получающих терапию анти-PD-1, чаще встречаются пневмонит и тиреоидит [8, 9].

Тяжесть неблагоприятных событий и токсичность режимов можно классифицировать, используя общие терминологические критерии для нежелательных явлений Национального института рака США (Common terminology criteria for adverse events grading — CTCAE) (табл. 2) [10].

Хотя эта оценочная система используется в онкологии в течение многих лет, целенаправленно она не предназначена для ведения пациентов с ИЗПЭ. В ответ на этот клинический вызов в отношении распознавания данного класса токсичности и ведения таких пациентов ведущими онкологическими обществами, в том числе Американским обществом клинической онкологии (ASCO), Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO), рабочей группой, изучающей онкологическую токсичность иммунотерапии и Национальной комплексной онкологической сетью США (NCNN), в 2017–2018 гг. были опубликованы всеобъемлющие руководящие принципы для улучшения соответствующей оценки и лечения ИЗПЭ [10–12].

Эти рекомендации в значительной степени основаны на ретроспективных данных и мнении экспертов. Учитывая отсутствие данных проспективных клинических исследований, посвященных редким и молниеносным клиническим проявлениям ИЗПЭ, данные состояния остаются особенно сложными в диагностике и менеджменте для врачей. В то время как лечение варьирует в зависимости от тяжести ИЗПЭ, терапия иИКТ может быть продолжена для большинства пациентов с 1-й степенью токсичности и прекращена для пациентов со 2-й степенью и выше. Исходя из рекомендаций терапию следует возобновить после разрешения симптомов токсичности 2-й или 3-й степени, однако при ИЗПЭ 4-й степени терапию следует прекратить полностью [13]. При этом безопасность и польза повторного назначения иИКТ неизвестны, решение о возобновлении лечения следует рассматривать в каждом конкретном случае отдельно. В недавнем исследовании пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) повторное назначение анти-PD-L1 терапии привело к рецидивам ИЗПЭ у 52 % пациентов [14].

Широко признано, что эффективный менеджмент ИЗПЭ зависит от раннего распознавания и своевременного вмешательства [13]. Клиническая настороженность, своевременная оценка и междисциплинарное ведение пациентов обеспечивают основу для оптимальных клинических исходов лечения больных иИКТ (рис. 1).

Хотя любая система органов может быть поражена вследствие ИЗПЭ, чаще всего в патологический процесс вовлекаются желудочно-кишечный тракт, эндокринные железы, кожа и печень [15], более редкими являются поражения костно-мышечной, центральной нервной (ЦНС) и сердечно-сосудистой систем, легких и органов кроветворения. Клинический спектр ИЗПЭ представлен на рис. 2.

Поражение кожи

Дерматологическая токсичность является наиболее часто встречающимся ИЗПЭ и наблюдается у 30–50 % пациентов, получающих терапию иИКТ [16], из них 37–70 % пациентов получают анти-CTLA-4 терапию и 17–37 % — анти-PD-1/PD-L1 терапию. Из них менее чем у 3 % развивается токсичность выше 3-й степени тяжести. Дерматологические ИЗПЭ имеют различные клинические проявления и сроки начала. Клинические симптомы варьируют от зуда, витилиго, воспалительных высыпаний (реакции кожной гиперчувствительности, макулопапулезная, угревая, эксфолиативная и псориазообразная форма сыпи), буллезных дерматозов (буллезный пемфигоид, буллезная лекарственная реакция) до тяжелых и жизнеугрожающих (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными проявлениями). Время возникновения может колебаться от 2 недель до нескольких месяцев от начала терапии иИКТ [17].

Однако следует отметить, что развитие ИЗПЭ в виде поражения кожи коррелирует с лучшим клиническим ответом и большей выживаемостью у пациентов с метастатической меланомой на фоне терапии пембролизумабом или ниволумабом [18, 19]. Развитие витилиго на фоне лечения иИКТ также продемонстрировало значительную связь как с лучшей выживаемостью без прогрессирования опухоли, так и с общей выживаемостью в метаанализе 27 исследований пациентов с меланомой, получавших широкий спектр иммунотерапевтических препаратов [20].

Диагностическая оценка. У пациентов с дерматологическими ИЗПЭ необходимо собрать подробный клинический анамнез и провести физикальное обследование с тщательной оценкой всей поверхности кожных покровов, слизистых оболочек и лимфатических узлов с особым акцентом на процент площади пораженной кожи и наличие или отсутствие пузырей. Положительный признак Никольского (индукция образования пузырей посредством механического давления) должен настораживать врача относительно развития синдрома Стивенса — Джонсона, при котором поражаются слизистые оболочки и наблюдаются системные проявления (лихорадка, слабость, сонливость, конституциональные симптомы). При биопсии кожи в > 90 % случаев для таких пациентов типично наличие линейного отложения иммуноглобулина G (IgG) и линейное окрашивание С3 вдоль базальной мембраны [21]. Если биопсия невозможна, сыворотку можно отправить на определение уровня антител к BP180 и BP230 (тест ELISA) для подтверждения диагноза пузырного дерматоза — пемфигоида [21].

Менеджмент пациентов. За исключением буллезного поражения, большинство проявлений кожной токсичности 1-й и 2-й степени можно лечить с помощью местной терапии (смягчающие средства, мази с глюкокортикоидами) с продолжением терапии иИКТ. Пациент в обязательном порядке должен быть проконсультирован дерматологом. Эскалация терапии включает прекращение иммунотерапии, более частое использование топических глюкокортикоидов (ГК) и назначение системных ГК [13]. При 3–4-й степени токсичности следует назначать внутривенный (в/в) метилпреднизолон (МП) в дозе 1–2 мг/кг в течение 3–5 дней с переходом на оральные формы из расчета 0,5–1 мг/кг с постепенным снижением дозы через 3–4 недели по мере разрешения кожных проявлений [11]. Пациенты с > 30% поражением поверхности тела должны находиться в специализированном дерматологическом отделении. В стероидно-резистентных случаях альтернативным подходом считается применение в/в иммуноглобулина, ритуксимаба или циклоспорина в сочетании с ГК и локальной терапией [13]. Примечательно, что кожные ИЗПЭ были признаны в качестве основного барьера для приверженности пациента к терапии иИКТ [10].

Поражение желудочно-кишечного тракта

Наиболее частыми проявлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в результате применения анти-CTLA-4 являются диарея и колит. Частота возникновения колита составляет 8–27 %, диареи — ~ 54 %, причем 37 % смертельных исходов на фоне лечения иИКТ ассоциированы именно с поражением ЖКТ [6]. Чаще гастроинтестинальные ИЗПЭ наблюдаются у пациентов, получавших монотерапию анти-CTLA-4 по сравнению с комбинированной терапией анти-CTLA-4/PD-1 [22, 23]. При непосредственном сравнении ингибиторов PD-1 с ингибиторами CTLA-4 относительный риск развития диареи и колита составил 0,58 и 0,16 соответственно [24]. Время начала гастроинтестинальных ИЗПЭ обычно составляет 5–10 недель после начала терапии иИКТ [25].

Описана также иИКТ-индуцированная гепатотоксичность с развитием аутоиммунного гепатита, частота которого составляет 2–10 % у пациентов, получающих монотерапию, и 25–30 % у пациентов, получающих комбинированную терапию PD-1/CTLA-4 [26]. Гепатит является вторым наиболее распространенным ИЗПЭ, приводящим к летальному исходу при анти-PD-1/PD-L1 терапии [6]. Время развития гепатита, как ИЗПЭ, составляет 6–12 недель после начала лечения [27]. Другие, более редкие гастроинтестинальные ИЗПЭ включают дисфагию, гастрит, дуоденит и панкреатит [28].

Диагностическая оценка. Симптомы поражения кишечника на фоне терапии иИКТ включают боль в животе, чаще спастического характера, тошноту, вздутие, кровь или слизь в кале и собственно нарушение стула. Диагностическое обследование у пациентов с подозрением на наличие иИКТ-индуцированного колита включает стандартное лабораторное тестирование для исключения инфекционной и неинфекционной этиологии, включая общий анализ крови (ОАК), биохимическое исследование крови, бактериологический посев кала, определение С-реактивного белка (СРБ), кальпротектина и/или лактоферрина для мониторинга активности заболевания, ответа на лечение и дифференциации с синдромом раздраженного кишечника [11]. У пациентов с тяжелым колитом необходимо провести исследования для исключения туберкулезной инфекции, ВИЧ, вирусных гепатитов с целью подготовки к возможной терапии ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО-α) при стероид-резистентном колите [11]. На компьютерной томографии (КТ) брюшной полости с контрастированием для иИКТ-индуцированного колита характерен застой в брыжеечных сосудах, утолщение стенки толстой кишки, растяжение кишечника и уплотнение периколитической клетчатки [27]. При затруднении диагностики и/или для оценки тяжести колита следует провести прямую визуализацию толстой кишки с помощью колоноскопии или гибкой сигмоидоскопии. Наличие изъязвления при прямой визуализации, как правило, ассоциировано со стероид-рефрактерным течением колита, и в этих случаях необходимо как можно более раннее назначение ингибиторов ФНО-α (инфликсимаба или адалимумаба). Сообщалось, что иИКТ-индуцированный колит преимущественно поражает нисходящую ободочную кишку [27].

Менеджмент. Пациентам с колитом 1–2-й степени токсичности следует воздержаться от терапии иИКТ, лечение следует возобновлять только в случае разрешения гастроинтестинальных проявлений. При развитии токсичности 3–4-й степени рекомендуется прекращение терапии анти-CTLA-4 [25]. Однако указывается, что терапию анти-PD-1, PD-L1 можно возобновить при восстановлении состояния кишечника. Необходимо назначение ГК в дозе < 10 мг/кг/сут (в преднизоновом эквиваленте) при 2-й степени токсичности, 1–2 мг/кг/сут — при 3–4-й с постепенным уменьшением дозы в течение 4–6 недель при достижении 1-й степени токсичности [11]. Следует проводить поддерживающую терапию при помощи регидратации, электролитных растворов и антидиарейных агентов. При отсутствии адекватного клинического ответа в течение 48–72 ч после терапии ГК следует начать терапию ингибитором ФНО-α инфликсимабом 5–10 мг/кг с повторной инъекцией через 2 недели [12]. Ведолизумаб — анти-интегриновое антитело a4b7 — следует рассматривать у пациентов, у которых развивается колит, резистентный к инфликсимабу, или в случаях, когда анти-ФНО-α терапия противопоказана (сопутствующая тяжелая инфекция, демиелинизирующие заболевания и тяжелая сердечная недостаточность) [13]. Повторная колоноскопия не является обязательной и может быть предложена для случаев 2-й степени токсичности или выше для мониторинга активности заболевания, для оценки достижения полной ремиссии, особенно при планировании возобновления терапии иИКТ.

Поражение гепатобилиарной системы

ИИКТ-ассоциированный гепатит проявляется необъяснимым повышением сывороточных уровней печеночных ферментов — аланинаминотрансферазы (АлАТ) или аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Распространенность этого побочного эффекта колеблется в диапазоне 2–10 % [30]. Однако комбинированное лечение ипилимумабом и ниволумабом увеличивает частоту гепатитов до 25–30 %, при этом токсичность 3-й степени регистрируется в 15 % случаев [31]. Симптомы развиваются преимущественно в течение первых 6–12 недель от старта лечения. Большинство иИКТ-ассоциированных гепатитов протекают бессимптомно и проявляются только изменениями уровней печеночных ферментов [30].

Диагностическая оценка. При ведении таких пациентов в обязательном порядке необходимо исключить вирусную инфекцию, а именно гепатит А, В, С и Е. КТ или ультразвуковое исследование (УЗИ) печени и желчевыводящих путей позволяют исключить метастатический процесс или желчнокаменную болезнь. У некоторых пациентов с иИКТ-ассоциированным гепатитом может отмечаться незначительная гепатомегалия, перипортальный отек или лимфаденопатия [30]. Аутоиммунный гепатит на фоне лечения иИКТ характеризуется отрицательными тестами на антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладкой мускулатуре, антитела к микросомам печени и почек [32]. Достоверный диагноз аутоиммунного гепатита требует биопсии печени с обнаружением диффузной инфильтрации Т-клетками, выраженными синусоидальными гистиоцитарными инфильтратами и повреждением центральной вены [32].

Менеджмент. Пациентам необходимо назначить ГК [32] в дозе, аналогичной для лечения колита, а в стероид-резистентных случаях (при отсутствии улучшения в течение 3 дней) к лечению следует добавлять азатиоприн или микофенолата мофетил в соответствии с рекомендациями по лечению аутоиммунного гепатита [33]. Инфликсимаб не является подходящим вариантом лечения в ситуации иммуноопосредованного гепатита, в отличие от колитов, учитывая потенциальный риск идиосинкратической печеночной недостаточности.

Поражение эндокринной системы

Поражения эндокринной системы в виде ИЗПЭ представляют значимую клиническую проблему, симптомы которой часто не распознаются врачами. Жалобы таких пациентов являются неспецифичными и включают тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, изменение зрения, аритмии, повышенную потливость, необъяснимые колебания массы тела, чувство голода или жажды больше, чем обычно, выпадение волос, изменения настроения или поведения, усталость, вялость и общее недомогание. Такой полиморфизм жалоб значительно затрудняет диагностику. Чаще всего поражаются гипофиз, щитовидная и поджелудочная железы и надпочечники, хотя также имеется ряд наблюдений о поражении паращитовидных желез [34]. Частота эндокринопатий, связанных с лечением иИКТ, составляет приблизительно 10 % в недавнем метаанализе 7551 пациента, получавших иИКТ [35]. Риск эндокринных ИЗПЭ существенно возрастает при комбинированной терапии, чаще всего это гипотиреоз (17 %), гипофизит (13 %) и гипертиреоз (10 %) [36].

Гипофизит

Диагностическая оценка. У пациентов с подозрением на гипофизит следует обследовать систему «гипоталамус — гипофиз», включая определение свободного тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола, а также сывороточные электролиты. Для последующей тактики лечения крайне важно различать первичный и вторичный гормональный дефицит. Клиницисты должны понимать, что гипофизит может привести к вторичной надпочечниковой недостаточности и гипотиреозу. Неспособность распознать это заболевание имеет негативные последствия для ведения пациента. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием должна быть назначена пациентам с эндокринными нарушениями, с впервые выявленными сильными головными болями и при нарушении зрения.

Менеджмент. При развитии гипофизита рекомендуется воздержаться от любого вида терапии иИКТ. При стабилизации состояния на фоне заместительной гормональной терапии лечение иИКТ может быть возобновлено. При развитии гипофизита высокого уровня токсичности (3 и выше) пациентам необходимо назначить начальную пульс-терапию ГК с последующим назначением высоких доз per os [12]. Необходимо контролировать уровень свободного Т4, при дефиците которого следует назначать левотироксин [13]. Ключевые понятия менеджмента включают высокий индекс клинических подозрений со стороны врача, определение локализации эндокринной дисфункции, назначение заместительной терапии гормонами и тщательный мониторинг. Ассоциированные с применением иИКТ поражения эндокринной системы являются жизнеугрожающими, поскольку они часто необратимы и пациенты требуют пожизненной заместительной гормональной терапии [37].

Нарушение функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз)

Гипотиреоз является одним из наиболее распространенных эндокринных ИЗПЭ на фоне лечения иИКТ. Систематический обзор и метаанализ R. Barroso-Sousa и соавт. (2018) продемонстрировал, что общая частота гипотиреоза на фоне иИКТ составила 6,6 % [36]. Гипотиреоз может проявляться усталостью, непреднамеренным увеличением массы тела, непереносимостью холода, запорами, миалгией и сухостью кожи. Гипертиреоз, наоборот, является достаточно редким проявлением, его частота составляет 0,3–1 % [36]. Пациенты, как правило, жалуются на перебои в работе сердца, тахикардию, повышенную потливость, необъяснимую потерю массы тела, раздражительность, возбудимость, нарушение сна.

Диагностическая оценка. При физикальном обследовании при подозрении на гипотиреоз можно обнаружить зоб, брадикардию, диастолическую гипертензию, снижение сухожильных рефлексов. ТТГ и свободный T4 должны быть проверены до начала терапии иИКТ, в дальнейшем их контроль должен осуществляться каждые 4–6 недель или по мере необходимости для симптомных пациентов [38]. Важно отличать первичный гипотиреоз от вторичного, а также дифференцировать гипотиреоз от поздней фазы тиреоидита. Повышенный уровень ТТГ с низким значением свободного T4 свидетельствует о биохимическом гипотиреозе, при обнаружении которого следует также исследовать уровень антител к пероксидазе щитовидной железы [13]. При клинических признаках, вызывающих подозрение на возникновение болезни Грейвса (офтальмопатия, аритмия, неврологические симптомы), следует проверить наличие антител к рецептору ТТГ.

Менеджмент. У пациентов с гипотиреозом и гипертиреозом 1-й степени токсичности иИКТ могут быть продолжены на фоне тщательного мониторинга ТТГ и свободного Т4. Для токсичности 2-й степени и гипотиреозе следует назначать соответствующую заместительную гормональную терапию либо с продолжением терапии ИИКТ, либо с временной отменой до тех пор, пока у пациентов сохраняются симптомы с любым уровнем повышения ТТГ или у пациентов с бессимптомным течением и уровнями ТТГ > 10 мМЕ/л [39]. Для пациентов без факторов риска доза заместительной гормональной терапии составляет 1,6 мкг/кг/сут. Для пожилых пациентов, пациентов с коморбидностями и низкой массой тела титрование дозы гормонов начинают с 25–50 мкг [13]. Токсичность 3-й и 4-й степени следует лечить как степень 2 при отсутствии признаков микседемы (нарушение ментального статуса, гипотония, гипогликемия, брадикардия, гипотермия), при наличии микседемы пациентам следует рекомендовать госпитализацию в эндокринологическое отделение [12].

У пациентов с гипертиреозом при токсичности 2-й степени терапию иИКТ следует прекратить до возвращения показателей функции щитовидной железы к норме. К дополнительной терапии для облегчения симптомов гипертиреоза относят β-блокаторы. Следует отметить, что ГК обычно не требуются для лечения гипертиреоза, ассоциированного с иИКТ. В случае развития персистирующего гипертиреоза (> 6 недель) или клинических подозрений в пользу болезни Грейвса в терапии следует рассмотреть тиреоид-стимулирующий иммуноглобулин или антитела к рецептору ТТГ и тиоамиды (метимазол или пропилтиоурацил) [40]. При развитии токсичности 4-й степени с жизнеугрожающими симптомами или при тиреотоксическом кризе следует госпитализировать пациента и начать терапию преднизолоном 1–2 мг/кг/сут, насыщенным раствором йодида калия или тиоамидами [13]. В целом ТТГ следует контролировать каждые 2–3 недели во время титрования заместительной гормональной терапии до достижения нормального уровня ТТГ с повторным последующим тестированием ежегодно или в соответствии с клиническими показаниями [13].

Поражение надпочечников

При подозрении на первичную надпочечниковую недостаточность рекомендуемое диагностическое обследование включает оценку уровней АКТГ, кортизола, электролитов (Na+, K+) и глюкозы, проведение КТ надпочечников на предмет исключения метастазирования/кровоизлияния [41]. До нормализации уровня гормонов и стабилизации состояния пациентов следует воздержаться от терапии иИКТ при любом уровне токсичности. Для заместительной терапии первичной надпочечниковой недостаточности при 1-й степени токсичности следует рассмотреть преднизолон (5–10 мг/сут) или гидрокортизон (10–20 мг перорально утром, 5–10 мг перорально в полдень) или флудрокортизон (0,1 мг/сут) с титрованием дозы в зависимости от уровня симптомов. При 2-й степени токсичности дозы гормонов возрастают: преднизолон — 20 мг/сут, гидрокортизон — 20–30 мг утром и 10–20 мг днем со снижением до поддерживающих доз в течение 5–10 дней [12]. При 3–4-й степени токсичности пациента необходимо госпитализировать в отделение неотложной помощи с введением ГК внутривенно (пульс-терапия) со снижением до поддерживающих доз в течение 7–14 дней после стабилизации состояния [42].

Поражение поджелудочной железы

Редкие случаи развития сахарного диабета 1-го типа (СД1) на фоне иИКТ представляют собой актуальную проблему для клинициста в необходимости раннего выявления и дифференциации от гораздо более распространенных случаев нарушения гликемического контроля, связанного с метаболическим синдромом и СД2 [36]. Факт развития иИКТ-ассоциированного СД1 требует бдительности со стороны онкологов, несмотря на очень низкую частоту возникновения. Впервые выявленная гипергликемия у пациентов без факторов риска развития СД2 (например, ранее существовавшее заболевание, прием ГК, отсутствие семейного анамнеза, отсутствие ожирения и др.) должна повысить уровень беспокойства лечащего врача по поводу СД1. Острое начало полиурии, полидипсии, снижение массы тела, нарушения сознания являются характерными признаками СД1. Необходимо обследовать уровень кетонов мочи и кислотно-щелочной статус, уровни инсулина и С-пептида для подтверждения диагноза, однако начало терапии не следует откладывать до получения результатов [13]. Консультация эндокринолога необходима при подозрении на СД1 даже без признаков диабетического кетоацидоза для установления диагноза и назначения корректной дозы инсулина.

Ревматологические иммунозависимые побочные эффекты

Данные о частоте ревматических осложнений сильно варьируют. Так, частота артралгии колеблется от 1 до 43 %, а диапазон других проявлений составляет 0,7–5,1 % [43].

Артралгия и артрит

Артралгия и артрит являются наиболее часто встречающимися ревматическими ИЗПЭ, частота которых составляет приблизительно 40 % [44]. ИИКТ-индуцированный артрит может иметь различное время манифестации от момента начала лечения: в среднем симптомы появляются через 5 месяцев (диапазон 1–24 месяца) [45]. Клинические проявления артрита варьируют в клинических наблюдениях в виде олигоартритов, полиартритов и реактивных артритоподобных проявлений [46]. L. Cappelli и соавт. (2016) [46] сообщили, что у пациентов, получавших комбинированную терапию иИКТ, с большей вероятностью вовлекались крупные суставы в сочетании с другими ИЗПЭ, в то время как пациенты, получавшие монотерапию, чаще имели поражение мелких суставов и артрит был единственным ИЗПЭ [46]. Эти пациенты также могут иметь признаки, характерные для реактивного артрита (такие как конъюнктивит или уретрит), и иногда жалуются на боль/скованность в спине или в шее, наводящую на мысль о сакроилеите и спондилите. Также у пациентов можно наблюдать симметричное поражение мелких суставов, напоминающее ревматоидный артрит, кроме того, эти пациенты часто проявляют серопозитивность по ревматоидному фактору и антицитруллинированному циклическому пептиду (анти-ЦЦП) [45]. Без сомнения, такие неожиданные клинические сочетания значительно затрудняют проведение дифференциальной диагностики, они требуют тщательной оценки состояния пациента и клинико-лабораторных находок, клинических размышлений, что возможно только при высокой квалификации врача.

Диагностическая оценка. Пациентам должно быть проведено полное обследование костно-мышечной системы. Лабораторные исследования, включая ОАК, СРБ, ревматоидный фактор анти-ЦЦП, ANA и HLA-B27 (человеческий лейкоцитарный антиген B-27), могут помочь дифференцировать фенотипы артрита с целью индивидуального подхода к лечению. Несмотря на то что большинство пациентов являются серонегативными, есть одно клиническое наблюдение, описывающее серопозитивную подгруппу больных с иИКТ-индуцированным артритом [47]. Также обязательно должна быть проведена визуализация суставов, включая рентгенографию, УЗИ или МРТ суставов, для оценки наличия выпота, синовита и его пролиферации, эрозивных поражений и тендовагинита.

Менеджмент. Раннее распознавание артрита и консультация ревматолога имеют решающее значение для предотвращения эрозивного повреждения суставов и развития функциональной недостаточности. Лечение иИКТ может быть продолжено при токсичности 1-й степени с назначением анальгетических препаратов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При токсичности 2-й степени от терапии иИКТ следует воздержаться и возобновить ее при контроле симптомов и дозе преднизолона ≤ 10 мг/сут [11]. Для усиления анальгезирующего эффекта следует рассмотреть возможность назначения более высоких доз НПВП, при их неэффективности следует назначать перорально преднизолон 10–20 мг/сут в течение 4–6 недель с последующим постепенным снижением дозы в течение 1 месяца или внутрисуставное введение ГК при моноолигоартрите [11]. При развитии токсичности 3–4-й степени терапию иИКТ следует прекратить, возможно ее возобновление при улучшении состояния пациента. Следует назначать перорально преднизолон 0,5–1 мг/кг/сут, при отсутствии улучшения через 4 недели или усугублении суставного синдрома необходимо добавить болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП): биологические (антицитокиновая терапия, терапия ингибиторами рецептора ФНО-α, интерлейкина-6 (ИЛ-6)) или синтетические (метотрексат, лефлуномид) [12]. В стероидно-резистентных случаях общепринятый подход заключается в инициации терапии метотрексатом с эскалацией дозы вплоть до назначения биологических агентов при отсутствии адекватного клинического ответа.

Особенностью ревматических ИЗПЭ, в частности иИКТ-индуцированных воспалительных артритов, является их склонность к стойкости и рецидивированию, несмотря на прекращение терапии иИКТ, что может потребовать длительной иммуномодулирующей терапии от нескольких месяцев до нескольких лет после постановки диагноза [48].

Полимиалгия-подобный синдром

Одним из побочных эффектов иммунотерапии рака является тяжелая миалгия в проксимальных отделах мышц верхних и нижних конечностей, с сопутствующей выраженной слабостью, артралгией без признаков синовита, клинически напоминающей ревматическую полимиалгию [49]. Необходимо отметить, что в реальной практике сам диагноз ревматической полимиалгии требует тщательной дифференциации и исключения онкопатологии.

Диагностическая оценка. Следует проводить дифференциальную диагностику с воспалительным миозитом, фибромиалгией, статин-индуцированной миопатией и другими видами миопатий. Важным шагом является определение миозит-специфических ферментов, прежде всего креатинфосфокиназы (КФК), альдолазы, АсАТ, для дифференциации с миозитом. Визуализация с помощью МРТ и электромиография (ЭМГ) позволяет оценить признаки миопатии или воспаления мышц.

Менеджмент. При токсичности 2–3-й степени от применения иИКТ следует воздержаться, назначить обезболивающие препараты и/или НПВП при необходимости. При 2-й степени токсичности доза преднизолона составляет < 10 мг, при 3-й — 20 мг/сут [12]. При уменьшении степени выраженности симптомов дозу ГК необходимо снижать через 3–4 недели. При отсутствии улучшения и 4-й степени токсичности наряду с приемом преднизолона рекомендуется использовать стероид-сберегающий агент — метотрексат или ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб [12].

Гигантоклеточный артериит

Недавний анализ Всемирной организации здравоохранения VigiBase обнаружил, что у пациентов, получавших иИКТ, соотношение шансов развития гигантоклеточного артериита (ГКА) в 13 раз выше, чем у пациентов, не получавших эту терапию [50]. В этом исследовании также сообщалось, что среднее время начала этого ИЗПЭ от последнего введения иИКТ составило 55 дней (диапазон — 21–98) с большей предрасположенностью у пожилых пациентов, пациентов европеоидной расы и у больных с меланомой [50]. Симптомы ГКА, вызванные иИКТ, аналогичны симптомам традиционной болезни Хортона, включая головную боль в височной области, привычный подвывих нижней челюсти, потерю монокулярного зрения, необъяснимую лихорадку и слабость.

Диагностическая оценка. Ранняя диагностика имеет жизненно важное значение для предотвращения глазных и цереброваскулярных осложнений ГКА. Ухудшение зрения было зарегистрировано у 28 % пациентов с иИКТ-индуцированным ГКА [50]. Необходимо провести полное обследование — ОАК и СРБ. Биопсия височной артерии является золотым стандартом диагностического теста и обеспечивает точный диагноз, но может быть заменена визуализацией височных артерий при УЗИ и контрастной МРТ [12].

Менеджмент. Пациентам с подозрением на иИКТ-индуцированный ГКА следует проводить лечение в соответствии с рекомендациями по лечению ГКА. В случае отсутствия глазных симптомов лечение включает преднизолон 1 мг/кг/сут (максимальная доза — 60 мг/сут) [11]. Пациентам с угрозой или установленной потерей зрения на момент постановки диагноза следует начинать с внутривенного введения пульс-терапии ГК в течение 3 дней с последующей пероральной терапией высокими дозами стероидов [51]. Высокие дозы пероральных ГК следует назначать в течение 2–4 недель, после чего дозу следует снижать на 10 мг каждые 2 недели, пока не будет достигнута доза 40 мг/день; в дальнейшем рекомендуется более медленный темп схождения с дозы — 5 мг каждые 2 недели до 20 мг/сут [13]. В случае рецидивирующих симптомов ГКА, несмотря на высокие дозы ГК, необходимо добавить БМАРП. Абатацепт продемонстрировал высокую эффективность при иИКТ-ассоциированном ГКА, метотрексат и тоцилизумаб являются альтернативным подходом [52]. Возобновление терапии ингибиторами ИКТ может быть рассмотрено по достижении дозы преднизолона < 10 мг/сут при стойком контроле симптомов и после согласования тактики с ревматологом [11].

Миозит

Миозит является редким осложнением терапии иИКТ, однако его течение отличается агрессивностью, резистентностью и ассоциируется с плохим прогнозом. Миозит чаще встречается при приеме ингибиторов PD-1/PD-L1, чем ипилимумаба [53]. Поражение мышц может реактивироваться в результате ранее существовавшего паранеопластического полимиозита/дерматомиозита или быть миозитом de novo. Основным симптомом воспалительного миозита является слабость, преимущественно в проксимальных отделах мышц конечностей, с невозможностью находиться в вертикальном положении, поднимать руки и передвигаться или выраженным ограничением этих функций [53]. У пациентов с миозитом de novo типичная сыпь, характерная для дерматомиозита, не наблюдается. Миозит может иметь молниеносное некротизирующее течение с рабдомиолизом, способен поражать жизненно важные скелетные мышцы, такие как миокард, дыхательные мышцы, и в этом случае требуется неотложное лечение, чтобы избежать фатальных осложнений [54].

Диагностическая оценка. Лабораторные тесты включают исследования уровня мышечных ферментов трансаминаз (АсАТ, АлАТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), альдолазы; наиболее специфично повышение КФК и воспалительных маркеров [11]. При подозрении на поражение миокарда необходимо исследовать уровень тропонинов, провести эхокардиографию. Нет никаких доказательств диагностического значения присутствия каких-либо конкретных аутоантител при иИКТ-ассоциированном миозите. На ЭМГ можно выявить типичные для миопатии изменения, на МРТ — сигнал повышенной интенсивности и отек пораженных мышц. Для подтверждения диагноза необходимо проведение биопсии мышц. Дифференциальная диагностика включает синдром хронической усталости, ревматическую полимиалгию, фибромиалгию, побочные явления сопутствующей терапии (например, статины, ГК) и мышечную дистрофию, при которых уровень КФК и воспалительных маркеров нормальный [11].

Менеджмент. Пациентов с подозрением на миозит обязательно должен проконсультировать ревматолог. При развитии токсичности 1-й степени терапию иИКТ можно продолжать. При значимом повышении уровня КФК, прогрессирующей мышечной слабости необходимо рассмотреть назначение пероральных ГК и рассматривать такого пациента, как с уровнем токсичности 2-й степени. При 2-й степени токсичности иИКТ следует отменить; возобновить прием возможно при контроле симптомов, нормализации КФК и дозе преднизолона < 10 мг/сут [11]. При сохранении симптомов, устойчивом повышении КФК в 3 и более раза и вовлечении миокарда доза преднизолона составляет 0,5–1 мг/кг/сут. При развитии токсичности 3–4-й степени иИКТ следует сразу же отменить, пациента госпитализировать, проконсультировать у ревматолога и невропатолога, назначить преднизолон в дозе 1–2 мг/кг, особенно при значительном ограничении подвижности, сердечной и дыхательной недостаточности, дисфагии. При отсутствии эффекта в течение 4–6 недель пациенту следует предложить иммуносупрессивную терапию метотрексатом, азатиоприном или микофенолата мофетилом, также рекомендуется применение плазмафереза и внутривенных иммуноглобулинов в высоких дозах (из расчета 1–2 г/кг) [11]. При 4-й степени токсичности рекомендуется пульс-терапия ГК с последующей реоральной терапией в высоких дозах [11]. Ритуксимаб также можно использовать при миозите и 4-й степени токсичности, но рекомендуется соблюдать осторожность, учитывая его длительный период полувыведения [12].

Другие ревматические ИЗПЭ включают васкулит, синдром сухого глаза, волчаноподобные синдромы. Принципы лечения аналогичны тем, о которых сообщалось для других ревматических синдромов, вызванных иИКТ. Начиная со 2-й степени токсичности рекомендуется отмена препаратов для лечения рака, назначение ГК и в дальнейшем иммуносупрессивной терапии.

Пациенты с ранее существовавшими аутоиммунными ревматическими заболеваниями могут подвергаться как более высокому риску токсичности развития ИЗПЭ, так и обострениям своего ранее существовавшего заболевания [55]. Тем не менее многие из этих пациентов могут продолжать терапию иИКТ, аутоиммунное заболевание в анамнезе не является абсолютным противопоказанием для назначения иммунотерапии рака. Этим пациентам необходим тщательный мониторинг и мультидисциплинарное ведение, так как они нуждаются в сопутствующем лечении своих ранее существовавших аутоиммунных заболеваний, как только у них развивается ИЗПЭ.

Окончание в следующем номере