Мобильная версия

Журнал «Практическая онкология» Том 3, №1, 2020

Досвід застосування комбінації азацитидину з венетоклаксом при гострому мієлобластному лейкозі

Авторы: Михальська Л.В., Килівник О.В., Яменко О.О.
Центр гематології, хіміотерапії, гемобластозів та променевої терапії, клінічна лікарня «Феофанія» Державного управління справами, м. Київ, Україна

Рубрики: Онкология

Разделы: Справочник специалиста

Гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ) найчастіше вражає людей похилого віку, середній вік при встановленні діагнозу становить 68 років. За статистикою, лише 2,4 % пацієнтів віком від 60 років і старше, які не отримали трансплантацію стовбурових клітин, залишилися в ремісії через 10 років після встановлення діагнозу, у той час як у більшості пацієнтів хвороба мала прогностично несприятливий перебіг. Незадовільні результати лікування зумовлені наявністю у пацієнтів цієї вікової групи тяжких супутніх захворювань та особливістю перебігу самого ГМЛ — високою частотою цитогенетичних порушень, що зумовлюють рефрактерний перебіг захворювання. Терапія нижчої інтенсивності, включаючи препарати для гіпометилювання (HMA) азацитидин та децитабін, стала основною для літніх пацієнтів із ГМЛ, які є поганими кандидатами на інтенсивну індукційну хіміотерапію. Пероральний специфічний інгібітор гена В-клітинної лімфоми/лейкемії 2 (BCL-2) венетоклакс нещодавно був схвалений для застосування в комбінації з НМА або низькою дозою цитарабіну у пацієнтів з ГМЛ, які раніше не отримували лікування або не є кандидатами для проведення високоінтенсивної хіміотерапії. Поданий клінічний випадок застосування схеми терапії венетоклакс + азацитидин демонструє можливість досягнення ремісії у пацієнта 73 років з уперше встановленим діагнозом ГМЛ із несприятливим прогнозом.

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) чаще всего поражает пожилых людей, средний возраст при установлении диагноза составляет 68 лет. По статистике, только 2,4 % пациентов в возрасте от 60 лет и старше, которые не получили трансплантацию стволовых клеток, остались в ремиссии через 10 лет после установления диагноза, в то время как у большинства пациентов болезнь имела прогностически неблагоприятное течение. Неудовлетворительные результаты лечения обусловлены наличием у пациентов этой возрастной группы тяжелых сопутствующих заболеваний и особенностью течения самого ОМЛ — высокой частотой цитогенетических нарушений, обусловливающих рефрактерное течение заболевания. Терапия низкой интенсивности, включая препараты для гипометилирования (HMA) азацитидин и децитабин, стала основной для пожилых пациентов с ОМЛ, которые являются плохими кандидатами на интенсивную индукционную химиотерапию. Пероральный специфический ингибитор гена В-клеточной лимфомы/лейкемии 2 (BCL-2) венетоклакс недавно был одобрен для применения в комбинации с НМА или низкой дозой цитарабина у пациентов с ОМЛ, ранее не получавших лечения или не претендующих на проведение высокоинтенсивной химиотерапии. Представленный клинический случай применения схемы терапии венетоклакс + азацитидин демонстрирует возможность достижения ремиссии у пациента 73 лет с впервые установленным диагнозом ОМЛ с неблагоприятным прогнозом.

Acute myeloblastic leukemia (AML) commonly involve the elderly people, the average age at the moment of diagnosing is 68 years. According to the statistical data, only 2.4 % of people aged 60 and over who were not treated with stem cell transplantation experienced remission within 10 years after diagnosing, while most patients had an unfavorable prognosis of the disease. Unsatisfactory treatment results followed from severe comorbid conditions in such patients and a specific course of AML, namely a high rate of cytogenetic impairments causing the refractory course of the pathology. The therapy of lower intensity including hypomethylating agents (HMA) azacytidine and decitabine became the basic for elderly patients with AML who are poor candidates for intensive induction chemotherapy. The oral specific inhibitor of B-cell lymphoma/leukemia gene (BCL-2) venetoclax has been recently approved to be used in combination with HMA or low-dosage cytarabine in patients with AML who were not treated before or are not candidates for high-intensive chemotherapy. A described clinical case of using a treatment scheme of venetoclax + azacytidine demonstrates an opportunity to achieve remission in a 73-year patient with newly diagnosed AML with unfavorable prognosis.

Ключевые слова

гострий мієлолейкоз; азацитидин; венетоклакс

острый миелолейкоз; азацитидин; венетоклакс

acute myeloleukemia; azacytidine; venetoclax

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2663-3272.3.1.2020.209823

Вступ

Гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ), відомий також як гострий мієлоїдний лейкоз, гостра мієлоїдна лейкемія, — гетерогенна група онкологічних захворювань людини, що розвиваються в результаті мутації протоонкогенів у мієлоїдній лінії кровотворних клітин. ГМЛ характеризується швидким зростанням числа аномальних клітин у кістковому мозку та периферійній крові, що перешкоджає росту і розвитку нормальних клітин крові [1, 2]. ГМЛ діагностують у випадку, коли відсоток бластів (мієлобластів та їх еквівалентів: монобластів, промоноцитів і мегакаріобластів) при цитологічному дослідженні та імунофенотипуванні кісткового мозку або периферичної крові становить ≥ 20 %. При результаті 6–19 % діагностують мієлодиспластичний синдром (МДС), що характеризується різним ступенем ризику прогресування в ГМЛ [3]. Цитогенетичні порушення t(15;17), inv(16) і t(8;21) або наявність мієлоїдної саркоми дозволяють встановити діагноз ГМЛ незалежно від відсотка бластів.

ГМЛ найчастіше вражає людей похилого віку. Медіана віку, у якому встановлюється діагноз, становить 68 років [4]. При лікуванні ГМЛ у похилому віці клініцисти мають справу з численними труднощами, що пов’язані як із незадовільним соматичним статусом пацієнтів, так і з агресивним перебігом ГМЛ. За статистикою, лише 2,4 % пацієнтів віком від 60 років і старше, які не отримали трансплантацію стовбурових клітин, залишилися в ремісії через 10 років після встановлення діагнозу, у той час як у більшості пацієнтів хвороба мала прогностично несприятливий перебіг. [5]. Незадовільні результати лікування зумовлені наявністю у пацієнтів старшої вікової групи тяжких супутніх захворювань та особливістю перебігу самого ГМЛ — високою частотою цитогенетичних порушень, що спричиняють рефрактерний перебіг захворювання [6].

На відміну від молодших пацієнтів прогрес у лікуванні ГМЛ у пацієнтів похилого віку мінімальний: медіана загальної виживаності залишається на рівні 4 міс. без специфічної терапії. При лікуванні пацієнтів з груп проміжного та високого ризику медіана загальної виживаності становить 7–12 міс. [7].

Необхідна для вибору терапії деталізація діагнозу базується на цитогенетичних і молекулярних дослідженнях. Початкова оцінка групи ризику та прогнозу є необхідною для вибору оптимальної тактики, яка б давала максимальні шанси на одужання за мінімізації ризику. При оцінці ризику смерті, залежного від токсичності хіміотерапії, основну роль відіграє визначення функціонального стану хворого за класифікацією Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ВООЗ (табл. 1) та наявності супутніх захворювань, частота і інтенсивність яких пов’язана з віком. Основне значення при оцінюванні ризику резистентності до лікування та ризику рецидиву має цитогенетична та молекулярна характеристика. У пацієнтів похилого віку ГМЛ часто характеризується несприятливим цитогенетичним профілем. Літні пацієнти, навіть із категорії проміжного ризику, мають схильність до гірших результатів лікування [8].

У табл. 2 наведено систему стратифікації прогностичних ризиків ГМЛ за цитогенетичним і молекулярним профілем [9]. До групи несприятливого перебігу відносять також: ГМЛ, асоційований з попереднім лікуванням (хіміо- і/або радіотерапія), ГМЛ з передуючим йому МДС та форми з первинною резистентністю до стандартного лікування (з метою індукції ремісії).

Стандартом лікування ГМЛ у пацієнтів із задовільним функціональним статусом та мінімальною коморбідністю є інтенсивна хіміотерапія з метою індукції ремісії. Традиційно це схема «7 + 3»: даунорубіцин або ідарубіцин у комбінації з цитарабіном. Індукційна терапія дозволяє досягнути повної відповіді у 40–60 % пацієнтів похилого віку з ГМЛ [8]. Проте пацієнти похилого віку через обтяжений соматичний статус зазвичай погано переносять інтенсивні режими, що значно обмежує можливість проведення повноцінних курсів терапії. Історично таким пацієнтам призначали паліативну або підтримувальну терапію або режим хіміотерапії низької інтенсивності у вигляді низької дози цитарабіну. Ці заходи стримували прогресування захворювання та покращували якість життя пацієнтів. При застосуванні низьких доз цитарабіну або лише підтримувальної терапії медіана загальної виживаності (ЗВ) сягала лише 5 та 2 місяців відповідно [8, 10]. Прогноз виживання таких пацієнтів уперше змінили на краще гіпометилюючі агенти (НМА) — азацитидин та децитабін. За даними рандомізованих клінічних досліджень 2–3-ї фази, низькоінтенсивна терапія азацитидином або децитабіном збільшувала ЗВ порівняно з низькою дозою цитарабіну та/або лише підтримувальною терапією [11–14]. Тому азацитидин та децитабін стали основою терапії для літніх пацієнтів з ГМЛ, які не є кандидатами на інтенсивну індукційну хіміотерапію [8].

Можливості прогнозмодифікуючого лікування літніх пацієнтів з ГМЛ нещодавно суттєво розширилися з появою препарату венетоклакс. Пероральний специфічний інгібітор гена В-клітинної лімфоми/лейкемії 2 (BCL-2) венетоклакс був схвалений регуляторними органами, зокрема FDA в США, для застосування в комбінації з НМА або низькою дозою цитарабіну у пацієнтів з ГМЛ, які раніше не отримували лікування або не є кандидатами для проведення високоінтенсивної хіміотерапії [15]. Спершу результати доклінічних досліджень на різних моделях ГМЛ, зокрема з клітинними лініями від пацієнтів, підтвердили, що BCL-2 є важливою мішенню для таргетної терапії. На етапі клінічних досліджень виявилося, що хоча венетоклакс має обмежену активність як монотерапія при рецидиві захворювання, при його поєднанні з базисними препаратами — НМА або цитарабіном у низькій дозі досягаються високі рівні відповіді та обнадійливо тривалі періоди ремісії у пацієнтів похилого віку з уперше діагностованим ГМЛ, що не відповідали призначенню інтенсивної індукційної хіміотерапії [15, 19]. Зрештою ця схема лікування була визнана пріоритетною і увійшла до експертних настанов. Згідно з останнім оновленням рекомендацій Національної мережі вивчення раку США (NCCN, v. 3.2020 [9]), перевага надається використанню в терапії першої лінії венетоклаксу в комбінації з азацитидином або децитабіном для літніх пацієнтів з ГМЛ, які не є кандидатами на інтенсивну індукційну хіміотерапію (рис. 1).

Як власне практичне підтвердження переваг лікування комбінацією венетоклакс + азацитидин «уразливого» пацієнта з ГМЛ старшого віку наводимо клінічний випадок застосування такої схеми терапії.

Клінічний випадок

До Центру гематології, хіміотерапії гемобластозів та променевої терапії на консультацію звернувся 73-річний пацієнт (1947 р.н.) зі скаргами на загальну слабкість, задишку при ходьбі, серцебиття в спокої. Зміни в гемограмі включали наявність анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії. Хворий відзначав погіршення стану протягом останніх двох місяців.

Дані дообстеження при госпіталізації

Загальний аналіз крові: гемоглобін — 73 г/л, еритроцити — 1,83 × 109/л, лейкоцити — 1,2 × 109/л, тромбоцити — 85 × 109/л, ШОЕ — 37 мм/год, паличкоядерні — 2, сегментоядерні — 58, еозинофіли — 1, лімфоцити — 33, моноцити — 6.

Біохімічний аналіз крові: білок загальний — 77,1 г/л, сечовина — 5,2 ммоль/л, креатинін — 101 мкмоль/л, сечова кислота — 364 мкмоль/л, амілаза — 49 од/л, лужна фосфатаза — 183 од/л, АлАТ — 15,6 од/л, АсАТ — 20,0 од/л, ЛДГ — 260 од/л, білірубін загальний — 24,4 мкмоль/л, білірубін прямий — 2,2 мкмоль/л, залізо сироватки — 33 мкмоль/л, альбумін — 48,5 г/л, кальцій загальний — 2,14 ммоль/л, глюкоза — 6,0 ммоль/л.

При проведенні обстеження на дефіцитні анемії дефіцитів; паранеопластичного процесу (при гастро- і колоноскопії) не було виявлено. За даними УЗД ОЧП: жовчнокам’яна хвороба. Розміри печінки та селезінки в межах норми.

ЕхоКГ: фракція викиду ЛШ — 65 %.

Проведено спеціальне гематологічне обстеження.

За даними трепан-біопсії здухвинної кістки ПГЗ № 19SP124585 від 27.12.19 встановлено, зважаючи на дані імунофенотипування кісткового мозку, гострий мієлоїдний лейкоз.

Цитоморфологічне та цитохімічне дослідження. За даними цитоморфологічного та цитохімічного дослідження, імовірним є гострий мієломонобластний лейкоз (ГМЛ М4 за ФАБ-класифікацією).

FISH-аналіз на інтерфазних ядрах: відсутня транслокація t(8;21)(q21;q22) у 100 % проаналізованих клітин; відсутня делеція del(16)(q22) у 100 % проаналізованих клітин; відсутня перицентрична інверсія inv(16)(p13q22) у 100 % проаналізованих клітин; відсутня транслокація t(9;22)(q34;q11) у 100 % проаналізованих клітин.

Виявлено мутацію ТР53.

Мієлограма. Кістковий мозок гіперклітинний. Еритрон частково за мегалобластичним типом кровотворення. Мегакаріоцитарний росток збережений. Бласти — 42,5 %.

За даними імунофенотипування кісткового мозку, з огляду на дані мієлограми виявлений фенотип відповідає ГМЛ М4.

Встановлений діагноз: гострий мієломонобластний лейкоз (ГМЛ М4 за ФАБ-класифікацією). Клінічна група 2, несприятливий прогноз.

Розпочато терапію за схемою: венетоклакс + азацитидин. У пацієнта були використані наявні на момент призначення в Україні препарати, а саме: оригінальний препарат венетоклаксу у лікарській формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, 10, 50, 100 мг (з титруванням добової дози згідно з інструкцією для застосування); та генеричний препарат азацитидину (Віндуза, виробництва «Др. Редді’с Лабораторіз Лтд») у лікарській формі ліофілізату для розчину для ін’єкцій по 100 мг азацитидину у флаконі.

Морфологічне, цитохімічне дослідження мазків периферичної крові та кісткового мозку, імунофенотипування кісткового мозку після трьох курсів поліхіміотерапії (ПХТ): у кістковому мозку грудини вміст бластів мієлоїдної природи становить 1–2 %.

На момент написання статті минуло 2 місяці після закінчення терапії комбінацією азацитидин + венетоклакс, пацієнт отримує венетоклакс у дозі 200 мг на добу.

Обговорення

Даний клінічний випадок є прикладом успішного застосування схеми терапії комбінацією венетоклакс + азацитидин у пацієнта 73 років з уперше встановленим діагнозом ГМЛ та несприятливим прогнозом.

Пацієнти, старші від 60 років, з ГМЛ мають менше шансів увійти в повну ремісію та більше страждають від токсичних ефектів індукційної хіміотерапії порівняно з молодшими. Раціональною альтернативою терапії для таких пацієнтів є призначення гіпометилюючого препарату. Азацитидин добре переноситься і може індукувати повну гематологічну ремісію у пацієнтів з МДС. У вищій дозі азацитидин також активний при ГМЛ. Монотерапія азацитидином у дозі 75 мг/м2/добу добре переноситься. У ранніх дослідженнях загальна частота відповіді сягала 60 %, повної відповіді — 20 % [16].

У багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні 3-ї фази азацитидин порівнювали з традиційною симптоматичною терапією у 448 пацієнтів віком ≥ 65 років з уперше діагностованим ГМЛ із вмістом бластів у кістковому мозку > 30 %. Медіана ЗВ становила 10,4 міс. (95% ДІ 8,0–12,7 міс.) у групі азацитидину проти 6,5 міс. у групі симптоматичної терапії (95% ДІ 5,0–8,6 міс.). Однорічна виживаність у групах азацитидину і контрольній становила 46,5 та 34,2 % відповідно [14]. Згодом ці результати були відтворені в реальній клінічній практиці, за даними австрійського реєстру пацієнтів з ГМЛ. Таким чином, азацитидин має переконливо доведену здатність підвищувати виживаність літніх пацієнтів з ГМЛ, які не є кандидатами на інтенсивну хіміотерапію [10].

Упровадження перорального таргетного інгібітора BCL-2 венетоклаксу суттєво змінило терапевтичні можливості при гематологічних злоякісних захворюваннях, зокрема ГМЛ. Вражаючі результати були отримані у великому дослідженні фази 1b у 145 літніх пацієнтів (медіана віку 74 роки), непридатних для інтенсивної хіміотерапії [17]. Серед них 45 % мали несприятливий цитогенетичний профіль. Венетоклакс у дозі 400 мг на добу поєднували з азацитидином або децитабіном. У результаті у 73 % пацієнтів досягнуто повної ремісії або повної ремісії з неповним відновленням кровотворення (CR/CRi) з медіаною тривалості 12,5 міс. і медіаною ЗВ 16,8 міс. Ефект лікування розвивався швидко, медіана часу до початкової відповіді була 1,2 міс., а до найкращої відповіді — 2,1 міс. Пацієнти з мутаціями NPM1 та IDH1/2 були частково чутливими до комбінованої терапії, з частотою повної ремісії 91 та 71 % відповідно. Пацієнти з мутаціями FLT3 (ITD та/або TKD) добре відповідали на терапію в 72 % випадків [17].

Досягнуті показники ремісії та ЗВ у результаті застосування венетоклаксу з гіпометилюючими засобами вражають порівняно з історичним контролем на монотерапії азацитидином чи децитабіном (ЗВ 8–10 міс.). Зважаючи на це, FDA провела прискорену процедуру схвалення режиму венетоклакс + азацитидин або децитабін для лікування пацієнтів з уперше діагностованим ГМЛ, які не придатні для інтенсивної хіміотерапії. Зараз розпочато низку клінічних досліджень, у яких вивчають ефективність НМА в комбінації з венетоклаксом у різних категорій пацієнтів (з уперше встановленим діагнозом, з рецидивом, з рефрактерним ГМЛ) та в різних варіантах початку терапії (у першій лінії, як терапії рятування, після трансплантації). Також розпочато дослідження 3-ї фази комбінації азацитидин + венетоклакс для підтвердження сприятливих ефектів такої терапії, що були отримані в дослідженні фази 1b [18].

Отже, азацитидин залишається основою терапії пацієнтів похилого віку з ГМЛ, які не є кандидатами на індукційну хіміотерапію, а використання комбінації з венетоклаксом дає суттєве покращення прогнозу виживання таких пацієнтів. Наведений нами клінічний випадок демонструє можливість досягнення повної ремісії в результаті застосування комбінації венетоклакс + азацитидин у пацієнта з несприятливим прогнозом в умовах реальної клінічної практики, його зіставлення з власним та опублікованим в міжнародних наукових джерелах досвідом застосування інших режимів терапії ГМЛ дозволяє дійти таких висновків:

— при виборі терапії слід надавати перевагу режимам, що позитивно впливають на виживаність хворих на ГМЛ;

— хворі похилого віку часто не є кандидатами на інтенсивну терапію і потребують комбінованого лікування венетоклаксом та/або гіпометиляторами (азацитидин);

— в Україні доступність лікування дуже впливає на можливість пацієнта отримати терапію вибору згідно із сучасними міжнародними настановами.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Список литературы

Narayanan D., Weinberg O.K. How I investigate acute myeloid leukemia. Int. J. Lab. Hematol. 2020. 42. 3-15. DOI: 10.1111/ijlh.13135
Dianne Pulte D., Redaniel M., Jansen L., Brenner H., Jeffreys M. Recent Trends In Survival Of Adult Patients With Acute Leukemia: Overall Improvements, But Persistent And Partly Increasing Disparity In Survival Of Patients From Minority Groups. Haematologica. February 2013. 98. 222-229. doi:10.3324/haematol.2012.063602.
Bal B. et al. Hypomethylating agent combination strategies in myelodysplastic syndromes: Hopes and shortcomings. Leuk. Lymphoma. 2017 May. 58(5). 1022-1036. doi: 10.1080/10428194.2016.1228927.
National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer stat facts: acute myeloid leukemia (AML) [Internet]. [cited 2019 Jun 30]. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. 2019
Vasu S., Kohlschmidt J., Mrózek K., Eisfeld A.-K., Nicolet D., Sterling L.J. et al. Ten-year outcome of patients with acute myeloid leukemia not treated with allogeneic transplantation in first complete remission. Blood Adv. 2018. 2. 1645-50.
Nagel G., Weber D., Fromm E., Erhardt S., Lubbert M., Fiedler W. et al. Epidemiological, genetic, and clinical characterization by age of newly diagnosed acute myeloid leukemia based on an academic population-based registry study (AMLSG BiO). Ann. Hematol. 2017. 96. 1993-2003.
Frohling S., Schlenk R.F., Kayser S. et al. Cytogenetics and age are major determinants of outcome in intensively treated acute myeloid leukemia patients older than 60 years: results from AMLSG trial AML HD98-B. Blood. 2006 Nov 15. 108(10). 3280-3288.
Finn L., Dalovisio A., Foran J. Older Patients With Acute Myeloid Leukemia: Treatment Challenges and Future Directions. Ochsner J. Winter 2017. 17(4). 398-404.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia. Version 3.2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml_blocks.pdf
Pleyer L. et al. Azacitidine for Front-Line Therapy of Patients With AML: Reproducible Efficacy Established by Direct Comparison of International Phase 3 Trial Data With Registry Data From the Austrian Azacitidine Registry of the AGMT Study Group. Int. J. Mol. Sci. 2017 Feb 15. 18(2). 415. doi: 10.3390/ijms18020415.
Cashen A.F., Schiller G.J., O’Donnell M.R., DiPersio J.F. Multicenter, phase II study of decitabine for the first-line treatment of older patients with acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 2010 Feb 1. 28(4). 556-561. doi: 10.1200/JCO.2009.23.9178.
Fenaux P., Mufti G.J., Hellstro¨m-Lindberg E. et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 2010 Feb 1. 28(4). 562-569. doi: 10.1200/JCO.2009.23.8329.
Kantarjian H.M., Thomas X.G., Dmoszynska A. et al. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 2012 Jul 20. 30(21). 2670-2677. doi: 10.1200/JCO.2011.38.9429.
Dombret H., Seymour J.F., Butrym A. et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30 % blasts. Blood. 2015 Jul 16. 126(3). 291-299. doi: 10.1182/blood-2015-01-621664.
Pollyea D.A., Amaya M., Strati P. and Konopleva M.Y. Venetoclax for AML: changing the treatment paradigm. Blood Adv. 2019. 3 (24). 4326-4335. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000937]
Sudan N., Rossetti J.M., Shadduck R.K., Latsko J., Lech J.A., Kaplan R.B., Kennedy M., Gryn J.F., Faroun Y., Lister J. Treatment of acute myelogenous leukemia with outpatient azacitidine. Cancer. 2006. 107(8). 1839.
DiNardo C.D., Pratz K., Pullarkat V. et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatmentnaive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019. 133(1). 7-17.
Lachowiez C., DiNardo C.D., Konopleva M. Venetoclax in Acute Myeloid Leukemia — Current and Future Directions. Leuk. Lymphoma. 2020 Jun. 61(6). 1313-1322. doi: 10.1080/10428194.2020.1719098. Epub 2020 Feb 7.