Журнал "Гастроэнтерология" Том 54, №1, 2020
Вернуться к номеру
Место S-аденозил-L-метионина (Гептрал®) в лечении неалкогольной жировой болезни печени
Авторы: Татьяна Чистик
Рубрики: Гастроэнтерология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, приводящим к трансплантации печени. Это обусловлено высоким риском прогрессирования НАЖБП с развитием неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В этой связи актуальным остается вопрос выявления заболевания на ранних стадиях развития, определения факторов риска НАСГ и разработки подходов к медикаментозной коррекции заболевания.
17 февраля 2020 года состоялся телемост, посвященный коморбидности алкогольной болезни и неалкогольной жировой болезни печени, который объединил специалистов, занимающихся данной проблемой, из 18 городов Украины: Киева, Днепра, Харькова, Одессы, Запорожья, Полтавы, Ужгорода, Черновцов, Ивано-Франковска, Львова, Винницы, Тернополя, Ровно, Хмельницкого, Житомира, Чернигова, Сум и Кропивницкого, а также из ряда городов СНГ — Минска, Кишинева, Еревана, Тбилиси, Бреста, Гомеля и Витебска. Модератором телемоста выступил директор ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины» д.м.н., профессор Юрий Миронович Степанов.
С докладом «Место SAMe в лечении коморбидной патологии печени» выступила профессор Института заболеваний пищеварительной системы Китайского университета Гонконга Грейс Лай-Хун Вонг.
В начале своего выступления профессор Грейс Вонг сообщила, что неалкогольная жировая болезнь печени является основной причиной хронических заболеваний печени, прогрессирующих от стеатоза до неалкогольного стеатогепатита, фиброза и цирроза. По данным эпидемиологических исследований, более 25 % взрослого населения планеты страдает данной патологией. НАСГ — второе ведущее показание для трансплантации печени и третья ведущая причина гепатоцеллюлярной карциномы и криптогенного цирроза в США. В Азии заболевание встречается несколько реже, имеет менее тяжелый характер, но при этом абсолютное количество пациентов, имеющих НАЖБП, там наибольшее.
/82.jpg)
Новые рекомендации по ведению пациентов с НАЖБП были разработаны в 2017 году Азиатско-Тихоокеанской рабочей группой, включающей 11 стран/регионов — Индию, Китай, Японию, Корею, Гонконг, Малайзию, Тайвань, Сингапур, Филиппины, Индонезию и Австралию. Они представлены в Руководстве по диагностике и лечению НАЖБП, состоящем из 2 частей. В первой части регламентируется определение, факторы риска и их оценка, во второй — лечение и особые группы пациентов (Shiv Chilturi et al., 2017).
Профессор Вонг отметила, что по сравнению с предыдущими рекомендациями в отношении НАЖБП в Руководство 2017 года были внесены существенные изменения, касающиеся растущей распространенности неалкогольной жировой болезни печени в Азиатско-Тихоокеанском регионе, лучше определено естественное развитие болезни, в качестве стандартной клинической практики включены неинвазивные тесты, а также рассмотрено большое количество лекарственных средств, находящихся на стадии оценки.
Было дано новое определение НАЖБП, согласно которому это форма жировой болезни печени, которую обоснованно можно считать следствием переедания и его осложнений, особенно у людей с генетической предрасположенностью. Для точной постановки диагноза НАЖБП следует исключить значительное употребление алкоголя и наличие других заболеваний. Также подчеркивается, что гепатоцеллюлярная карцинома, связанная с НАСГ, становится все более распространенной в Азии. При этом риск ГЦК при НАЖБП напрямую связан со степенью развития фиброза печени, хотя в некоторых случаях может иметь место и у пациентов без цирроза.
Лечение НАЖБП предусматривает в первую очередь программу по изменению образа жизни, которая может способствовать снижению содержания жира в печени, улучшению состояния при стеатогепатите и уменьшению выраженности фиброза печени. Так, в исследовании Wong et al. (2013) и Vilar-Gomez (2015) было показано, что уменьшение массы тела ≥ 10 % нормализует состояние у 97 % пациентов с НАЖБП, у 90 % с НАСГ и у 45 % с фиброзом печени. При этом снижение массы тела на ≥ 10 % было достигнуто всего у 19 % пациентов в когорте общей популяции и у 10 % — в больничной когорте. В исследовании, проведенном Ahem et al. (2017) с применением нескольких программ по изменению образа жизни — краткосрочной, 12-недельной и 52-недельной, было продемонстрировано преимущество последней из них, поскольку именно она способствовала более эффективному и плавному снижению массы тела.
Также, помимо изменения образа жизни, актуального при НАЖБП, НАСГ и связанном с ним циррозе печени, при наличии показаний применяют статины. При НАСГ и циррозе печени назначают медикаментозную терапию, проводят скрининг на ГЦК, используют бариатрическую хирургию.
На сегодняшний день стандартной медикаментозной терапии НАСГ, основанной на доказательной базе, не существует. Однако, согласно рекомендациям Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению печени (APASL, 2017), среди средств медикаментозной терапии при НАСГ может применяться витамин Е — антиоксидант, обеспечивающий снижение окислительного стресса в клетках и улучшающий гистологию печени. Тиазолидиндионы (пиоглитазон), точкой приложения которых являются PPAR-рецепторы, за счет снижения инсулинорезистентности и уровня триглицеридов могут использоваться для лечения пациентов с НАСГ, подтвержденным результатами биопсии.
Кроме того, на стадии клинического изучения находятся потенциальные лекарственные средства для лечения НАСГ: обетихолевая кислота, являющаяся агонистом фарнезоидного Х-рецептора и регулирующая углеводный липидный обмен; элафибранор (GFT-505) — агонист к рецепторам, активирующим пролиферацию пероксисом α и δ (PPAR-α/δ); лираглутид — аналог человеческого глюкагоноподобного пептида 1; ценикривирок — двойной агонист С-хемокиновых рецепторов 2 и 5 типа; селонсертиб — низкомолекулярный избирательный ингибитор регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 (ASK1).
Далее профессор напомнила о тесном взаимодействии печени и мозга, подчеркнув значительное влияние НАЖБП на когнитивные функции, сон, настроение и усталость. В одном из исследований (Neston J.I. et al., 2008) была показана тесная взаимосвязь неалкогольной жировой болезни печени с усталостью. С помощью шкалы оценки усталости (FIS) было продемонстрировано, что в норме показатели по шкале FIS составляют (8 ± 12) баллов, при НАЖБП — (51 ± 38) баллов (р = 0,001), что соответствует показателям при первичном билиарном циррозе. Также было установлено, что FIS отрицательно коррелирует с активностью и положительно — с сонливостью в дневное время суток. При использовании опросника для пациентов с хроническими заболеваниями печени (CLDQ) было продемонстрировано значительное ухудшение качества жизни лиц, страдающих НАЖБП, не зависящее от гистологической тяжести заболевания.
К факторам, способствующим развитию НАЖБП и его прогрессированию, относятся употребление алкоголя, даже в умеренных дозах, генетическая предрасположенность (TMGSF2, PNPLA3), наличие метаболического синдрома (МС) и сопутствующих ему множественных заболеваний — сахарного диабета (СД), дислипидемии, прием большого количества кардиологических и эндокринологических препаратов по поводу МС. В исследовании F. Aberg et al. (2019) оценивалось влияние факторов риска на прогрессирование НАЖБП у 6482 пациентов, имеющих индекс ожирения печени более 30 %, употребляющих алкоголь ≤ 20 г/сут для женщин и ≤ 30 г/сут для мужчин. Авторы пришли к выводу, что привычка к употреблению алкоголя и генетическая предрасположенность являются важными факторами в развитии и прогрессировании НАЖБП. Во избежание цирроза печени таким пациентам следует проводить более интенсивное обследование функций печени и воздерживаться от приема алкоголя, даже в умеренных дозах.
Установлено, что под влиянием факторов риска в печени нарушается синтез фермента метионинаденозилтрансферазы, что приводит к накоплению метионина и дефициту S-аденозил-L-метионина (SAMe). Этот дефицит коррелирует с показателями окислительного стресса, такими как повышение токсичных альдегидов и снижение уровня глутатиона, ассоциированного с повреждением митохондрий гепатоцитов.
В свою очередь, восстановление уровня SАМе имеет важнейшее значение в нормализации функций и структуры печени. Это обусловлено тем, что S-аденозилметионин является коферментом, принимающим участие в более чем 100 биохимических реакциях. В результате реакций метилирования в конечном итоге фосфатидилэтаноламин преобразуется в фосфатидилхолин, являющийся одним из самых распространенных молекул клеточных мембран.
/83.jpg)
За счет реакций транссульфатирования S-аденозилметионин обеспечивает синтез и метаболизм глутатиона и таурина, участвующих в конъюгации желчных кислот и детоксикации эндо- и экзоксенобиотиков. В реакциях аминопропилирования синтезируются полиамины, играющие важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации.
Помимо участия в синтезе глутатиона, S-аденозилметионин оказывает влияние на синтез липопротеинов очень низкой плотности и выведение избытка триглицеридов из печени. Также существуют данные, что S-аденозилметионин оказывает благоприятное воздействие на соотношение про- и противовоспалительных цитокинов при патологии печени, индуцируя синтез противовоспалительного интерлейкина-10 и ослабляя действие фактора некроза опухоли α, играющего важную роль в формировании воспаления при НАСГ. In vitro было показано, что S-аденозилметионин может ингибировать апоптоз. Выявлено влияние S-аденозилметионина и на повышение экспрессии фарнезоидных Х-рецепторов в ткани печени.
Значение метаболизма метионина и адеметионина в патогенезе НАЖБП частично основано на изучении доклинических моделей. Показано, что благодаря заместительной терапии SAMe при неалкогольном стеатогепатите возможна полная реверсия НАСГ. В сравнительном исследовании C. Femjnder-Ramos (2017), проведенном на здоровых мышах (дикий тип) и мышах (MAT 1А) с НАСГ, получающих плацебо или S-аденозилметионин 30 мг/кг/сут через желудочный зонд на протяжении 2 месяцев, было показано, что S-аденозилметионин нормализует показатели гистологического состояния печени у мышей с блокированным MAT 1А геномом.
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенным А. Барановским и соавт. (2010), изучалась эффективность 4-месячной терапии препаратом Гептрал® у пациентов, страдающих НАСГ. В нем приняли участие 90 больных с клинико-лабораторными и ультразвуковыми признаками НАСГ, рандомизированные на 3 группы. Первая группа (n = 29) получала Гептрал® в дозе 1200 мг в сутки, вторая (n = 27) — в дозе 800 мг в сутки и третья группа — группа контроля (n = 28) — не получала исследуемый препарат. Всем больным давались устные диетические рекомендации, направленные на снижение массы тела и нормализацию энергетического обмена.
Результаты исследования продемонстрировали несомненное преимущество терапии препаратом Гептрал® в сравнении с группой контроля в выраженности потери веса, а также в уменьшении значений индекса массы тела и объема талии. У пациентов, получающих терапию препаратом Гептрал®, достоверно чаще отмечалась нормализация показателей цитолиза, чем в контрольной группе. При этом в подгруппе, получавшей Гептрал® 1200 мг/сут, у 86,2 % пациентов положительный биохимический ответ был достигнут уже через 10 дней от начала лечения. При использовании дозы 800 мг/сут подобная динамика наблюдалась лишь спустя месяц лечения. Полученный эффект отмечался на протяжении всего курса терапии и сохранялся через 2 месяца после ее окончания. Кроме того, к концу курса у пациентов, получавших Гептрал® 1200 мг/сут, наблюдалось достоверное снижение уровня сывороточного холестерина и тенденция к снижению уровня триглицеридов. Также при приеме препарата Гептрал® было отмечено достоверное снижение частоты диспептического и астенического синдромов и тенденция к уменьшению выраженности ультразвуковых признаков стеатоза. Таким образом, были получены данные об эффективности препарата Гептрал®, при этом более быстрый и лучший результат достигался назначением его в более высокой дозе — 1200 мг/сут (дозозависимый эффект).
В исследовании М.Р. Virukalpattigopalratnam и соавт. (2013), включавшем 100 пациентов с НАЖБП и симптомами внутрипеченочного холестаза из 12 медицинских центров, использовалась ступенчатая схема терапии SAMe: в течение 14 дней — парентеральное применение препарата Гептрал®, в последующие 28 дней — пероральный прием препарата. Было установлено, что уже с 14 дня терапии отмечается достоверное уменьшение симптомов повышенной утомляемости с 85 до 38 %, через 6 недель — до 13 %. Кроме того, уменьшался зуд кожи и желтушность кожных покровов; одновременно наблюдалось снижение таких лабораторных маркеров, как содержание общего и конъюгированного билирубина, активность щелочной фосфатазы, γ-глутамилтрансферазы, аминотрансфераз.
В многоцентровом проспективном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании M. Frezza et al. (1990) приняли участие 220 пациентов с внутрипеченочным холестазом различного генеза (хронический гепатит, алкогольная болезнь печени). Все пациенты были рандомизированы на две равные группы: первая (n = 110) принимала S-адеметионин 1600 мг/сут перорально, вторая (n = 110) — плацебо в течение 2 недель. Исходно гепатогенная усталость/слабость наблюдалась у 59 % пациентов в группе исследования и 54,5 % — в группе плацебо. После проведенного лечения в группе S-адеметионина обеспечивалось значимое по сравнению с плацебо снижение интенсивности гепатогенной усталости/слабости, оцененной по визуально-аналоговой шкале (с (5,5 ± 0,3) см до (3,5 ± 0,2) см через 1 нед. и до (2,0 ± 0,2) см через 2 нед.). При этом интенсивность гепатогенной усталости/слабости уменьшилась относительно исходных данных более чем у 50 % пациентов. Интенсивность кожного зуда снизилась в группе активного лечения у 77 % пациентов и только у 33 % больных, получающих плацебо. Отмечалась хорошая переносимость S-адеметионина, его пероральный прием переносился практически так же, как и плацебо.
Профессор Вонг отметила, что применение препарата Гептрал® обоснованно не только у пациентов с НАЖБП, лекарственным и идиопатическим холестазом, но и при алкогольном гепатите, обострении хронического гепатита В, остром гепатите Е, декомпенсированном циррозе, гепатоцеллюлярной карциноме.
Клинический случай 1. Женщина, 44 года, служащая. Предъявляет жалобы на усталость. В анамнезе: умеренное употребление алкоголя в компаниях (4–5 напитков в неделю), НАЖБП, сахарный диабет. При осмотре: ожирение, ИМТ 31 кг/м2, пальпируется край печени. При лабораторном исследовании: альбумин 41 г/дл, общий билирубин 16 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 122 Ед/л, АЛТ 88 Ед/л, АСТ 96 Ед/л, ГГТ 226 Ед/л, тромбоциты 214 • 109/л, МНО 1,01, уровень сахара в крови натощак 7,7, общий холестерин 6,2, триглицериды 3,3.
На УЗИ печени: умеренный стеатоз. Фибросканирование: жесткость печени 7,7 кПа (серая зона). Контролируемый параметр затухания ультразвука 322 ДБ/м (тяжелый стеатоз).
Были назначены регулярные физические упражнения с незначительным снижением массы тела; ограничение алкоголя до 1–2 напитков в неделю, улучшен контроль над СД с добавлением новых гипогликемических препаратов. Начат прием SAMe перорально 1000 мг/сут, на фоне которого уменьшились значения щелочной фосфатазы до 99 Ед/л, АЛТ — до 45 Ед/л, АСТ — до 40 Ед/л.
Таким образом, НАЖБП/НАСГ связаны с инсулинорезистентностью и ее фенотипическими проявлениями — избыточной массой тела/ожирением, висцеральной формой ожирения, триглицеридемией и гипертонией. Лечение стеатоза/НАСГ должно включать изменение образа жизни (диета и физические упражнения), лечение дислипидемии, сахарного диабета 2 типа, пиоглитазон, витамин Е, SAMe.
Клинический случай 2. НАЖБП с подозрением на лекарственный холестаз. Мужчина, 53 года, менеджер. Предъявляет жалобы на потемнение мочи (моча цвета чая), кожный зуд. В анамнезе: сахарный диабет, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания. Принимает препараты — метформин, метопролол, аспирин, аторвастатин 10 мг/сут. Недавно перенес инфекцию верхних дыхательных путей, по поводу чего принимал несколько доз традиционного китайского средства. При физикальном обследовании: желтушность кожных покровов, стигмы хронического заболевания печени отсутствуют.
Лабораторные исследования: альбумин 40 г/дл, общий билирубин 283 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 483 Ед/л, АЛТ 112 Ед/л, тромбоциты 235 • 109/л, МНО 1,02, HBs Ag/anti-HCV — отрицательный. УЗИ печени: нормальная печень, отсутствие непроходимости желчных путей/конкрементов в желчных путях. Биопсия печени: умеренный холестаз, вероятно связанный с приемом традиционного лекарственного средства.
Назначено применение SAMe внутривенно 500 мг/сут в течение 4 дней. Уже через два дня после начала терапии отмечалось снижение общего билирубина до 221 мкмоль/л, щелочной фосфатазы — до 315 Ед/л, АЛТ — до 96 Ед/л. Выписан через 4 дня с последующим приемом SAMe в дозе 1000 мг/сут. Через неделю после выписки общий билирубин снизился до 153 мкмоль/л, щелочная фосфатаза — до 226 Ед/л, АЛТ — до 71 Ед/л. Через 6 недель результаты функциональных проб печени полностью нормализовались.
Исходя из собственной практики, а также на основании результатов клинических исследований профессор Вонг подчеркнула, что у пациентов с НАЖБП/НАСГ наблюдается высокое бремя сопутствующих заболеваний. В ретроспективном когортном исследовании, проведенном S. Petta (2019), анализировались данные 9729 анонимных анкет взрослых пациентов, получающих медицинскую помощь по поводу НАЖБП/НАСГ, а также связанных с ними компенсированного и декомпенсированного цирроза, трансплантации печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Было выявлено, что среди всех пациентов, принявших участие в исследовании, 1,3 % больных имели компенсированный цирроз, 3,0 % — декомпенсированный цирроз, 0,1 % — трансплантацию печени и 0,8 % — гепатоцеллюлярную карциному. Также было обнаружено, что среди пациентов с НАЖБП/НАСГ сахарный диабет 2 типа имел место у 34–39 %, почечная недостаточность — у 41–91 %, сердечно-сосудистые заболевания — у 82–94 %, гипертония — у 35–45 %. При этом сопутствующие заболевания в значительно большей степени присутствовали у пациентов с осложнениями НАЖБП/НАСГ. Затраты на лечение в этой группе были на 86 % выше по сравнению с пациентами без осложнений, в основном за счет длительного пребывания в стационаре.
Применение SAMe уменьшает риск осложнений НАЖБП/НАСГ, уменьшает выраженность клинических симптомов и улучшает биохимические показатели в сыворотке крови у пациентов, страдающих алкогольной болезнью печени, что отражено в Китайском руководстве по профилактике и лечению алкогольной болезни печени (2018). В Консенсусе по диагностике и лечению холестатических заболеваний печени (2015), в создании которого приняли участие Китайское сообщество гепатологов, Китайское сообщество гастроэнтерологов и Китайское сообщество врачей-инфекционистов Китайской медицинской ассоциации, рекомендуется применение SAMe для лечения гепатоцеллюлярного, внутрипеченочного и лекарственного холестаза. Первоначальное лечение включает парентеральное (в/м или в/в) введение SAMe в дозе 0,5–1,0 г в сутки, поддерживающая терапия — SAMe перорально в форме таблеток в дозе 1,0–2,0 г.
Подводя итоги своего выступления, профессор Вонг еще раз подчеркнула, что препарат Гептрал® быстро улучшает биохимические показатели печени и уменьшает выраженность симптомов у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, неалкогольным стеатогепатитом, алкогольной болезнью печени, циррозом печени, которые сопровождаются внутрипеченочным холестазом. SAMe имеет благоприятный профиль безопасности и рекомендован руководствами по клинической практике Китая.
Затем от каждого региона выступили спикеры с докладами на тему «Неалкогольная жировая болезнь печени: скрытые угрозы и возможности терапии».
Основными факторами риска развития НАЖБП являются ожирение, дислипидемия, лекарственное поражение печени, резкое похудение, сахарный диабет и наследственность. НАЖБП — это наиболее часто встречаемое заболевание печени, являющееся второй после алкогольной болезни печени причиной цирроза и ведущей причиной трансплантации печени. Нередко НАЖБП — случайная находка при обращении пациента к врачу по поводу сахарного диабета, артериальной гипертензии, желчнокаменной болезни.
НАЖБП увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, хронической болезни почек, гепатоцеллюлярной карциномы. Среди пациентов, страдающих НАЖБП, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 38 %, от злокачественных новообразований — 19 % и смертность от патологии печени — 9 %.
Одной из ведущих жалоб при НАЖБП является усталость, которую необходимо дифференцировать от бытовой усталости. Последняя связана с физической нагрузкой, проходит после отдыха и не имеет отягощенного анамнеза. Патологическая усталость при НАЖБП характеризуется неспособностью выполнять рутинную работу на протяжении 6 и более месяцев, наличием хронической соматической патологии, прогрессированием с течением времени и отсутствием связи с физической активностью и отдыхом.
Появление патологической усталости при НАЖБП обусловлено снижением уровня адеметионина, дефицит которого не только усугубляет диффузное поражение печени, приводит к воспалительным, необратимым структурным и дистрофическим изменениям в ней, но и снижает синтез нейромедиаторов, что, в свою очередь, сопровождается усталостью и другими когнитивными расстройствами.
Гептрал® — синтезированный аналог эндогенной кислоты S-аденозил-L-метионина, присутствующей во всех живых клетках организма, больше всего в местах его образования и потребления — печени и головном мозге. В качестве донора метильных групп он участвует в более чем 100 биохимических реакциях. S-аденозил-L-метионин осуществляет синтез фосфатидилхолина, за счет чего восстанавливается структура мембран гепатоцитов; синтез глутатиона, обеспечивающего антиоксидантное и дезинтоксикационное действие; синтез таурина, способствующего выведению токсических желчных кислот; синтез нейромедиаторов, снижающих симптомы усталости.
В рандомизированном исследовании, проведенном Liao Booming (2011), в котором оценивалась эффективность препарата Гептрал® у 62 пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, все пациенты были рандомизированы на две равные группы: 1 группа (n = 31) получала адеметионин 500 мг перорально 2 р/сут в течение 8 недель, 2 группа (n = 31) — витамин С 200 мг перорально 3 р/сут на протяжении такого же времени.
Результаты исследования продемонстрировали преимущество препарата Гептрал® в лечении НАЖБП в сравнении с группой контроля: отмечалось более значительное снижение уровня триглицеридов и общего холестерина, что свидетельствовало о нормализации показателей липидного профиля. Общий уровень по критериям эффективности лечения составил 90,3 % в группе адеметионина и 32,3 % — в контрольной группе, принимающей витамин С.
В работе M.P. Virukalpattigopalratnam et al. (2013) изучалась эффективность терапии препаратом Гептрал® у 250 пациентов с НАЖБП и холестазом. Все пациенты получали S-аденозилметионин в дозе 800–1200 мг в сутки в течение 6 недель. В ходе исследования было установлено, что Гептрал® обеспечивает значительное уменьшение признаков и симптомов холестаза и патологической усталости. Если на первом визите на усталость жаловались 75,8 % пациентов, то на втором — только 32,5 %. Кроме того, определялось снижение уровня общего и конъюгированного билирубина, активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтрансферазы.
В конце выступления докладчики акцентировали внимание на эффективности степ-терапии препаратом Гептрал® у пациентов. Согласно инструкции, Гептрал® назначается парентерально по 500 мг 1–2 раза в сутки в течение 14 дней (1–2 флакона) с последующим переходом на таблетированную форму препарата Гептрал® 500 мг по 2–3 таблетки в сутки на срок 8 недель и более. Также терапию можно начинать сразу с таблеток.