Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Здоровье ребенка» Том 15, №4, 2020

Вернуться к номеру

Фенотипи ожиріння у дітей, клінічні прояви й генетичні асоціації

Фенотипи ожиріння у дітей, клінічні прояви й генетичні асоціації

Авторы: Абатуров О.Є., Нікуліна А.O.
ДЗ «Дніпропетровська медична академія Міністерства охорони здоров’я України», м. Дніпро, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

У літературному огляді наведені сучасні уявлення щодо молекулярно-генетичних особливостей, клінічних проявів основних фенотипів ожиріння у дітей. Розвиток ожиріння є результатом дисбалансу між надходженням і розходуванням енергії протягом тривалого періоду. На даний час серед випадків полігенного ожиріння розрізняють два фенотипи, один з яких, що характеризується відсутністю метаболічних порушень, отримав назву «метаболічно здорове ожиріння» (metabolically healthy obese — MHO), а другий, за рахунок наявності метаболічних ускладнень ожиріння, — «метаболічно нездорове ожиріння» (metabolically unhealthy obese — MUO). Основними геномними представниками, які беруть участь в регуляції споживання енергії, є гени греліну, лептину, рецепторів лептину, ген, асоційований з масою та ожирінням, ген рецептора меланокортину 4, глюкагоноподібного пептиду 1, холецистокініну. На відміну від фенотипу MHO, яке переважно зумовлено зміною активності генів, що експресуються в головному мозку, фенотип MUO асоційований з генами, більшість з яких експресуються в периферичних тканинах. Генетичні особливості експресії периферичних тканин, які беруть участь в адипогенезі, зумовлюють розподіл надлишкової жирової тканини: переважне збільшення маси підшкірної жирової тканини призводить до розвитку фенотипу MHO, а надлишок маси вісцеральної та ектопічної жирової тканини — до виникнення фенотипу MUO. Надлишкова маса підшкірного жиру не призводить до системних метаболічних порушень, але являє собою перехідне явище при MHO, у той час як вісцеральне ожиріння й накопичення ектопічного жиру в печінці, підшлунковій залозі, тканинах серця і скелетних м’язах причинно пов’язано з низькорівневим запаленням, інсулінорезистентністю, порушенням обміну глюкози та розвитком серцево-судинних захворювань і притаманно для фенотипу MUO. Відсутність загальноприйнятих критеріїв, призначених для верифікації фенотипу ожиріння, вимагає пошуку нових маркерів ідентифікації порушень різних метаболічних шляхів, які дозволили б вірогідно розрізняти MHO і MUO.

В литературном обзоре приведены современные представления о молекулярно-генетических особенностях, клинических проявлениях основных фенотипов ожирения у детей. Развитие ожирения является результатом дисбаланса между поступлением и расходом энергии в течение длительного периода. В настоящее время среди случаев полигенного ожирения различают два фенотипа, один из которых, характеризующийся отсутствием метаболических нарушений, получил название «метаболически здоровое ожирение» (metabolically healthy obese — MHO), а второй, за счет наличия метаболических осложнений ожирения, — «метаболически нездоровое ожирение» (metabolically unhealthy obese — MUO). Основными геномными представителями, которые участвуют в регуляции потребления энергии, являются гены грелина, лептина, рецепторов лептина, ген, ассоциированный с массой и ожирением, ген рецептора меланокортина 4, глюкагоноподобного пептида 1, холецистокинина. В отличие от фенотипа MHO, которое преимущественно обусловлено изменением активности генов, экспрессируемых в головном мозге, фенотип MUO ассоциирован с генами, большинство из которых экспрессируются в периферических тканях. Генетические особенности экспрессии периферических тканей, участвующих в адипогенезе, обусловливают распределение избыточной жировой ткани: преимущественное увеличение массы подкожной жировой ткани приводит к развитию фенотипа MHO, а избыток массы висцеральной и эктопической жировой ткани — к возникновению фенотипа MUO. Избыточная масса подкожного жира не приводит к системным метаболическим нарушениям, но представляет собой переходное явление при MHO, в то время как висцеральное ожирение и накопление эктопического жира в печени, поджелудочной железе, тканях сердца и скелетных мышцах причинно связано с низкоуровневым воспалением, инсулинорезистентностью, нарушением обмена глюкозы и развитием сердечно-сосудистых заболеваний и характерно для фенотипа MUO. Отсутствие общепринятых критериев, предназначенных для верификации фенотипа ожирения, требует поиска новых маркеров идентификации нарушений различных метаболических путей, которые позволили бы достоверно различать MHO и MUO.

The literature review presents modern ideas about molecular genetic features, clinical manifestations of phenotypes of obesity in children. The development of obesity results from the imbalance between energy intake and expenditure over a long period. Currently, among phenogenic obesity cases, two phenotypes are distinguished: one of which is characterized by the absence of metabolic disorders, called metabolically healthy obese (MHO), and the second, due to the presence of metabo­lic complications of obesity, is metabolically unhealthy obesity (metabolically unhealthy obese — MUO). The main genomic representatives that participate in the regulation of energy consumption are the genes ghrelin, leptin, leptin receptors, the gene associated with mass and obesity, the melanocortin 4 receptor gene, the glucagon-like peptide 1, and cholecystokinin. In contrast to the MHO phenotype, which is mainly due to changes in the activity of genes expressed in the brain; the MUO phenotype is associated with genes, most of which are mainly expressed in peripheral tissues. Genetic features of the expression of peri­pheral tissues involved in adipogenesis determine the distribution of excess adipose tissue: a predominant increase in the mass of subcutaneous adipose tissue leads to the development of the MHO phenotype, and excess weight of visceral and ectopic adipose tissue leads to the appearance of the MUO phenotype. Excess weight of subcutaneous fat does not lead to systemic me­tabolic disorders, but it is a transitional phenomenon in MHO, while visceral obesity and the accumulation of ectopic fat in the liver, pancreas, heart tissues and skeletal muscles are causally associated with low-grade inflammation, insulin resistance, impaired glucose metabolism and the development of cardiovascular disease and is typical for the MUO phenotype. The absence of generally accepted criteria for verifying the phenotype of obesity requires the search for new markers for identifying disorders of various metabolic pathways that would allow us to reliably distinguish MHO and MUO.


Ключевые слова

ожиріння; фенотипи; генетичні асоціації; діти; огляд

ожирение; фенотипы; генетические ассоциации; дети; обзор

obesity; phenotypes; genetic associations; children; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.15.4.2020.208476

Скорочення

α-MSH — α-меланоцитстимулюючий гормон (alpha melanocyte-stimulating hormone); ADIPOQ — ген адипонектину, що містить C1Q і колагеновий домен (adiponectin, C1Q and collagen domain containing); ADRB3 — ген β3-адренорецептора (adrenoceptor beta 3); AgRP — агутіпов’язаний протеїн (agouti-related protein); AGT — ген ангіотензину (angiotensinogen); APOB — ген аполіпопротеїну В (apolipoprotein B); C/EBP — CCAAT/енхансерзв’язуючий протеїн (CCAAT/enhancer-binding protein); CART — кокаїн- та амфетамінрегульований транскрипт (cocaine- and amphetamine-regulated transcript); CCK — ген холецистокініну (cholecystokinin); CRTC1 — CREB-регульований транскрипційний коактіватор 1 (CREB regulated transcription coactivator 1); COBLL1 — ген протеїну 1, подібного cordon-bleu WH2 repeat (cordon-bleu WH2 repeat protein like 1); CPEB4 — ген протеїну 4, що зв’язує цитоплазматичний елемент поліаденилювання (cytoplasmic polyadenylation element binding protein 4); EN1 — ген гомеобокс engrailed протеїну 1 (engrailed homeobox 1); EPHA3 — ген EPH-рецептора A3 (EPH receptor A3); FTO — ген, асоційований з масою та ожирінням (mass- and obesity-associated); GHRL — ген греліну (ghrelin); GLP-1 — глюкагоноподібний пептид 1 (glucagon-like peptide-1); GPC4 — ген гліпікану 4 (glypican 4); GRB14 — ген протеїну 14, пов’язаного з рецептором фактора росту (growth factor receptor bound protein 14); GWAS — загальногеномні асоціативні дослідження (genome-wide association sudies); HOX — ген гомеобокс протеїн; IL — інтерлейкін (interleukin); IRS1 — ген субстрату 1 інсулінового рецептора (insulin receptor substrate 1); IRX1 — ген гомеобокс iroquois протеїну 1 (iroquois homeobox 1); LEP — ген лептину (leptin); LEPR — ген рецептора лептину (leptin receptor); LGR — G-білокзв’язаний рецептор, що містить багаті лейцином повтори (leucine rich repeat containing G protein-coupled receptor); LPL — ген ліпопротеїнліпази (lipoprotein lipase); MC4R — ген рецептора меланокортину 4 (melanocortin 4 receptor); NEGR1 — ген регулятора зростання нейронів 1 (neuronal growth regulator 1); NPY — нейропептид Y (neuropeptide Y); NR2F1 — ген представника 1 ядерних рецепторів субродини 2 групи F (nuclear receptor subfamily 2 group F member 1); NR3C1 — ген представника 3 групи С1 субродини ядерних рецепторів (nuclear receptor subfamily 3 group C member 1); POMC — проопіомеланокортин (proopiomelanocortin); PPARG — g-рецептор, що активується проліфератором пероксисом (peroxisome proliferator activated receptor gamma); RBP4 — ген ретинолзв’язуючого протеїну 4 (retinol binding protein 4); RSPO3 — ген R-спондину 3 (R-spondin 3); SERPINE1 — ген представника 1 сепринової родини E (serpin family E member 1); SHOX2 — ген гомеобокс протеїну 2 низької статури (short stature homeobox 2); SNP — однонуклеотидний поліморфізм (single nucleotide polymorphism); SPRY2 — ген гомолога 2 протеїну near sprouty (near sprouty homolog 2); SREBP-1c — фактор транскрипції 1с, що зв’язує регуляторні елементи (sterol regulatory element binding transcription factor 1); STAT — сигнальний перетворювач та активатор транскрипції (signal transducer and activator of transcription); TBX — ген T-box транскрипційного фактора (T-box transcription factor); TGF-β — трансформуючий фактор росту β (Transforming growth factor β); TNF-α — фактор некрозу пухлини α (Tumor necrosis factor α); TWIST1 — ген фактора транскрипції 1 твіст родини bHLH (twist family bHLH transcription factor 1). 

Вступ

Епідемія ожиріння серед дитячого населення набула глобальний характер: згідно з останніми статистичними даними, до 30 % дітей та підлітків людської популяції світу мають надлишкову масу тіла або ожиріння. Надлишкова маса тіла й ожиріння в дитини, як і в дорослих індивідуумів в короткостроковій або довгостроковій перспективі мають ризик розвитку артеріальної гіпертензії, цукрового діабету 2-го типу, дисліпідемії [1–3, 30, 66, 75, 83]. Пов’язані з ожирінням метаболічні порушення призводять до потенційного зниження очікуваної тривалості життя в популяції [92]. На даний час серед випадків полігенного ожиріння розрізняють два фенотипи, один з яких, що характеризується відсутністю метаболічних порушень, отримав назву «метаболічно здорове ожиріння» (metabolically healthy obese — MHO), а другий, за рахунок наявності метаболічних ускладнень ожиріння, — «метаболічно нездорове ожиріння» (metabolically unhealthy obese — MUO) [10, 88 92]. 
У більшості випадків ожиріння зумовлене поєднанням генетичних особливостей індивідуума та різноманітних екзофакторів, що сприяють тривалому споживанню їжі, калорійність якої перевищує потреби організму. Незважаючи на значний внесок екзофакторів, ключову роль в розвитку ожиріння відіграє генетична схильність, яка визначає й імовірність його фенотипових проявів [28].

1. Критерії діагностики MHO і MUO

Уперше консенсусні критерії діагностики MHO в дітей були запропоновані S. Damanhoury і співавт. [29] у 2018 році. Збільшення індекса маси тіла (ІМТ) на величину, яка більше, ніж значення двох стандартних відхилень (2SD), свідчить про наявність ожиріння. Згідно з даними популяційних досліджень, збільшення ІМТ прямо корелює з ризиком розвитку метаболічних порушень у дорослих [13] і дітей [73]. Однак при оцінці ІМТ необхідно враховувати те, що в деяких людей надлишкове відкладення жиру відбувається не у вісцеральних компартментах, а переважно в подшкірно-жировій клітковині, у зв’язку з чим ожиріння не супроводжується розвитком інсулінорезистентності [3, 17, 23]. Надлишкова маса підшкірного жиру не призводить до системних метаболічних порушень, у той час як вісцеральне ожиріння й накопичення ектопічного жиру в печінці, підшлунковій залозі, тканинах серця і скелетних м’язах причинно пов’язано з інсулінорезистентністю, порушенням обміну глюкози і розвитком серцево-судинних захворювань [35, 71]. Таким чином, варіант ожиріння MHO відрізняється від MUO відсутністю клініко-лабораторних ознак кардіометаболічних порушень (табл. 1).
Слід зазначити, що в переліку узгоджених діагностичних критеріїв MHO відсутні такі показники «метаболічного здоров’я», як ознаки інсулінорезистентності, системного запалення та неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП). Однак встановлено, що НАЖХП є одним із ключових предикторов, що зумовлюють розвиток фенотипу MUO [81]. На думку Rade Vukovic і співавт. [92], при діагностиці MHO і MUO необхідно враховувати ступінь вісцерального ожиріння, рівень інсулінорезистентності, активність запального процесу і наявність НАЖХП.
Також виділяють ще кілька фенотипів, що відрізняються за співвідношенням маси тіла, надлишкового жиру та наявності метаболічних порушень: фенотип ожиріння з належною масою тіла, при якому спостерігається надлишок жирової тканини (> 30 %) без ознак метаболічних порушень; метаболічно огрядний фенотип з віковою масою тіла, який характеризується ожирінням при належній масі тіла, гіперінсулінемією, інсулінорезистентністю, дисліпідемією і високим рівнем прозапальних цитокінів у сироватці крові; саркопенічне ожиріння, що являє собою поєднання низького рівня м’язової і кісткової маси з високим рівнем жирової маси тіла (частіше зустрічається в літніх людей) [6, 90].

2. Розвиток ожиріння й коротка характеристика MHO і MUO

2.1. Основні етапи розвитку ожиріння
Споживання їжі з надмірним калорійним навантаженням призводить до збільшення маси жирової тканини або за рахунок гіпертрофії адипоцитів (збільшення розміру клітини через акумульовані обсяги їжі), або гіперплазії (збільшення числа адипоцитів за рахунок рекрутування нових адипоцитів). На перших етапах ожиріння адипоцити гіпертрофуються й починають продукувати адипокіни, рекрутуються додаткові преадипоцити, які диференціюються в зрілі адипоцити. Баланс нових зрілих адипоцитів із гіпертрофованими адипоцитами запобігає розвитку несприятливих метаболічних наслідків ожиріння [41]. При перевищенні можливостей рекрутингу преадипоцитів кількість гіпертрофованих жирових клітин стає надмірною, жир починає накопичуватись у вісцеральних компартментах, печінці, скелетних м’язах та α-клітинах підшлункової залози, індукуючи метаболічні порушення [22].
2.2. Метаболічно здорове ожиріння
Поширеність MHO становить 10–30 % серед європейців, які страждають від ожиріння. Індивідууми з MHO характеризуються надмірним відкладенням підшкірного жиру, особливо в ділянці нижніх кінцівок. Переважне накопичення підшкірного жиру в глютеофеморальній ділянці тіла вважають однією з визначальних ознак MHO [45, 68]. Необхідно відзначити, що підшкірна жирова тканина не піддається гіперплазії, а розвиток гіпертрофії адипоцитів значно відстає від аналогічного процесу у вісцеральній тканині [94]. Хворі з MHO відрізняються гарною фізичною активністю та кардіореспіраторною адаптацією, фізіологічним рівнем чутливості до інсуліну, низькими рівнями значень прозапальних маркерів. Однак фенотип MHO, швидше за все, являє собою перехідне явище [16, 90]. Так, метааналіз 12 когортних досліджень, що включали 5914 індивідуумів з MHO, показав, що приблизно у половини з них (49 %; 95% довірчий інтервал 38, 60 %) за відсутності відповідного контролю протягом 3–10 років виникали ті або інші ознаки метаболічних порушень і, отже, дані особи переставали бути «метаболічно здоровими» [62].
2.3. Метаболічно нездорове ожиріння
Фенотип MUO проявляється ожирінням в поєднанні з інсулінорезистентністю, дисглікемією, атерогенним профілем ліпідного спектра (гіпертриацилгліцеридемією, гіперхолестеринемією, підвищеним рівнем ліпопротеїдів низької щільності, зниженим рівнем ліпопротеїдів високої щільності), тромбогенним ризиком, підвищеним рівнем трансаміназ, відносно високим рівнем вмісту прозапальних цитокінів у сироватці крові та розвитком НАЖХП [5, 10, 22, 47, 88, 92].
Вісцеральна жирова тканина в осіб з MUO відрізняється здатністю продукувати високі рівні прозапальних цитокінів та адипокіни (лептин, резистин), вираженою дизрегуляцією декількох шляхів метаболізму ліпідів. Зокрема, вісцеральна жирова тканина продукує значні кількості сфінгомієлінів і церамідів. Цераміди активують передачу сигналів коактиватора CRTC1 (mTORC1) та індукують SREBP-1c-опосередкований ліпогенез, викликаючи інсулінорезистентність. Підвищення концентрації церамідів і сфінгомієліну в сироватці крові асоційоване зі ступенем ожиріння й пов’язане з інсулінорезистентністю, атерогенною дисліпідемією та стеатозом печінки [21]. Основним механізмом метаболічних порушень є низькорівневий запальний процес, індукований накопиченням надлишкового жиру. Підвищені концентрації вільних жирних кислот в адипоцитах активують ендоплазматичну сітку, збуджуючи c-Jun N-термінальну кіназу та фактор транскрипції NF-κB, який індукує продукцію унікального хемокіна — моноцитарного хемоатрактантного білка 1 (CCL2). Встановлено, що вісцеральна жирова тканина людини секретує більш високі рівні CCL2, ніж підшкірна жирова тканина. Хемокін CCL2 рекрутує в адипоцитарну тканину макрофаги моноцитарного походження, що володіють фенотипом M1. Однак результати досліджень, проведених з використанням генетичних маркерів, показали, що дані рекрутовані макрофаги істотно відрізняються за функціональним спектром від класичних прозапальних макрофагів М1, у зв’язку з чим отримали назву метаболічно активованих макрофагів (MMe). Резидентні макрофаги, які присутні в жировій тканині, експресують маркери «альтернативно активованих» або макрофагів з фенотипом M2. З розвитком ожиріння їх представництво в жировій тканині зменшується, але одночасно збільшується представництво макрофагів з прозапальним фенотипом MMe. Запалення вісцеральної жирової тканини, індуковане ожирінням, супроводжується вивільненням галектину 3 і лейкотрієну B4, що мають здатність безпосередньо знижувати чутливість тканин до інсуліну. Акумуляція жиру призводить до гіпертрофії адипоцитів і зміни спектра продукції адипокінів і цитокінів. Переважна продукція адипонектину протизапальних цитокінів (TGF-β, IL-10, IL-4, IL-13) звичайними адипоцитами з розвитком гіпертрофії змінюється на продукцію резистину й лептину, прозапальних цитокінів (IL-6, TNF-α) (рис. 1) [39, 58, 91, 102].
Пролонгована продукція прозапальних цитокінів TNF-α і IL-6, які пригнічують адипогенез, обмежує рекрутинг нових адипоцитів у жирову тканину, що призводить до критичного збільшення кількості гіпертрофованих адипоцитів у вісцеральній жировій тканині, накопиченню жиру в ектопічних депо [49].
На відміну від фенотипу MHO, яке переважно зумовлено зміною активності генів, що експресуються в головному мозку, фенотип MUO асоційований з генами, більшість з яких переважно експресуються в периферичних тканинах.

3. Гени, що беруть участь у регуляції прийому їжі

Розвиток ожиріння — результат дисбалансу між надходженням і розходуванням енергії протягом тривалого періоду. Основними геномними представниками, які беруть участь в регуляції споживання енергії, є гени: GHRL, LEP, LEPR, FTO, MC4R, GLP-1, CCK [26].
У дугоподібному ядрі гіпоталамуса розташовані дві групи нейронів першого порядку, які беруть участь в регуляції споживання їжі. Одна група нейронів експресує NPY і AgRP, тоді як інша експресує POMC, CART. Гормон POMC під дією пропротеїн-конвертази 1/3 конвертується в α-MSH, який активує рецептор MC4R вторинних нейронів, розташованих в паравентрикулярному ядрі. Активація рецептора MC4R за допомогою α-MSH підвищує відчуття ситості й пригнічує апетит, що призводить до зниження рівня споживання їжі (анорексигенний сигнальний шлях). Нейропептид Y і AgRP інгібують активність рецептора MC4R і, таким чином, стимулюють споживання їжі (орексигенний сигнальний шлях) [98]. У регуляції активності нейронів першого порядку беруть участь лептин, грелін, GLP-1, серотонін, орексин, інсулін, глюкоза. Лептин, що виробляється адипоцитами, долаючи гематоенцефалічний бар’єр, потрапляє в головний мозок і в гіпоталамусі взаємодіє з рецепторами LEPR нейронів першого порядку, у POMC-нейронів індукуючи вивільнення α-MSH, а у AgRP-нейронів пригнічуючи продукцію AgRP [11]. Холецистокінін також активує анорексигенний сигнальний шлях [82]. Глюкагоноподібний пептид 1, що продукується ентероендокринними клітинами кишечника, індукує вивільнення α-MSH, контролює глікемічні зміни, пов’язані з прийомом їжі, за рахунок посилення синтезу інсуліну та пригнічення секреції глюкагону [33]. 
Грелін, що секретується переважно ендокринними клітинами оксинітних залоз шлунка, при зниженні рівня глюкози, активує AgRP-нейрони та індукує продукцію AgRP, що призводить до підвищення апетиту (рис. 2) [67].
Встановлено, що однонуклеотидні поліморфізми (SNP) генів LEP, LEPR, GHRL, FTO, MC4R асоційовані з такими девіаціями харчової поведінки, як споживання надмірних об’ємів їжі, віддання переваги солодким продуктам харчування, наявності вираженої залежності апетиту від емоційного стану [26].
Доведено, що SNP генів LEP і LEPR серед хворих на ожиріння зустрічаються з частотою 28,12 і 21,88 % відповідно. Поліморфізми генів LEP і LEPR призводять до зниження активності анорексигенного каскаду і, як наслідок, до підвищеного споживання їжі та відкладенню надлишкового жиру [18].
В осіб з SNP генів LEP і LEPR спостерігаються деякі харчові вподобання. Поліморфізми rs7799039 гена LEP та rs1137101 гена LEPR пов’язані зі схильністю до вживання продуктів харчування, насичених коротколанцюговими жирними кислотами або їх попередниками, а SNP A19G гена LEP — до вуглеводвмісних продуктів харчування [26].
Дані про SNP генів LEP і LEPR та їх асоціації з ожирінням наведені в табл. 2.
Грелін стимулює апетит, сприяє збільшенню об’єму спожитої їжі, індукує секрецію гормону росту [42]. Частота виникнення найбільш вивченого SNP rs696217 (Leu72 Met) гена GHRL в осіб з метаболічним синдромом становить 8,6 % [15].
Поліморфізми гена GHRL супроводжуються зміною харчових вподобань: SNP rs26311 та rs2075356 intron 2 асоційовані зі зменшенням споживання молочних, білкових продуктів харчування і продуктів харчування високовмісних кальцій, фосфор, цинк; SNP rs2075356 intron 2 також пов’язаний з пристрастю до вуглеводної їжі [26].
Дані про SNP генів GHRL і GHRR та їх асоціації з ожирінням наведені в табл. 3.
Вважають, що SNP rs696217 гена GHRL являє собою однонуклеотидний поліморфізм C214A, що призводить до несинонімічної заміни Leu на Met залишків в 72-му положенні амінокислотної послідовності препрогреліну і, ймовірно, обумовлює підвищення функціональної активності молекули греліну. Даний поліморфізм, збільшуючи активність орексигенного сигнального шляху, сприяє розвитку ожиріння, що, зокрема, було встановлено при дослідженні популяції японців [48].
Ген FTO кодує протеїн, який являє собою N6-метіладенозін (m(6)A) РНК-деметілазу, що каталізує деметилювання m(6)A α-кетоглутарат- і Fe2+-залежним способом. Однак механізм дії FTO, що призводить до розвитку ожиріння, на сьогодні залишається невідомим. Доведено, що у гризунів ген FTO високо експресується в тканині головного мозку, включаючи ядра гіпоталамуса, що беруть участь в регуляції споживання їжі. Надлишкова експресія гена FTO у мишей призводить до підвищеного споживання їжі та розвитку ожиріння. У клітинах, в яких відсутній FTO, спостерігається зниження активації серин-треонінової протеїнкінази CRTC1, швидкості трансляції мРНК і збільшення аутофагії, що, ймовірно, сприяє фенотипу уповільненого зростання, що спостерігається у людей і мишей. Припускають, що FTO може функціонувати як амінокислотний датчик, пов’язуючи циркулюючі амінокислоти, полегшує збудження CRTC1, який бере участь в підтримці ліпогенезу. Також встановлено, що експресія FTO в гіпоталамусі супроводжується підвищеним споживанням насичених жирних кислот [79].
Поліморфізми гена FTO пов’язані з деякими харчовими вподобаннями: SNP rs9939609 — із підвищеним споживанням цукру та інших солодких продуктів харчування, коротколанцюгових жирних кислот і низьким рівнем споживання білкової їжі; SNP rs1421085, rs17817499 — із підвищеним споживанням рафінованого борошна; SNP rs1121980 — із підвищеним споживанням продуктів харчування, насичених коротколанцюговими жирними кислотами або їх попередниками [26].
Встановлено, що SNP гена FTO, які знаходяться в першому інтроні гена, пов’язані з ожирінням. Так, SNP rs9939609 [27, 50, 103], rs1421085 [76], rs9930506 [32], rs7202116 [97] гена FTO високо асоційовані з розвитком вісцерального ожиріння з метаболічними порушеннями у дітей і дорослих. У той час як індивідууми з мінорними алельними SNP rs9939973, rs8050136, rs1781749 і rs3751812 гена FTO характеризуються низьким ризиком розвитку ожиріння [46].
Ген MC4R експресується в жировій, м’язовій тканинах та гіпоталамусі [38]. Частота зустрічальності поліморфізмів гена MC4R в популяції хворих з тяжким ожирінням коливається від 2 до 4 % [26].
Поліморфізми гена MC4R пов’язані зі зміною як апетиту, так і виникненням харчових вподобань: SNP rs17782313 асоційований із підвищеним споживанням жиру, зниженим вживанням вуглеводів і білків; SNP rs1270134 — із підвищеним споживанням жиру і заліза; SNP rs72272552 — із підвищеним апетитом і схильністю до вживання білкових продуктів харчування; SNP rs2229616, rs17700633, rs571312, rs17700144 — із підвищеним споживанням вуглеводів [26].
Дані про SNP гена MC4R і його асоціації з ожирінням наведені в табл. 4.
Luying Gao і співавт. [37] продемонстрували, що з шести поліморфізмів гена MC4R SNP rs2331841 (A/G) є найзначнішим фактором ризику розвитку ожиріння, його питома вага в структурі всіх асоційованих з ожирінням поліморфізмів становить близько 0,9 %. Ризик розвитку ожиріння в осіб з генотипом AG гена MC4R SNP rs2331841 на 82 % вище, ніж в осіб з генотипом GG (β = 0,60, OR = 1,82, P = 0,030).

4. Гени периферичних тканин, що асоційовані з порушеннями адипогенезу й ліпідного обміну

Розвиток метаболічних порушень і низькорівневого запалення при ожирінні знаходиться в прямій залежності від розподілу надлишкового жиру [31, 77].
Розвиток і співвідношення вісцеральної та підшкірної жирової тканини в організмі людини певною мірою генетично детерміновані.
Продемонстровано, що адипоцити підшкірної і вісцеральної жирової тканини функціонально істотно відрізняються між собою. Так, адипоцити підшкірної жирової тканини характеризуються високою швидкістю проліферації і акумуляції ліпідів, тоді як адипоцити вісцеральної жирової тканини — відносно високою активністю ліполізу та підвищеною чутливістю до апоптозу [52]. Вважають, що розвиток метаболічних порушень обумовлений особливостями вісцеральної та ектопічної жирової тканини, зокрема, відносно низькою чутливістю до дії інсуліну, високою ліполітичною й прозапальною активністю. Дані відмінності пов’язані з диференційною активністю експресії деяких генів у вісцеральній і підшкірній жировій тканині [78]. У зв’язку з чим особливу роль у розвитку фенотипів ожиріння відіграють гени, що визначають розподіл жирової тканини, і гени, експресія яких залежить від типу жирової тканини й стану адипоцитів.
4.1. Гени, що визначають розподіл жирової тканини
Клітини-попередниці стають зрілими адипоцитами в результаті двоетапного процесу адипогенезу: спочатку мезенхімальна клітина диференціюється в преадипоцит, який потім піддається термінальній диференціації, перетворюючись в ліпідвмісний адипоцит. Напрямок адипогенезу залежить від взаємодій з оточуючими клітинами і екстрацелюлярним матриксом жирової тканини, які регулюються численними молекулярними факторами, зокрема, PPARG, C/EBP, Wingless і протеїнами родини Wnt, Krüppel-подібним фактором транскрипції, родиною STAT, GATA, раннім B-клітинним фактором, родиною інтерферонрегуляторних факторів та цитокінами. На ранніх стадіях адипогенезу різні тригери активують рецептори PPARG, які, в свою чергу, індукують експресію C/EBPα, сприяючи процесу адипогенезу [25, 70]. Генетично детерміновані порушення адипогенезу супроводжуються зменшенням резервних можливостей рекрутування преадипоцитів у жирову тканину при розвитку ожиріння. Передбачається, що дефекти генетичних факторів, що беруть участь в розподілі жирової тканини і регуляції диференціювання адипоцитів, можуть лежати в основі розвитку вісцерального ожиріння [78].
Згідно з результатами GWAS, розподіл жиру в організмі визначають деякі локуси геному, та їх вплив не залежить від величини ІМТ. Встановлено, що гени TBX15, HOXC13, RSPO3 і CPEB4 беруть участь в розподілі жирової тканини в організмі людини, зумовлюючи розвиток надлишку підшкірної або вісцеральної жирової тканини [78].
Ген TBX15 є представником родини T-box, яке організовано філогенетично консервативними транскрипційними факторами, що беруть участь в регуляції процесів розвитку тканин [85]. Зниження експресії TBX15 сприяє формуванню вісцеральної жирової тканини. Надекспресія Tbx15 в преадипоцити 3T3-L1 порушує диференціювання адипоцитів і знижує вміст триацилгліцеридів. Зниження вмісту триацилгліцеридів пов’язано зі зменшенням активності ліпогенезу й підвищеним рівнем ліполізу [39] Поліморфізм rs10923724 гена TBX15 високо асоційований з розвитком вісцеральної жирової тканини [36].
Відомо, що гомеобокс-протеїни відіграють ключову роль в процесі диференціювання різноманітних клітин, включаючи адипоцити. Численні гени HOX більш активно експресуються у вісцеральній, ніж у підшкірній жировій тканині, у той час як ген HOXC13 експресується виключно в підшкірній жировій тканині ділянки сідничних м’язів [53]. Примітно, що SNP rs1443512 гена HOXC13 асоціюється з розвитком вісцерального ожиріння, але виключно в осіб жіночої статі [89].
R-спондини (RSPO1-4) впливають на активність WNT-шляху за рахунок збудження рецепторів –LGR4-6. Представники родини WNT є протеїнами, що секретуються, які беруть участь в регуляції ембріонального розвитку й гомеостазу зрілих тканин. Зв’язування протеїнів WNT з їх рецепторами призводить до накопичення транскрипційного коактиватора β-катеніну в ядрі клітини та збільшення експресії цільових генів WNT. R-спондини, активуючи WNT-шлях, стимулюють проліферацію різних типів стовбурових клітин дорослого організму in vitro та in vivo і функціонують як регулятори розміру органів. Рівень експресії мРНК RSPO3 у хворих з ожирінням у жировій тканині різної локалізації характеризується вираженим градієнтом від центру до периферії: вісцеральна > черевна > сіднична жирова тканина. Експресія RSPO3 в жировій тканині в ділянці сідничного м’яза негативно корелювала з акумуляцією жиру в нижній частині тіла. У той же час протеїн RSPO3 стимулює відкладення вісцерального жиру. Різні біологічні відповіді, викликані протеїном RSPO3 в жировій тканині черевної порожнини і підшкірної клітковини, ймовірно, обумовлені здатністю протеїну RSPO3 диференційно модулювати передачу сигналів WNT в цих двох типах клітин: у попередниках адипоцитів вісцеральної жирової тканини протеїн RSPO3 пригнічує передачу сигналів WNT/β-катенін, у попередниках адипоцитів підшкірної жирової тканини — підсилює активацію даного сигнального шляху [65].
Ген CPEB4 кодує білок, що зв’язує цитоплазматичний елемент поліаденилювання 4, і рівень його експресії високо асоційований з вісцеральним ожирінням [63]. 
Jana Breitfeld і співавт. [20] визначили, що шість генів (EPHA3, NEGR1, TBX5, HOXC10, IRX1 і TBX15) зі 137 диференційно-експресованих генів найбільш високо асоційовані з вісцеральним відкладенням жиру. Згідно з результатами аналізу, більшість із 137 диференційно-експресованих генів переважно пов’язані з чотирма метаболічними шляхами: AMФ-активованої протеїнкінази; регуляцією ліполізу в адипоцитах; метаболізмом гліцероліпідів і PPAR-асоційованим сигнальним каскадом. Автори вважають, що відмінності в патернах диференційно-експресованих генів під час адипогенезу визначає ризик індивідуального розвитку як ожиріння, так і його фенотипу.
Agathocles Tsatsoulis та Stavroula A. Paschou [88] вважають, що в умовах позитивного енергетичного балансу генетично обумовлене порушення адипогенезу (адипозопатія) обумовлює як гіпертрофію, дисфункцію адипоцитів з переважним депонуванням жиру у вісцеральному компартменті, пригнічення секреції адипонектину, так і виникнення низькорівневого запалення, яке зумовлює розвиток інсулінорезистентності та зрештою призводить до прояву MUO-фенотипу. При непорушеному адипогенезі позитивний енергетичний баланс супроводжується надлишком підшкірної жирової тканини за рахунок гіперплазії адипоцитів і формуванням MHO-фенотипу.
4.2. Диференційно-експресовані гени вісцеральної і підшкірної жирової тканини
Встановлено, що численна група генів (наприклад, ADRB3, APOB, NR3C1, LPL, SERPINE1, RBP4, LEP, IL6, ADIPOQ, AGT, PPARG) володіє диференціальною експресією у вісцеральній і підшкірній жировій тканині [78]. Було висловлено припущення, що генетичні варіанти даних генів можуть сприяти накопиченню вісцерального й ектопічного жиру [72]. Вісцеральна жирова тканина як у гризунів, так і в людей характеризується більш високими рівнями вмісту мРНК HOXA5, HOXA4, HOXC8, GPC4 і NR2F1, тоді як підшкірна жирова тканина відрізняється високим рівнем експресії генів HOXA10, HOXC9, TWIST1, TBX15, SHOX2, EN1.
Більшість з диференційно-експресованих генів у різних локусах жирової тканини, зокрема, гени ADRB3, APOB, LPL, RBP4, LEP, IL6, ADIPOQ і PPARG, асоційовані з високим ризиком розвитку інсулінорезистентності [78]. Так, відомо, що ген PPARG є ключовим учасником модуляції активності жирової тканини. Активація PPARG тіазолідиндіонами у хворих на цукровий діабет 2-го типу сприяє збільшенню маси підшкірного жиру [99] та її зменшенню у вісцеральному депо [56]. Однонуклеотидний поліморфізм Pro115Gln гена PPARG, який запобігає фосфорилюванню серинового залишку і послідовно прискорює диференціювання адипоцитів, асоційований з надзвичайно високою масою тіла і тяжкими метаболічними розладами [24, 43]. У той час як SNP Pro12Ala гена PPARG асоційований з низьким рівнем накопичення ліпідних крапель у преадипоцитах і практично відсутністю ризику розвитку цукрового діабету 2-го типу [61, 93].
Також Stephane Gesta і співавт. [40] показали, що профілі експресії мРНК TBX15, GPC4 і HOXA5 не тільки різняться між зразками жирової тканини різної локалізації, але також високо корелюють з імовірністю метаболічних змін як у мишей, так і в людей.
Також продемонстровано, що гени SHOX2 і SPRY2, асоційовані з вісцеральним ожирінням та високим ризиком розвитку метаболічних порушень і серцево-судинних захворювань [54, 55].
Експресія SHOX2 в підшкірній жировій тканині людини позитивно корелює з вісцеральним ожирінням. Встановлено, що протеїн SHOX2 регулює ліполіз за допомогою збільшення експресії ADRB3 [60].
У той же час гени IRS1, GRB14, COBLL1 хоча й асоційовані з підвищеним вмістом підшкірної жирової тканини, але не пов’язані з кардіометаболічним ризиком [55].
Необхідно відзначити, що цитоспецифічність сигнатури експресії генів вісцеральної та підшкірної жирової тканини відзначається вже в стовбурових клітинах і зберігається як в преадипоцитах, так і в адипоцитах. Цілком ймовірно, що спектр експресованих генів визначає і розподіл жирової тканини в організмі, і специфічність функціональних можливостей адипоцитів різних регіонів тіла. Різниця в спектрі експресії генів стовбурових клітин підшкірної та вісцеральної жирової тканин свідчить про те, що ці види жирової тканини походять з різних мезодермальних регіонів, і дозволяє припустити, що відмінність між фенотипом MHO і MUO певною мірою обумовлена генетичними особливостями індивідуумів [74, 86, 87].

Висновки

Таким чином, розвиток ожиріння являє собою складний процес, фенотипові прояви якого обумовлені сукупністю впливу середовищних адипогенних факторів і генетичних особливостей індивідуума. Розрізняють два основних фенотипи ожиріння: MHO і MUO. Незалежно від фенотипу в первинній основі ожиріння лежить позитивний енергетичний баланс. Результатом переважання кількості енергії, що надходить з їжею, над рівнем її розходування є накопичення жирової маси. Посилення активності орексигенного сигнального шляху або пригнічення функціонування анорексигенного каскаду обумовлені поліморфізмом генів, які беруть участь в регуляції апетиту, сприяють неадекватному фізичному навантаженню, збільшенню кількості калорій, що потрапляють з їжею, і, як наслідок, надмірному приросту жирової маси організму.
Генетичні особливості експресії периферичних тканин, що беруть участь в адипогенезі, зумовлюють розподіл надлишкової жирової тканини: переважне збільшення маси підшкірної жирової тканини призводить до розвитку фенотипу MHO, а надлишок маси вісцеральної й ектопічної жирової тканини — до виникнення фенотипу MUO. Саме вісцеральне ожиріння й накопичення ектопічного жиру в м’язах і печінці є провідною причиною метаболічних порушень. Адекватна адипогенна здатність жирової тканини забезпечує захист організму від виникнення метаболічних девіацій. Однак для кожного індивідуума існує обмеження адипогенних можливостей, перевищення проліферативної межі яких індукує розвиток інсулінорезистентності та запалення. Вважають, що інсулінорезистентність і низькорівневе запалення, що виникають при ожирінні, прямо пов’язані зі збільшенням кількості гіпертрофованих адипоцитів [69]. Також розмір адипоцитів, що несуть надмірний вміст ліпідів, високо корелює з метаболічними параметрами, такими як рівні триацилгліцеридів, ступінь стеатозу печінки. Передбачається, що розмір адипоцитів є більш значущим чинником, ніж фактичний розмір жирового депо [19]. Пролонгований вплив таких прозапальних цитокінових факторів, як TNF-α, IL-6, порушуючи адипогенез, викликає гіпертрофію адипоцитів, що істотно змінює спектр продукції адипокінів і цитокінів в жировій тканині, індукуючи розвиток інсулінорезистентності, атеросклерозу та серцево-судинних захворювань.
Генетично обумовлений дефект адипогенезу або його порушення, індуковані прозапальними цитокінами, рестриктують обсяг залучення нових преадипоцитів в жирову тканину, провокуючи розвиток гіпертрофії вже присутніх в жировій тканині адипоцитів. Вважають, що генетично пов’язана або індукована адипозопатія є основним патогенетичним фактором, що призводить до виникнення дисфункції жирової тканини, інсулінорезистентності та розвитку запалення (рис. 3) [88].
Необхідно підкреслити, що відсутність загальноприйнятих критеріїв, призначених для верифікації фенотипу ожиріння, вимагає пошуку нових маркерів ідентифікації порушень різних метаболічних шляхів, які дозволили б вірогідно розрізняти MHO і MUO. Вивчення поліморфізмів генів, що визначають розвиток ожиріння і метаболічних розладів, дозволить в ранній період життя встановлювати індивідуальний ризик розвитку ожиріння та ймовірність його фенотипу, персоніфікувати модифікацію способу життя й медикаментозну терапію.
На думку Carla Iacobini [47], незалежно від стану метаболічного здоров’я ожиріння є фактором ризику серцево-судинних захворювань і, отже, зменшення маси жиру залишається основною метою терапевтичних заходів.
Конфлікт інтересів. Автори повідомляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Список литературы

  1. Абатуров А.Е. Метаболический синдром у детей (лекция). Таврический медико-биологический вестник. 2007. 10. 57-65.
  2. Абатуров А.Е. Особенности метаболического синдрома у детей. Дитячий лікар. 2011. 4(11). 54-61.
  3. Бочарова О.В., Теплякова Е.Д. Ожирение у детей и подростков — проблема здравоохранения XXI века. Казанский медицинский журнал. 2020. 101(3). 381-388.
  4. Васюкова О.В. Ожирение у детей и подростков: критерии диагноза. Ожирение и метаболизм. 2019. 16(1). 70-73.
  5. Евдокимова Е.Ю., Попова У.Ю. Ожирение у детей. Маркеры метаболического синдрома у детей. Вестник Совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. 2017. 1. 2(17). 16-19.
  6. Alalwan T.A. Phenotypes of Sarcopenic Obesity: Exploring the Effects on Peri-Muscular Fat, the Obesity Paradox, Hormone-Related Responses and the Clinical Implications. Geriatrics (Basel). 2020. 5(1). 8. doi: 10.3390/geriatrics5010008.
  7. Apalasamy Y.D., Ming M.F., Rampal S., Bulgiba A., Mohamed Z. Association of melanocortin-4 receptor gene polymorphisms with obesity-related parameters in Malaysian Malays. Ann. Hum. Biol. 2013. 40(1). 102-106. doi: 10.3109/03014460.2012.720709.
  8. Bains V., Kaur H., Badaruddoza B. Association analysis of polymorphisms in LEP (rs7799039 and rs2167270) and LEPR (rs1137101) gene towards the development of type 2 diabetes in North Indian Punjabi population. Gene. 2020. 754. 144846. doi: 10.1016/j.gene.2020.144846.
  9. Bakhashab S., Filimban N., Altall R.M. et al. The Effect Sizes of PPARγ rs1801282, FTO rs9939609, and MC4R rs2229616 Variants on Type 2 Diabetes Mellitus Risk among the Western Saudi Population: A Cross-Sectional Prospective Study. Genes (Basel). 2020. 11(1). 98.
  10. Bala C., Craciun A.E., Hancu N. Updating the concept of metabolically healthy obesity. Acta Endocrinol. (Buchar). 2016. 12(2). 197-205. doi: 10.4183/aeb.2016.197. 
  11. Baldini G., Phelan K.D. The melanocortin pathway and control of appetite-progress and therapeutic implications. J. Endocrinol. 2019. 241(1). R1-R33. doi: 10.1530/JOE-18-0596.
  12. Ben Ali S., Sediri Y., Kallel A. et al. The G3057A LEPR polymorphism is associated with obesity in Tunisian women. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2011. 21(8). 591-596. doi: 10.1016/j.numecd.2009.12.011.
  13. Berrington de Gonzalez A., Hartge P., Cerhan J.R. et al. Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults [published correction appears in N. Engl. J. Med. 2011 Sep 1. 365(9). 869; N. Engl. J. Med. 2010. 363(23). 2211-2219. doi: 10.1056/NEJMoa1000367.
  14. Berthold H.K., Giannakidou E., Krone W., Mantzoros C.S., Gouni-Berthold I. The Leu72Met polymorphism of the ghrelin gene is associated with a decreased risk for type 2 diabetes. Clin. Chim. Acta. 2009. 399(1–2). 112-116. doi: 10.1016/j.cca.2008.09.022. 
  15. Bing C., Ambye L., Fenger M. et al. Large-scale studies of the Leu72Met polymorphism of the ghrelin gene in relation to the metabolic syndrome and associated quantitative traits. Diabet. Med. 2005. 22(9). 1157-1160. doi: 10.1111/j.1464-5491.2005.01575.x.
  16. Blüher M. Metabolically Healthy Obesity. Endocr. Rev. 2020. 41(3). doi: 10.1210/endrev/bnaa004. 
  17. Blüher M. The distinction of metabolically “healthy” from “unhealthy” obese individuals. Curr. Opin. Lipidol. 2010. 21(1). 38-43. doi: 10.1097/MOL.0b013e3283346ccc.
  18. Boumaiza I., Omezzine A., Rejeb J. et al. Relationship between leptin G2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms and obesity and metabolic syndrome risk in Tunisian volunteers. Genet. Test Mol. Biomarkers. 2012. 16(7). 726-733. doi: 10.1089/gtmb.2011.0324.
  19. Brandão I., Martins M.J., Monteiro R. Metabolically Healthy Obesity-Heterogeneity in Definitions and Unconventional Factors. Metabolites. 2020. 10(2). 48. doi: 10.3390/metabo10020048.
  20. Breitfeld J., Kehr S., Müller L. et al. Developmentally Driven Changes in Adipogenesis in Different Fat Depots Are Related to Obesity. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. 11. 138. doi: 10.3389/fendo.2020.00138.
  21. Candi E., Tesauro M., Cardillo C. et al. Metabolic profiling of visceral adipose tissue from obese subjects with or without metabolic syndrome. Biochem. J. 2018. 475(5). 1019-1035. doi: 10.1042/BCJ20170604.
  22. Chait A., den Hartigh L.J. Adipose Tissue Distribution, Inflammation and Its Metabolic Consequences, Including Diabetes and Cardiovascular Disease. Front. Cardiovasc. Med. 2020. 7. 22. doi: 10.3389/fcvm.2020.00022.
  23. Childhood overweight and obesity. 2015. http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood/en/.
  24. Chung S., Kim Y.J., Yang S.J., Lee Y., Lee M. Nutrigenomic Functions of PPARs in Obesogenic Environments. PPAR Res. 2016. 2016. 4794576. doi: 10.1155/2016/4794576. 
  25. Cristancho A.G., Lazar M.A. Forming functional fat: a growing understanding of adipocyte differentiation. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2011. 12(11). 722-734. doi: 10.1038/nrm3198. 
  26. Crovesy L., Rosado E.L. Interaction between genes involved in energy intake regulation and diet in obesity. Nutrition. 2019. 67-68. 110547. doi: 10.1016/j.nut.2019.06.027.
  27. Da Fonseca A.C.P., Abreu G.M., Zembrzuski V.M. et al. The association of the fat mass and obesity-associated gene (FTO) rs9939609 polymorphism and the severe obesity in a Brazilian population. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2019. 12. 667-684. doi: 10.2147/DMSO.S199542. 
  28. Da Fonseca A.C.P., Mastronardi C., Johar A., Arcos-Burgos M., Paz-Filho G. Genetics of non-syndromic childhood obesity and the use of high-throughput DNA sequencing technologies. J. Diabetes Complications. 2017. 31(10). 1549-1561. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.04.026.
  29. Damanhoury S., Newton A.S., Rashid M., Hartling L., Byrne J.L.S., Ball G.D.C. Defining metabolically healthy obesity in children: a scoping review. Obes. Rev. 2018. 19(11). 1476-1491. doi: 10.1111/obr.12721.
  30. De Onis M., Blössner M., Borghi E. Global prevalence and trends of overweight and obesity among preschool children. Am. J. Clin. Nutr. 2010. 92(5). 1257-1264. doi: 10.3945/ajcn.2010.29786.
  31. Després J.P. Body fat distribution and risk of cardiovascular disease: an update. Circulation. 2012. 126(10). 1301-1313. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 111.067264.
  32. Doaei S., Mosavi Jarrahi S.A., Sanjari Moghadam A. et al. The effect of rs9930506 FTO gene polymorphism on obesity risk: a meta-analysis. Biomol. Concepts. 2019. 10(1). 237-242. doi: 10.1515/bmc-2019-0025. 
  33. Drucker D.J. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2018. 27(4). 740-756. doi: 10.1016/j.cmet.2018.03.001.
  34. Etemad A., Ramachandran V., Pishva S.R. et al. Analysis of Gln223Agr polymorphism of Leptin Receptor Gene in type II diabetic mellitus subjects among Malaysians. Int. J. Mol. Sci. 2013. 14(9). 19230-19244. doi: 10.3390/ijms140919230.
  35. Ferrara D., Montecucco F., Dallegri F., Carbone F. Impact of different ectopic fat depots on cardiovascular and metabolic diseases. J. Cell Physiol. 2019. 234(12). 21630-21641. doi: 10.1002/jcp.28821.
  36. Gao C., Langefeld C.D., Ziegler J.T. et al. Genome-Wide Study of Subcutaneous and Visceral Adipose Tissue Reveals Novel Sex-Specific Adiposity Loci in Mexican Americans. Obesity (Silver Spring). 2018. 26(1). 202-212. doi: 10.1002/oby.22074.
  37. Gao L., Wang L., Yang H., Pan H., Gong F., Zhu H. MC4R Single Nucleotide Polymorphisms Were Associated with Metabolically Healthy and Unhealthy Obesity in Chinese Northern Han Populations. Int. J. Endocrinol. 2019. 2019. 4328909. doi: 10.1155/2019/4328909.
  38. Garfield A.S., Li C., Madara J.C. et al. A neural basis for melanocortin-4 receptor-regulated appetite. Nat. Neurosci. 2015. 18(6). 863-871. doi: 10.1038/nn.4011.
  39. Gesta S., Bezy O., Mori M.A., Macotela Y., Lee K.Y., Kahn C.R. Mesodermal developmental gene Tbx15 impairs adipocyte differentiation and mitochondrial respiration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. 108(7). 2771-2776. doi: 10.1073/pnas.1019704108.
  40. Gesta S., Blüher M., Yamamoto Y. et al. Evidence for a role of developmental genes in the origin of obesity and body fat distribution. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. 103(17). 6676-6681. doi: 10.1073/pnas.0601752103.
  41. Goossens G.H., Blaak E.E. Adipose tissue dysfunction and impaired metabolic health in human obesity: a matter of oxygen? Front. Endocrinol. (Lausanne). 2015. 6. 55. doi: 10.3389/fendo.2015.00055.
  42. Gortan Cappellari G., Barazzoni R. Ghrelin forms in the modulation of energy balance and metabolism. Eat. Weight Disord. 2019. 24(6). 997-1013. doi: 10.1007/s40519-018-0599-6.
  43. Hamer O.W., Forstner D., Ottinger I. et al. The Pro115Gln polymorphism within the PPAR gamma2 gene has no epidemiological impact on morbid obesity. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2002. 110(5). 230-234. doi: 10.1055/s-2002-33072.
  44. Heid I.M., Vollmert C., Hinney A. et al. Association of the 103I MC4R allele with decreased body mass in 7937 participants of two population based surveys. J. Med. Genet. 2005. 42(4). Е21. doi: 10.1136/jmg.2004.027011.
  45. Hill J.H., Solt C., Foster M.T. Obesity associated disease risk: the role of inherent differences and location of adipose depots. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2018. 33(2). doi: 10.1515/hmbci-2018-0012.
  46. Hosseini-Esfahani F., Koochakpoor G., Daneshpour M.S. et al. Mediterranean Dietary Pattern Adherence Modify the Association between FTO Genetic Variations and Obesity Phenotypes. Nutrients. 2017. 9(10). 1064. doi: 10.3390/nu9101064.
  47. Iacobini C., Pugliese G., Blasetti Fantauzzi C. et al. Metabolically healthy versus metabolically unhealthy obesity. Metabolism. 2019. 92. 51-60. doi: 10.1016/j.metabol.2018.11.009. 
  48. Imaizumi T., Ando M., Nakatochi M. et al. Effect of dietary energy and polymorphisms in BRAP and GHRL on obesity and metabolic traits. Obes. Res. Clin. Pract. 2018. 12(2). 39-48. doi: 10.1016/j.orcp.2016.05.004.
  49. Jiang N., Li Y., Shu T., Wang J. Cytokines and inflammation in adipogenesis: an updated review. Front. Med. 2019. 13(3). 314-329. doi: 10.1007/s11684-018-0625-0. 
  50. Jiang Y., Mei H., Lin Q. et al. Interaction effects of FTO rs9939609 polymorphism and lifestyle factors on obesity indices in early adolescence. Obes. Res. Clin. Pract. 2019. 13(4). 352-357. doi: 10.1016/j.orcp.2019.06.004.
  51. Joatar F.E., Al Qarni A.A., Ali M.E. et al. Leu72Met and Other Intronic Polymorphisms in the GHRL and GHSR Genes Are Not Associated with Type 2 Diabetes Mellitus, Insulin Resistance, or Serum Ghrelin Levels in a Saudi Population. Endocrinol. Metab. (Seoul). 2017. 32(3). 360-369. doi: 10.3803/EnM.2017.32.3.360. 
  52. Kahn C.R., Wang G., Lee K.Y. Altered adipose tissue and adipocyte function in the pathogenesis of metabolic syndrome. J. Clin. Invest. 2019. 129(10). 3990-4000. doi: 10.1172/JCI129187.
  53. Karastergiou K., Fried S.K., Xie H. et al. Distinct developmental signatures of human abdominal and gluteal subcutaneous adipose tissue depots. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. 98(1). 362-371. doi: 10.1210/jc.2012-2953.
  54. Karpe F., Pinnick K.E. Biology of upper-body and lower-body adipose tissue-link to whole-body phenotypes. Nat. Rev. Endocrinol. 2015. 11(2). 90-100. doi: 10.1038/nrendo.2014.185. 
  55. Kilpeläinen T.O., Zillikens M.C., Stančákova A. et al. Genetic variation near IRS1 associates with reduced adiposity and an impaired metabolic profile. Nat. Genet. 2011. 43(8). 753-760. doi: 10.1038/ng.866.
  56. Kodama N., Tahara N., Tahara A. et al. Effects of pioglitazone on visceral fat metabolic activity in impaired glucose tolerance or type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. 98(11). 4438-4445. doi: 10.1210/jc.2013-2920.
  57. Komşu-Ornek Z., Demirel F., Dursun A. et al. Leptin receptor gene Gln223Arg polymorphism is not associated with obesity and metabolic syndrome in Turkish children. Turk. J. Pediatr. 2012. 54(1). 20-24.
  58. Kratz M., Coats B.R., Hisert K.B. et al. Metabolic dysfunction drives a mechanistically distinct proinflammatory phenotype in adipose tissue macrophages. Cell Metab. 2014. 20(4). 614-625. doi: 10.1016/j. cmet.2014.08.010. 
  59. Lauria F., Siani A., Picó C. et al. A Common Variant and the Transcript Levels of MC4R Gene Are Associated With Adiposity in Children: The IDEFICS Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. 101(11). 4229-4236. doi: 10.1210/jc.2016-1992.
  60. Lee K.Y., Yamamoto Y., Boucher J. et al. Shox2 is a molecular determinant of depot-specific adipocyte function [published correction appears in Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016 Apr 19. 113(16). E2347; Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. 110(28). 11409-11414. doi: 10.1073/pnas.1310331110.
  61. Li J., Niu X., Li J., Wang Q. Association of PPARG Gene Polymorphisms Pro12Ala with Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-analysis. Curr. Diabetes Rev. 2019. 15(4). 277-283. doi: 10.2174/1573399814666180912130401. 
  62. Lin H., Zhang L., Zheng R. et al. The prevalence, metabolic risk and effects of lifestyle intervention for metabolically healthy obesity: a systematic review and meta-analysis: A PRISMA-compliant article. Medicine (Baltimore). 2017. 96(47). Е8838. doi: 10.1097/MD.0000000000008838.
  63. Liu L., Fan Q., Zhang F. et al. A Genomewide Integrative Analysis of GWAS and eQTLs Data Identifies Multiple Genes and Gene Sets Associated with Obesity. Biomed. Res. Int. 2018. 2018. 3848560. doi: 10.1155/2018/3848560.
  64. Liu P., Shi H., Huang C. et al. Association of LEP A19G polymorphism with cancer risk: a systematic review and pooled analysis. Tumour Biol. 2014. 35(8). 8133-8141. doi: 10.1007/s13277-014-2088-5.
  65. Loh N.Y., Minchin J.E.N., Pinnick K.E. et al. RSPO3 impacts body fat distribution and regulates adipose cell biology in vitro. Nat. Commun. 2020. 11(1). 2797. doi: 10.1038/s41467-020-16592-z.
  66. Lonardo A., Mantovani A., Lugari S. et al. Epidemiology and pathophysiology of the association between NAFLD and metabolically healthy or metabolically unhealthy obesity. Ann. Hepatol. 2020. S1665-2681(20)30023-5. doi: 10.1016/j.aohep.2020.03.001. 
  67. Makris M.C., Alexandrou A., Papatsoutsos E.G. et al. Ghrelin and Obesity: Identifying Gaps and Dispelling Myths. A Reappraisal. In Vivo. 2017. 31(6). 1047-1050. doi: 10.21873/invivo.11168.
  68. Manolopoulos K.N., Karpe F., Frayn K.N. Gluteofemoral body fat as a determinant of metabolic health. Int. J. Obes. (Lond.). 2010. 34(6). 949-959. doi: 10.1038/ijo.2009.286. 
  69. McLaughlin T., Lamendola C., Coghlan N. et al. Subcutaneous adipose cell size and distribution: relationship to insulin resistance and body fat. Obesity (Silver Spring). 2014. 22(3). 673-680. doi: 10.1002/oby.20209.
  70. Mota de Sá P., Richard A.J., Hang H., Stephens J.M. Transcriptional Regulation of Adipogenesis. Compr. Physiol. 2017. 7(2). 635-674. doi: 10.1002/cphy.c160022.
  71. Neeland I.J., Ross R., Després J.P. et al. Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: a position statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. 7(9). 715-725. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30084-1.
  72. Parikh H., Groop L. Candidate genes for type 2 diabetes. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2004. 5(2). 151-176. doi: 10.1023/B:REMD.0000021437.46773.26.
  73. Peer N., Balakrishna Y., Durao S. Screening for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev. 2020. 5(5). CD005266. doi: 10.1002/14651858.CD005266.pub2.
  74. Perrini S., Ficarella R., Picardi E. et al. Differences in gene expression and cytokine release profiles highlight the heterogeneity of distinct subsets of adipose tissue-derived stem cells in the subcutaneous and visceral adipose tissue in humans. PLoS One. 2013. 8(3). Е57892. doi: 10.1371/journal.pone.0057892.
  75. Prastowo N.A., Haryono I.R. Elevated blood pressure and its relationship with bodyweight and anthropometric measurements among 8-11-year-old Indonesian school children. J. Public Health Res. 2020. 9(1). 1723. doi: 10.4081/jphr.2020.1723. 
  76. Rana S., Bhatti A.A. Association and interaction of the FTO rs1421085 with overweight/obesity in a sample of Pakistani individuals. Eat Weight Disord. 2019. 10.1007/s40519-019-00765-x. doi: 10.1007/s40519-019-00765-x. 
  77. Reilly S.M., Saltiel A.R. Adapting to obesity with adipose tissue inflammation. Nat. Rev. Endocrinol. 2017. 13(11). 633-643. doi: 10.1038/nrendo.2017.90.
  78. Schleinitz D., Böttcher Y., Blüher M. et al. The genetics of fat distribution. Diabetologia. 2014. 57(7). 1276-1286. doi: 10.1007/s00125-014-3214-z.
  79. Speakman J.R. The Fat Mass and Obesity Related’ (FTO) gene: Mechanisms of Impact on Obesity and Energy Balance. Curr. Obes. Rep. 2015. 4(1). 73-91. doi: 10.1007/s13679-015-0143-1.
  80. Srivastava A., Mittal B., Prakash J. et al. Evaluation of MC4R [rs17782313, rs17700633], AGRP [rs3412352] and POMC [rs1042571] Polymorphisms with Obesity in Northern India. Oman. Med. J. 2014. 29(2). 114-118. doi: 10.5001/omj.2014.28. 
  81. Stefan N., Häring H.U., Cusi K. Non-alcoholic fatty liver disease: causes, diagnosis, cardiometabolic consequences, and treatment strategies. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. 7(4). 313-324. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30154-2.
  82. Steinert R.E., Feinle-Bisset C., Asarian L. et al. Ghrelin, CCK, GLP-1, and PYY(3-36): Secretory Controls and Physiological Roles in Eating and Glycemia in Health, Obesity, and After RYGB. Physiol. Rev. 2017. 97(1). 411-463. doi: 10.1152/physrev.00031.2014.
  83. Sukhonthachit P., Aekplakorn W., Hudthagosol C. et al. The association between obesity and blood pressure in Thai public school children. BMC Public Health. 2014. 14. 729. doi: 10.1186/1471-2458-14-729.
  84. Tang Y., Jin B., Zhou L. et al. MeQTL analysis of childhood obesity links epigenetics with a risk SNP rs17782313 near MC4R from meta-analysis. Oncotarget. 2017. 8(2). 2800-2806. doi: 10.18632/oncotarget.13742. 
  85. Tatusova T., Ciufo S., Fedorov B. et al. RefSeq microbial genomes database: new representation and annotation strategy. Nucleic Acids Res. 2015. 43(7). 3872. doi: 10.1093/nar/gkv278.
  86. Tchkonia T., Giorgadze N., Pirtskhalava T. et al. Fat depot-specific characteristics are retained in strains derived from single human preadipocytes. Diabetes. 2006. 55(9). 2571-2578. doi: 10.2337/db06-0540.
  87. Tchkonia T., Lenburg M., Thomou T. et al. Identification of depot-specific human fat cell progenitors through distinct expression profiles and developmental gene patterns. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. 292(1). E298-E307. doi: 10.1152/ajpendo.00202.2006. 
  88. Tsatsoulis A., Paschou S.A. Metabolically Healthy Obesity: Criteria, Epidemiology, Controversies, and Consequences. Curr. Obes. Rep. 2020 Jun. 9(2). 109-120. doi: 10.1007/s13679-020-00375-0. 
  89. Turcotte M., Abadi A., Peralta-Romero J. et al. Genetic contribution to waist-to-hip ratio in Mexican children and adolescents based on 12 loci validated in European adults. Int. J. Obes. (Lond.). 2019. 43(1). 13-22. doi: 10.1038/s41366-018-0055-8.
  90. Vecchié A., Dallegri F., Carbone F. et al. Obesity phenotypes and their paradoxical association with cardiovascular diseases. Eur. J. Intern. Med. 2018. 48. 6-17. doi: 10.1016/j.ejim.2017.10.020. 
  91. Vorotnikov A.V., Stafeev I.S., Menshikov M.Y. et al. Latent Inflammation and Defect in Adipocyte Renewal as a Mechanism of Obesity-Associated Insulin Resistance. Biochemistry (Mosc.). 2019. 84(11). 1329-1345. doi: 10.1134/S0006297919110099. 
  92. Vukovic R., Dos Santos T.J., Ybarra M. et al. Children With Metabolically Healthy Obesity: A Review. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019. 10. 865. doi: 10.3389/fendo.2019.00865.
  93. Wan R., Ding Z., Xia S. et al. Effects of PPARγ2 Pro12Ala variant on adipocyte phenotype dependent of DHA. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2019. 12. 2273-2279. doi: 10.2147/DMSO.S214526.
  94. Wang Q.A., Tao C., Gupta R.K. et al. Tracking adipogenesis during white adipose tissue development, expansion and regeneration. Nat. Med. 2013. 19(10). 1338-1344. doi: 10.1038/nm.3324.
  95. Xi B., Chandak G.R., Shen Y. et al. Association between common polymorphism near the MC4R gene and obesity risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012. 7(9). Е45731. doi: 10.1371/journal. pone.0045731. 
  96. Yan J., Wang X., Tao H. et al. Lack of association between leptin G-2548A polymorphisms and obesity risk: Evidence based on a meta-analysis. Obes. Res. Clin. Pract. 2015. 9(4). 389-397. doi: 10.1016/j.orcp.2015.01.002.
  97. Yang J., Loos R.J., Powell J.E. et al. FTO genotype is associated with phenotypic variability of body mass index. Nature. 2012. 490(7419). 267-272. doi: 10.1038/nature11401.
  98. Yang L.K., Tao Y.X. Biased signaling at neural melanocortin receptors in regulation of energy homeostasis. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2017. 1863(10 Pt. A). 2486-2495. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.04.010.
  99. Yang X., Smith U. Adipose tissue distribution and risk of metabolic disease: does thiazolidinedione-induced adipose tissue redistribution provide a clue to the answer? Diabetologia. 2007. 50(6). 1127-1139. doi: 10.1007/s00125-007-0640-1.
  100. You Y., Yu Y., Wu Y. et al. Association Study between Ghrelin Gene Polymorphism and Metabolic Syndrome in a Han Chinese Population. Clin. Lab. 2017. 63(1). 175-181. doi: 10.7754/Clin.Lab.2016.160715.
  101. Yu K., Li L., Zhang L., Guo L., Wang C. Association between MC4R rs17782313 genotype and obesity: A meta-analysis. Gene. 2020. 733. 144372. doi: 10.1016/j.gene.2020.144372.
  102. Zatterale F., Longo M., Naderi J. et al. Chronic Adipose Tissue Inflammation Linking Obesity to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. Front. Physiol. 2020. 10. 1607. doi: 10.3389/fphys.2019.01607.
  103. Zhao X., Yang Y., Sun B.F. et al. FTO and obesity: mechanisms of association. Curr. Diab. Rep. 2014. 14(5). 486. doi: 10.1007/s11892-014-0486-0.

Вернуться к номеру