Газета «Новости медицины и фармации» №5 (723), 2020
Вернуться к номеру
Лабораторная диагностика хронической патологии печени
Авторы: Пинский Л.Л., д.м.н., профессор
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Современная медицина развивается в эру безжелтушной патологии печени, когда существенно растет число впервые выявленных циррозов, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) без значимых предшествующих клинических симптомов и классической картины заболевания. У большинства пациентов имеет место выраженная усталость, снижение работоспособности, периодическое утреннее потемнение мочи, обесцвечивание стула, незначительный зуд неизмененной кожи, одиночные телеангиэктазии. Многомесячные поиски правильного диагноза не побуждают врачей к детальному обследованию печени, т.к. отсутствует кардинальный симптом — желтуха. Поэтому многие состояния больных, которые мы опишем в нашей статье, являются прямым показанием для скрининговой лабораторной верификации хронической патологии печени.
В ситуациях необъяснимой усталости, снижения аппетита, проявлений астенодепрессивного синдрома, иногда гепатоспленомегалии важной становится оценка цитолитического синдрома (активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ)), холестатического синдрома (активность гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы), белково-синтетической функции печени (протеинограмма, коагулограмма), уровня билирубина фракционно, жирных кислот, тимоловой пробы, липидограммы.
Ранее золотым стандартом в оценке активности хронических гепатитов и выраженности фиброза печени была пункционная биопсия печени. Возникающие осложнения при ее проведении, субкапсулярные и интрапаренхиматозные кровотечения, инвазивный характер с опасностью контаминации другими возбудителями, попадание во время пункции в нехарактерный для всей печени участок паренхимы способствовали развитию беспункционной биохимической биопсии печени (Громашевская Л.Л., 1997, 2001).
В клинической практике были внедрены эластометрия, эластография, основанные на ультразвуковом исследовании резистентности паренхимы печени. В дальнейшем в европейские и американские стандарты вошли комплексные биохимические исследования печени FB4, FibroTest, FibroMax и др. В клинической практике в Украине реальной альтернативой пункционной биопсии печени стал разработанный французской фирмой BioPredictive FibroMax. Для его проведения пациенту достаточно сдать натощак анализ крови в сертифицированной для этого исследования сети лабораторий, например «Синево». Результат графически и числовым образом опишет 5 главных характеристик паренхимы печени. Первый из них, FibroTest, характеризует выраженность соединительнотканной инфильтрации, интенсивность фиброза от стадии F0 до F4 и от 0 до 1, где 0 — практическое отсутствие фиброза печени, 1 — цирроз печени. Важно, что этот метод более чувствителен и специфичен, чем другие инструментальные и лабораторные тесты, при верификации начальных стадий фиброза (F1-F2). Также FibroTest позволяет в короткие сроки в динамике оценить эффективность проводимого лечения. Определение приоритетного этиопатогенетического фактора, влияющего на прогрессирование заболевания печени у конкретного больного, и рациональное фармакотерапевтическое воздействие на него позволяют снизить выраженность фиброза благодаря активности тканевых матричных металлопротеиназ, снижению профиброгенной активности клеток Купфера и клеток Ито (рис. 1).
/8_u.jpg)
Для верификации этих факторов мы можем использовать второй показатель FibroMax — ActiTest (от 0 до 1), описывающий активность гепатита — интенсивность лимфомоноцитарной инфильтрации паренхимы печени, который чаще всего повышается при вирусных, аутоиммунных гепатитах и трансформации неалкогольного стеатогепатоза в стеатогепатит.
К наиболее распространенным вирусным повреждениям печени следует отнести вирусные гепатиты А, В, С, D, Е. Подтверждения информации о значимой патогенетической роли вируса SEN, TTV в прогрессировании фиброза печени или ГЦК в литературе нет.
При верификации хронических вирусных гепатитов В и С следует помнить, что в значительном числе случаев эта патология печени имеет безжелтушную форму и множество вариантов внепеченочных проявлений.
Скрининговыми маркерами для диагностики гепатита В являются HbsAg и анти-Hbcor IgG, для гепатита С — анти-HCV IgG или суммарные (IgM + IgG). Наиболее значимыми клиническими признаками хронической вирусной патологии печени являются длительная усталость, периодическое потемнение утренней мочи, обесцвечивание стула, наличие телеангиэктазий на коже, субиктеричность слизистых, гепатоспленомегалия, умеренный зуд неизмененной кожи. Пожелтение слизистых у больных с патологией печени начинается с подъязычной области, распространяется на небо, глотку, затем слизистые склер и кожу. При компенсации гепатопатий желтушность уходит в обратной последовательности.
Особое место в дифференциальной диагностике безжелтушных форм хронической патологии печени занимают внепеченочные проявления хронического гепатита В (ХГВ) и С (ХГС). У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и повышенной активностью цитолитических ферментов АлАТ и АсАТ целесообразно исключение хронических вирусных гепатитов В и С, которые часто являются индукторами инсулинорезистентности и диабета (повышение индекса HOMA, гликозилированного гемоглобина), а элиминация HBV и HCV приводит к существенному улучшению углеводного контроля.
/9_u.jpg)
Персистенция вирусов гепатитов В и С у части больных индуцирует развитие аутоиммунного тиреоидита Хашимото с лимфомоноцитарной инфильтрацией ткани щитовидной железы (ЩЖ) и развитием гипер- или гипотиреоза. Больные с длительно неверифицированной повышенной функцией ЩЖ часто обращаются к кардиологам, терапевтам с повышенным артериальным давлением, гипертоническими кризами симпатикотонического типа с высоким пульсовым давлением, тахикардией, экстрасистолией. Также тиреотоксические состояния способствуют обращению больных к гастроэнтерологам с хронической диареей, к инфекционистам — с парагриппом или невыясненной лихорадкой, к онкологам — с прогрессирующим снижением массы тела, выраженной слабостью, высокой СОЭ, к психиатрам и невропатологам — с тремором рук, тревожностью, бессонницей, астенодепрессивным синдромом. Все эти клинические проявления являются показанием для исследования уровня свободных Т3, Т4 (повышены) и тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови (снижен). При наличии антител к ткани щитовидной железы — антитиреопероксидазы, антитиреоглобулина, антимикросомальных антител — и постановке диагноза «аутоиммунный тиреоидит» разумным является верификация хронических вирусных гепатитов В и С (HbsAg и анти-HCV суммарные (IgM + IgG)) как потенциальных триггеров аутоиммунного повреждения щитовидной железы.
Больные со сниженной функцией ЩЖ (гипотиреозом) могут годами безуспешно обращаться к множеству врачей. Ухудшение памяти, резистентные депрессивные состояния, гипотермия, головокружения обусловливают обращение этих больных к психиатрам и невропатологам; гипотензия, брадикардия — к кардиологам; упорные запоры — к гастроэнтерологам; резистентная к лечению железодефицитная анемия — к гематологам или онкологам; сухая жесткая кожа, агрессивное выпадение волос — к дерматологам; пастозное лицо, склонность к отекам — к нефрологам; неэффективность статинов при дислипидемии — к терапевтам. Во всех этих клинических ситуациях целесообразно лабораторно верифицировать гипотиреоз (Т3, Т4 свободные, ТТГ) на фоне аутоиммунного тиреоидита и проверить наличие у больного безжелтушных форм вирусных гепатитов В и С (HbsAg и анти-HCV суммарные (IgM + IgG)).
К внепеченочным проявлениям ХГВ и ХГС следует также отнести множество проявлений соматической патологии. Гематологические проявления хронических вирусных гепатитов включают: смешанную криоглобулинемию, идиопатическую тромбоцитопению, неходжкинскую крупноклеточную В-лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, апластическую анемию. К кожным внепеченочным проявлениям хронических ВГ следует отнести: позднюю кожную порфирию, кожный некротизирующий васкулит, красный плоский лишай, мультиформную эритему, узловатую эритему, крапивницу. Хронические вирусные гепатиты негативно влияют на почечную паренхиму с развитием криоглобулинемического гломерулонефрита, приводят к развитию поражений слюнных желез — лимфоцитарному сиалоадениту, глаз — язвам роговицы Мооrеn, увеитам. К нейромышечным и суставным проявлениям хронических вирусных гепатитов В и С относятся: периферическая полинейропатия, артриты, артралгии, синдром Гийена — Барре.
Во всех этих клинических ситуациях разумным будет поиск маркеров ХГВ, и особенно ХГС, недорогими скрининговыми лабораторными тестами (HbsAg и анти-HCV суммарные (IgM + IgG)). Триггерный характер вируса гепатита С обусловлен тем, что, как и у ВИЧ, антигенная структура HCV изменяется в организме больных очень быстро (эскейп-феномен) — в течение 20–30 минут, а синтез антител к антигену происходит в течение нескольких часов. Поэтому в сыворотке этих больных накапливаются в больших концентрациях антитела к HCV, которые не обладают противовирусным эффектом, а индуцируют развитие аутоиммунной и иммунокомплексной патологии.
При обнаружении HbsAg для уточнения диагноза определяют количество HBV в сыворотке крови с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) (до 500 тыс. копий — низкая концентрация, от 500 тысяч до 2 миллионов — средняя, более 2 миллионов — высокая). Для репликативного варианта хронического вирусного гепатита В характерно наличие в сыворотке крови HbeAg, а при трансформации гепатита в интегративный вариант — исчезновение HbeAg и появление антител IgG к HbeAg. Серологическую реакцию организма на HBV лабораторно можно отследить с помощью анти-Hbc IgM, который может повышаться при наличии острого гепатита В или обострении ХГВ, если у больного параллельно выявляется в сыворотке анти-Hbc IgG. При успешно проведенной вакцинации или перенесенном в анамнезе гепатите В (в том числе безжелтушной форме) в сыворотке пациентов обнаруживаются анти-Hbs антитела IgG.
При ХГС, кроме количественной оценки HCV в сыворотке крови, исследуют генотип HCV. Наиболее агрессивными, быстро прогрессирующими являются генотипы 1а, 1в, наиболее прогностически благоприятным — 3-й генотип HCV. Значение этого теста несколько уменьшилось в связи с введением в клиническую практику пангенотипического безынтерферонового лечения ХГС.
В клинической практике важно исключение у больных с хроническим гепатитом В наличия вируса хронического гепатита D (HDV), который всегда является коинфекцией HBV, часто хронизируется и трудно элиминируется. Этот вирус верифицируется наличием специфических антител анти-HDV IgM и IgG, ПЦР на HDV.
У части пациентов, преимущественно молодого возраста, при наличии хронической патологии желчного пузыря, желчевыводящих путей, поджелудочной железы разумно исследование в сыворотке крови антител к вирусу гепатита А — анти-HAV IgG, свидетельствующих о перенесенном в анамнезе безжелтушном варианте гепатита А и необходимости углубленного исследования печени как причины развития патологии органов ЖКТ.
При наличии острого вирусного гепатита А (сывороточный маркер анти-HAV IgM) у беременных обязательным является выявление вирусного гепатита Е с помощью анти-HEV IgM. Вирусный гепатит Е существенно осложняет течение беременности и требует совместного мониторинга и лечения беременной акушером-гинекологом и инфекционистом.
Особое место в патологии печени занимают аутоиммунные гепатиты (АИГ), которые начинаются с быстро прогрессирующей желтухи, лихорадки, сопровождаются внепеченочными проявлениями, артралгиями, миалгиями, болями в животе, кожным зудом, геморрагическими высыпаниями. Также характерны системные проявления: плевриты, перикардиты, миокардиты, язвенный колит. Реже возникают поражения щитовидной железы, полилимфаденопатия, гемолитическая анемия, диабет.
При серологической верификации АИГ 1-го типа в сыворотке крови находят антитела к гладкой мускулатуре (SMA) и антинуклеарные антитела (ANA). SMA выявляются в 60–80 % случаев АИГ, в половине случаев первичного билиарного цирроза печени и не выявляют при системной красной волчанке и внепеченочных поражениях желчных путей. В ходе иммуносупрессивной терапии больных с АИГ 1-го типа наблюдается исчезновение SMA и/или ANA, что является критерием серологической ремиссии.
В отличие от ANA, SMA и анти-LKM, которые не являются специфичными антителами при АИГ, так как встречаются у 10–15 % пациентов с вирусными гепатитами, антитела IgG к растворимому антигену печени (анти-SLA/LP) обнаруживаются исключительно при АИГ. Поэтому у пациентов с АИГ выявление в сыворотке крови аутоантител к SLA/LP обеспечивает четкое разграничение с вирусными гепатитами. Хотя аутоантитела к SLA/LP распространены только у 10–30 % пациентов с АИГ, их специфичность составляет около 100 %. В 70 % случаев одновременно с анти-SLA присутствуют ANA и SMA, что дает возможность рассматривать данный серологический вариант как подтип АИГ 1-го типа.
Антитела к микросомальному антигену печени и почек (LKM-1) служат основным диагностическим маркером АИГ 2-го типа, который наблюдается преимущественно у детей 2–14 лет. Выработка антител к LKM-1 может быть индуцирована не только аутоиммунными механизмами, но и некоторыми лекарственными препаратами (фенобарбитал, карбамазепин, галотан, фенитоин и др.). Этот маркер используется для диагностики АИГ-2, а также для мониторинга эффективности иммуносупрессорного лечения.
Для подгруппы больных с доброкачественным течением АИГ 2-го типа характерны специфические антитела к печеночному цитозольному антигену типа 1. У 14 % больных с АИГ они являются единственным маркером заболевания и также могут оказаться полезными при постановке диагноза молодым пациентам, у которых не находят аутоантител к LKM-1.
Из системных метаболических нарушений, приводящих к повреждению печени, следует выделить гемохроматоз, болезнь Коновалова — Вильсона и недостаточность альфа-антитрипсина.
Больные с наследственным (генетический маркер — HFE) и приобретенным синдромом перегрузки железом (гемохроматозом) клинически отличаются «ржавым» цветом кожи, алопецией, сахарным диабетом, цитолитическим синдромом, атрофией яичек. Ранее для диагностики этого состояния использовалась биопсия печени с трудоемким прокрашиванием образца по Перлсу. Сейчас в арсенале практикующих врачей есть недорогой лабораторный тест — уровень ферритина. При существенном повышении этого показателя больной нуждается в проведении хелатирующей терапии или венозных кровопусканий для снижения системного содержания железа.
При болезни Коновалова — Вильсона чаще на консультацию к гепатологам больных направляют невропатологи при наличии у пациента экстрапирамидных расстройств, повышенных трансаминаз и наличии на радужке кольца Кайзера — Флейшера (гиперпигментация периферии радужки). Лабораторно при этой патологии выявляется высокий уровень меди в сыворотке крови и низкое содержание церулоплазмина. После верификации диагноза и назначения пеницилламина не только существенно улучшается неврологическая картина, но и компенсируется функция печени.
Нечастой причиной поражения печени является недостаточность альфа-антитрипсина сыворотки крови. Назначение этого теста приобретает особую актуальность, если у больного в протеинограмме обнаруживается низкий уровень альфа-1-глобулинов сыворотки крови и симптомы хронической патологии легких.
Для верификации алкогольной болезни печени в клинической практике применяют следующие лабораторные тесты: повышенный уровень карбогидратдефицитного трансферрина, увеличенный объем эритроцитов, высокая концентрация сывороточного иммуноглобулина А, повышенная активность гамма-глутамилтранспептидазы и высокий уровень AshTest в FibroMax.
Долгие годы главной причиной пересадки печени в мире был хронический вирусный гепатит С, но, согласно материалам Американской ассоциации по изучению патологии печени по итогам 2019 года, в группе женщин после 50 лет с повышенной массой тела ведущей причиной трансплантации печени стал неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
Часто НАСГ является находкой при обращении к врачам по поводу сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, желчнокаменной болезни, заболеваний периферических сосудов, гипотиреоза, криптогенного повышения активности трансаминаз сыворотки крови. В большинстве случаев НАСГ можно описать как печеночное проявление сахарного диабета 2-го типа, к коморбидным факторам которого можно отнести ожирение, возраст старше 50 лет, повышенный уровень ферритина, полиморфизм гена, содержащего пататиноподобный фосфолипазный домен белка 3. Для лабораторной диагностики НАСГ проводят следующие исследования: глюкоза сыворотки крови, гликозилированный гемоглобин, С-пептид, индекс HOMA, липидограмма (триглицериды, общий холестерин, липопротеиды высокой плотности, липопротеиды низкой плотности, липопротеиды очень низкой плотности, коэффициент атерогенности), показатели SteatoTest и NASH Test в FibroMax.
Доступность высокоинформативных лабораторных тестов существенно расширяет возможности врачей в проведении беспункционной биохимической биопсии печени, особенно при безжелтушных вариантах течения, мотивирует докторов к поиску ведущего патогенетического фактора, влияющего на прогрессирование фиброза, и позволяет назначить адекватную и успешную фармакотерапию хронической патологии печени.