Мобильная версия

UkrainePediatricGlobal

Журнал «Здоровье ребенка» Том 15, №2, 2020

Лікування порушень кісткового обміну у хворих на вітамін-D-резистентний рахіт

Авторы: Марциняк С.М., Страфун С.С., Кінча-Поліщук Т.А.
ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Клинические исследования

Мета: визначити вплив консервативної терапії на генетично зумовлені порушення метаболізму кісткової тканини у хворих на вітамін-D-резистентний рахіт. Матеріали та методи. На базі консультативно-поліклінічного відділу ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМНУ» були обстежені та проліковані 39 пацієнтів із діагнозом «вітамін-D-резистентний рахіт, фосфат-діабет» (ВДPР). Консервативне лікування пацієнтів проводилось в кілька етапів. Перший етап включав повне обстеження пацієнта на визначення рівня кальцію і фосфору в крові та сечі, кальцидіолу та кальцитріолу крові, показників паратиреоїдного гормона та остеокальцину, а також маркера кісткоутворення P1NP і остеорезорбції B-CTx. На першому етапі в обов’язковому порядку діти проходили генетичне дослідження. Метою дослідження було виявлення змін (поліморфізму) в алелях рецепторів до вітаміну D (VDR) та колагену першого типу (COL1). Обстеження на наступних етапах проводилось повністю, окрім генетичних досліджень. Результати. Всебічне вивчення метаболізму вітаміну D та біохімічних показників життєдіяльності кісткової тканини у хворих на ВДРР, включаючи формування органічної основи кістки, дозволило ґрунтовно вивчити деякі питання патогенезу та сутності остеомаляційних і в подальшому остеопоротичних змін різного ступеня. Залежно від цих змін вдалось розробити різні схеми медикаментозної корекції порушень кісткового метаболізму при фосфат-діабеті. Висновки. Лікування ортопедичних проявів вітамін D-резистентного рахіту повинно розпочинатись з 60 000 одиниць вітаміну D, 12 мкг альфакальцидолу та 18 г кальцію гліцерофосфату на місяць. Після 3 місяців лікування повинно проводитись повторне вивчення показників кісткового метаболізму, внаслідок чого доза вітаміну D чи гормональної форми вітаміну D (альфакальцидолу) може змінюватись. Кальцій-фосфорну суміш діти повинні споживати в середній дозі 600–800 мг на добу.

Цель: определить влияние консервативной терапии на генетически обусловленные нарушения метаболизма костной ткани у больных витамин-D-резистентным рахитом. Материалы и методы. На базе консультативно-поликлинического отдела ГУ «Институт травматологии и ортопедии НАМНУ» было обследовано и пролечено 39 пациентов с диагнозом «витамин-D-резистентный рахит, фосфат-диабет» (ВДPР). Консервативное лечение пациентов проводилось в несколько этапов. Первый этап включал полное обследование пациента на определение уровня кальция и фосфора в крови и моче, кальцидиола и кальцитриола крови, показателей паратиреоидного гормона и остеокальцина, а также маркера костеобразования P1NP и остеорезорбции B-CTx. На первом этапе в обязательном порядке дети проходили генетическое исследование. Целью исследования было выявление изменений (полиморфизма) в аллелях рецепторов к витамину D (VDR) и коллагену первого типа (COL1). Обследование на следующих этапах проводилось полностью, кроме генетических исследований. Результаты. Всестороннее изучение метаболизма витамина D и биохимических показателей жизнедеятельности костной ткани у больных ВДРР, включая формирование органической основы кости, позволило основательно изучить некоторые вопросы патогенеза и сущности остеомаляционных и в дальнейшем остеопоротических изменений разной степени. В зависимости от этих изменений удалось разработать различные схемы медикаментозной коррекции нарушений костного метаболизма при фосфат-диабете. Выводы. Лечение ортопедических проявлений витамин-D-резистентного рахита должно начинаться с 60 000 единиц витамина D, 12 мкг альфакальцидола и 18 г кальция глицерофосфата в месяц. После 3 месяцев лечения должно проводиться повторное изучение показателей костного метаболизма, в результате чего доза витамина D или гормональной формы витамина D (альфакальцидола) может меняться. Кальций-фосфорную смесь дети должны потреблять в средней дозе 600–800 мг в сутки.

Background. The purpose was to determine the effect of drug therapy upon genetically determined disorders of bone tissue metabolism in patients with vitamin D-resistant rickets. Materials and methods. In the consultative out-patient department of the Institute of Traumatology and Orthopedics of the NAMSU, 39 patients who had been diagnosed with vitamin D-resistant rickets, phosphate diabetes (VDRR), were examined and treated. Medical treatment of the patients was carried out in several stages. Stage 1 included a patient complete examination to determine the level of calcium and phosphorus in blood and urine, calcidiol and calcitriol in blood, parathyroid hormone and osteocalcin parameters as well as the marker of bone formation P1NP and that of osteoresorption B-CTx. At the first stage, children were obliged to undergo a genetic study. The aim of the study was to detect changes (polymorphism) in receptor alleles to vitamin D (VDR) and collagen type 1 (COL1). The examination at the next stages was conducted entirely, in addition to genetic studies. Results. Comprehensive study of vitamin D metabolism and biochemical parameters of bone function in patients with VDRR, including the formation of the organic basis of bone, allowed examine thoroughly some issues of pathogenesis and the essence of osteomalacia and later osteoporotic changes of different degrees. Depending on these changes, it was possible to develop different regimens of medical correction of bone metabolism disorders in phosphate-diabetes. Conclusions. The treatment of orthopedic VDRR should begin with 60 000 units of vitamin D, 12 μg of alpha-calcidol and 18 g of calcium glycerophosphate per month. In 3 months of treatment, a re-examination of bone metabolism should be performed, resulting in alterations of vitamin D or the hormonal form of vitamin D alpha-calcidol intake. The calcium-phosphorus mixture should be consumed by children at an average dose of 600–800 mg per day.

Ключевые слова

D-резистентний рахіт; фосфат-діабет; спадкова фосфатемія; рахіт; метаболізм вітаміну D; кальцидіол; кальцитріол; деформації нижніх кінцівок у дітей

D-резистентный рахит; фосфат-диабет; наследственная фосфатемия; рахит; метаболизм витамина D; кальцидиол; кальцитриол; деформации нижних конечностей у детей

D-resistant rickets; phosphate diabetes; hereditary phosphatemia; rickets; vitamin D metabolism; calcidiol; calcitriol; deformations of lower extremities in children

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.15.2.2020.200271

Вступ

Уперше захворювання вітамін-D-резистентний рахіт (ВДРР, фосфат-діабет, спадкова фосфатемія) відмежовано від D-дефіцитного рахіту МсСune в 1935 році. Більш поглиблено характерні особливості хвороби та деякі метаболічні аспекти вивчені та висвітлені F. Albright, A.M. Butler, E. Bloomberg в 1937 році [1]. Х-зчеплений тип спадковості був описаний R.W. Winters зі співавт. в 1958 році [2].

Вітамін-D-резистентний рахіт розвивається внаслідок вродженого розпаду кодуючого гена фосфатно-регулюючого білка (клас ендопептидази) (Grieff M., 1997), що впливає на процеси реабсорбції фосфатів у ниркових канальцях, викликаючи тим самим фосфатурію [3]. Фактор росту фібробластів 23 (FGF-23) має пригнічуючий вплив на 1α-гідроксилювання, що безпосередньо впливає на утворення кальцитріолу (1,25(OH)2D3) [4, 5]. Також FGF-23 збільшує реабсорбцію фосфатів сечею. Таким чином, дитячий організм не отримує достатньої кількості іонів кальцію і втрачає іони фосфору, необхідні для формування кісткової тканини.

Є багато різних причин рахітичних (остеомаляційних) синдромів, але всі вони призводять до відсутності доступного кальцію і фосфору для мінералізації новоутвореного остеоїду. Оскільки в цих порушеннях є спільний напрям (дефекти в мінералізації кісток), діти з рахітом і рахітоподібними захворюваннями мають дуже схожу клінічну картину. Цей стереотип спонукає лікаря разом із клінічними чи рентгенологічними широко застосовувати досить складні лабораторні дослідження для деталізації характеру порушень кісткового метаболізму. Деякі з них стали доступними для нас лише віднедавна [6–8]. Отримані нами дані щодо метаболізму кісткової тканини [9] дали можливість проводити лікування порушень кісткового обміну при ВДРР під біохімічним контролем; лікування проводилось на основі даних про патогенез даного захворювання.

Метою роботи було визначити вплив консервативної терапії на генетично зумовлені порушення метаболізму кісткової тканини у хворих на вітамін-D-резистентний рахіт.

Матеріали та методи

На базі консультативно-поліклінічного відділу ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМНУ» були обстежені та проліковані 39 пацієнтів із діагнозом ВДРР. Хлопчиків було 64 %. Вік пацієнтів — 2–18 років, 54,3 % звернулись у віці 3–9 років, що збігалось з прогресуванням ортопедичних проявів.

Консервативне лікування пацієнтів з рахітоподібними захворюваннями проводилось в 4 етапи. Перший етап включав повне обстеження пацієнта на кальцій, фосфор крові та сечі, визначення рівня кальцидіолу та кальцитріолу крові, показників паратиреоїдного гормона та остеокальцину, а також маркера кісткоутворення P1NP і остеорезорбції B-CTx. На першому етапі в обов’язковому порядку діти проходили генетичне дослідження для виявлення змін (поліморфізму) в алелях рецепторів до вітаміну D (VDR) та колагену першого типу (COL1). Обстеження на наступних етапах проводилось в повному обсязі, окрім генетичних досліджень.

Кількість пролікованих пацієнтів залежно від нозології й етапу лікування: 1-й етап — 39, 2-й — 15, 3-й — 5, 4-й етап — 4. Періодичність обстеження між етапами лікування — 3–3,5 місяця.

Результати та обговорення

Патогенез формування рахітичного процесу при ВДРР, а саме пригнічення активності кальцитріолу FGF-23, шляхом зниження 1α-гідроксилювання, з супутнім порушенням реабсорбції фосфору в нирках, спонукав нас застосовувати в лікуванні не тільки препарати, що містять кальцій, фосфор та вітамін D, але й альфакальцидол, який може обійти процеси 1α-гідроксилювання в нирках, бо має формулу, де 1α-гідроксилювання вже проведено штучно (рис. 1).

Лікування ортопедичних проявів ВДРР розпочиналось з 60 000 одиниць вітаміну D, 12 мкг альфакальцидолу та 18 г кальцію гліцерофосфату на місяць. Після 3 місяців лікування проводилось повторне вивчення показників кісткового метаболізму, внаслідок чого доза вітаміну D не мінялась, а доза гормональної форми вітаміну D була знижена до 8 мкг на день (в середньому діти отримували 0,25 мкг альфакальцидолу на день). Після 6 місяців терапії дозу альфакальцидолу зменшували до 0,25 мкг через день (4 мкг/місяць). На жаль, альфакальцидол недоступний в Україні в рідкій формі, тому ми мали деякі труднощі в застосуванні даного препарату у малих дітей. Кальцій-фосфорну суміш діти споживали в дозі 600–800 мг на добу.

Тепер розглянемо, як змінювались показники крові та сечі в процесі метаболізму кісткової тканини у хворих на ВДРР під час патогенетично обґрунтованого лікування.

Як видно з табл. 1, після першого етапу лікування показники крові вірогідно покращувались, натомість дослідження фосфору крові та екскреції кальцію з сечею не мали вірогідної різниці. Тенденцію позитивного лікування, близьку до вірогідності, виявлено в показниках кальцію іонізованого та загального, фосфору сечі.

Дослідження мікроелементів крові на етапах лікування показало слабопозитивну динаміку лікування в межах нормовікових показників кальцію. Фосфор крові зростав повільно, збільшення в межі норми не відбулося (рис. 2).

Вже на першому етапі лікування ми спостерігали значний приріст кальцидіолу та кальцитріолу в крові, в подальшому рівень кальцидіолу був в межах вікової норми, а кальцитріол мав тенденцію до утримання в цифрах дещо вище за норму (рис. 3).

У наших дослідженнях ми спостерігали зниження рівня паратиреоїдного гормона після першого етапу лікування, який до та після лікування загалом не виходив за межі вікових норм. Маркер кісткового обміну реагував активніше з чіткою тенденцією до значного зниження після 9 місяців терапії, нормалізуючи утворення гідроксилапатитної групи в кістках (рис. 4).

Кісткоутворення та кісткоруйнування мали чітку тенденцію до зменшення показників після початку лікування. Як видно на рис. 5, показники P1NP і B-CTx мають стійку регресію, що, в свою чергу, значно сповільнює кістковий обмін, дозволяючи кістковій тканині стати повноцінно зрілою.

Ниркова реабсорбція кальцію була майже незмінною, показник добового вмісту кальцію в сечі утримувався в межах нижче норми, тим самим акумулюючи його в кров’яному руслі. Фосфор сечі після першого етапу лікування дещо знизився й утримувався в верхній межі екскреції після лікування протягом 1 року (рис. 6).

Біохімічні дані сироватки крові у пацієнтів з вітамін-D-резистентним рахітом, які загалом відрізняють його від інших форм рахіту, характеризуються низьким рівнем фосфатів, нормальним або низьким рівнем кальцитріолу, нормальним рівнем кальцію, підвищеною активністю лужної фосфатази, а також нормальним або злегка підвищеним рівнем паратгормону (вторинно).

Вивчаючи кореляційні залежності на першому етапі лікування, ми спостерігали при адекватній, так званій патогенетичній терапії, значне збільшення та посилення кореляційних зв’язків. Дане твердження можна чітко побачити у табл. 2 (до лікування) та 3 (після першого етапу лікування). За браком кількості пацієнтів в групах 3-го і 4-го етапу лікування кореляційні подібності між показниками крові та сечі не прораховувались.

На наше переконання, це унікальні дані, що характеризують нормалізацію відношень між учасниками в системі кісткового метаболізму. Вже після 3 місяців запропонованої нами терапії можна побачити вірогідне покращення синхронності рівнів кальцію іонізованого та кальцію загального, кальцитріолу з кальцієм загальним та іонізованим. Кореляційна залежність також спостерігалась між рівнем паратгормону та кальцитріолу, які є антагоністами у впливі на гомеостаз кальцію в організмі, хоча до лікування взаємозв’язок був порушений (кореляційна залежність була менше –0,40). Також ми спостерігали синхронізацію деяких ланок реабсорбції нирок, де показники екскреції кальцію та фосфору почали корелювати в тенденції до нормалізації. Процеси кісткоруйнування отримали сильну негативну кореляцію з рівнем загального вітаміну D, остеокальцином та екскрецією фосфору.

Вважаємо, що подальше вивчення таких кореляційних зв’язків може стати в нагоді при оцінці нормалізації процесів кісткового метаболізму не тільки при остеомаляційному процесі, але й при дослідженні остеопоротичних змін, в тому числі вікових.

Лікар повинен усвідомлювати важливість ранньої діагностики вітамін-D-резистентного рахіту, тому що правильний діагноз та вчасно розпочате лікування на ранніх стадіях захворювання можуть запобігти тяжким ортопедичним деформаціям нижніх кінцівок та вчасно нормалізувати баланс відношень між показниками кісткового метаболізму. Враховуючи автосомно-домінантний тип успадкування, діти в постраждалих сім’ях повинні бути обстежені на рівень фосфору в сироватці та сечі й активності лужної фосфатази сироватки протягом першого місяця життя, а за відсутності інформативних даних — знову через 3 і 6 місяців. Надані результати є показанням для рентгенологічного дослідження. Якщо рахіт присутній, терапія починається з вітаміну D, альфакальцидолу та фосфатів.

Чому застосовується гормональний метаболіт, а не звичайний вітамін D? На це питання нам дають відповідь сучасні патофізіологічні погляди на розвиток ВДРР. Хоча PHEX, як відомо, є ендопептидазою, роль PHEX в патофізіології ФД досі обговорюється різними авторами. Відомо, що рівень FGF-23 підвищений при ФД, і ця зміна, підвищення концентрації, призводить до втрати фосфатів та дефіциту концентрації кальцитріолу в сироватці крові. FGF-23 пригнічує експресію SLC34A1, таким чином пригнічуючи рівень білка NaPiIIa, що призводить до втрати фосфатів. FGF-23 також знижує рівень 1α-гідроксилази та підвищує рівень 25-гідроксивітамін-D-24-гідроксилази, внаслідок чого зменшується синтез та збільшується інактивація 1,25(ОН)2D3 [10–12]. Альфакальцидол (1α(OH)2D3), на відміну від готового кальцитріолу, повинен пройти 25-гідроксилювання в печінці і отримати формулу кальцитріолу — 1,25 (OH)2D3. Таким чином, ми можемо виключити вплив FGF-23 на 1α-гідроксилазу і формуємо в організмі готовий кальцитріол за допомогою печінкового 25-гідроксилювання.

Як зазначалось вище, лікування в обов’язковому порядку включало вітамін D звичайний, альфакальцидол та кальцій-фосфорну суміш. Пацієнти потребують регулювання дозування в процесі лікування. Адекватно це можливо робити лише за наявності моніторингу показників крові та сечі що три місяці, поки показники (кальцій, фосфор крові та сечі, визначення рівня кальцидіолу та кальцитріолу крові, показників паратиреоїдного гормона та остеокальцину, а також маркера кісткоутворення P1NP і остеорезорбції B-CTx) не наблизяться до нормовікових. В подальшому перевірку та корекцію лікування можна проводити раз на пів року. Метою моніторингу є підтримка нормальної концентрації Са та ПТГ крові, щоб уникнути гіперкальційурії, а також зниження активності процесів кісткоруйнування, активність яких призводить до пришвидшення обмінних процесів в кістці.

Після 1–2 років лікування та періодично пізніше треба проводити ультразвукове дослідження нирок для оцінки розвитку нефрокальцинозу. Якщо при цьому дослідженні показники нирок стабільні, то частоту цього дослідження зменшують. Ми виконуємо рентгенографію нижніх кінцівок через 1 рік після лікування, в тому числі оперативного, та кожні 2 роки після цього протягом росту дитини, щоб переконатися, що зона росту оптимально реагує на лікування. Таким чином, рентгенографічні характеристики епіфізів є важливими датчиками медикаментозного лікування та можуть бути важливими індикаторами для регулювання доз поряд з біохімічними дослідженнями.

Запропонована нами терапія дозволила нам досягнути в пацієнтів з ВДРР нормовікових показників тривалості зрощення після багаторівневих корекційних остеотомій із застосуванням інтрамедулярних конструкції, в тому числі ті, де мали місце відкриті зони росту. Цими даними ми плануємо поділитись в наших наступних публікаціях.

Висновки

Лікування ортопедичних проявів ВДРР повинно розпочинатись з 60 000 одиниць вітаміну D, 12 мкг альфакальцидолу та 18 г кальцію гліцерофосфату на місяць. Після 3 місяців лікування повинно проводитись повторне вивчення показників кісткового метаболізму, внаслідок чого доза вітаміну D чи гормональної форми вітаміну D (альфакальцидолу) може змінюватись. Кальцій-фосфорну суміш діти повинні споживати в середній дозі 600–800 мг на добу. Запропонована схема лікування дозволяє покращити взаємозв’язки між учасниками метаболічного процесу в кістковій тканині пацієнтів з ВДРР, що впливає на роботу зон росту, формування деформацій кісток та терміни зрощення після остеотомій (p < 0,05).

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Список литературы

Albright F., Butler A.M., Bloomberg E. Rick-ets resistant to vitamin D therapy. Am. J. Dis. of Child. Sept. 1937. 54. 529-547.
Winters R.W., Graham J.B., Williams T.F. et al. A genetic study of familial hypophosphatemia and vitamin D resistant rickets with a review of the literature. Medicine. 1958. 7. 97-142.
Grieff M., Mumm S., Waelz P. et al. Expression and cloning of the human X-linked hypophosphatemia gene cDNA. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. 231. 635-639.
Hochberg Z. Vitamin D and Rickets. Endocr. Dev. Basel: Karger. 126-155.
Econs M.J. Bone disease resulting from inherited disorders of renal tubule transport and vitamin D metabolism. In Disorders of Bone and Mineral Metabolism. New York: Raven Press, 1992. 935-950.
Fu G.K., Portale A.A., Miller W.L. Complete structure of the human gene for the vitamin D 1α-hydroxylase, P450c1α. DNA Cell. Biol. 1997.
Holick M.F. The use and interpretation of assays for vitamin D and its metabolites. J. Nutr. 1990. 120(Suppl. 11). 1464-1469.
Tohme J.F., Seibel M.J., Silverberg S. J. et al. Biochemical markers of bone metabolism. Zietschr. Rheumatol. 1991. 50. 133-141.
Martsyniak S., Guk I., Kinchaya-Polishchuk1 T. et al. Results of conservative treatment in patients with phosphate diabetes. Bone Abstracts. 2015. 4. 194.
Gattineni J., Baum M. Regulation of phosphate transport by fibroblast growth factor 23 (FGF-23): implications for disorders of phosphate metabolism. Pediatr. Nephrol. 2010. 25. 591-601.
Ramon I., Kleynen P., Body J.J., Karmali R. Fibroblast growth factor 23 and its role in phosphate homeostasis. Eur. J. Endocrinol. 2010. 162. 1-10.
Strom T.M., Juppner H. PHEX, FGF-23, DMP1 and beyond. Curr. Opin. Nephorol. Hypertens. 2008; 17. 357-62.