Журнал «Здоровье ребенка» Том 15, №5, 2020

Протягом останніх десятиріч бронхіальна астма (БА) посідає провідне місце серед хвороб органів дихання в дитячому віці й визнана «парадоксальним захворюванням». Поширеність цієї патології, ранній початок і багатофакторність хвороби, які впливають на її контрольованість, висувають перед вченими всього світу завдання, пов’язані з пошуком нових стратегій лікування й профілактики захворювання [1, 2].

Відомо, що інфекційний фактор відіграє важливу роль не тільки як тригер загострення БА, але й як суттєвий чинник формування захворювання. Вірусна інфекція розглядається як самостійна причина формування атопії на тлі спадкової схильності [3]. Існує думка, що гострі респіраторні вірусні захворювання (ГРВІ) викликають дозрівання дендритних клітин із переважно T-хелперною (Тh) відповіддю 2-го типу. Якщо в перший рік життя в дітей не визначаються дендритні клітини за відсутності запалення дихальних шляхів, то при тяжкій респіраторній інфекції з’являються зрілі їх типи [4]. Через встановлене підвищення продукції TSLP (тимус стромального лімфопоетину) клітинами бронхіального епітелію вірусні інфекції не тільки полегшують проникнення алергенів, але й сприяють диференціації Тh2-фенотипу Т-клітин шляхом підвищення експресії костимулюючих молекул на дендритних клітинах [5, 6].

Епідеміологічні дослідження свідчать про підвищений ризик розвитку БА у дітей із риновірус-індукованою інфекцією нижніх дихальних шляхів, а також перенесеним респіраторно-синцитіальним вірусним бронхіолітом на першому році життя [6, 25].

У дітей поряд з алергічними чинниками респіраторна інфекція є одним з основних тригерів загострення БА. Діти більш сприйнятливі до респіраторної інфекції, ніж дорослі. Це пояснюється частішою експозицією інфекційного агента й незрілістю вродженої та адаптаційної імунної відповіді дитячого організму, що пов’язано з порушенням процесів розпізнавання респіраторних патогенів, продукування інтерферону або противірусної відповіді [7, 8]. Діти з БА в 6,2 раза частіше хворіють на гострі респіраторні захворювання, ніж здорові [9].

В етіологічній структурі інфекційно-залежних загострень БА переважають віруси. Найбільше асоційовані з розвитком загострення БА у дітей такі віруси: риновіруси (НRV), респіраторно-синцитіальний вірус, метапневмовірус і вірус грипу. Крім зазначених вірусів, інші респіраторні віруси, такі як вірус парагрипу, коронавіруси, адено- й бокавіруси, визначаються у хворих із загостренням БА [10, 11].

Бронхіальний епітелій є центральним місцем для реплікації респіраторних вірусів, активації вродженої противірусної імунної відповіді. У перші дні гострої респіраторної інфекції залучаються природні кілерні (NK) клітини й поліморфноядерні лейкоцити, які в нормі елімінують інфіковані клітини й обмежують вірусну реплікацію [12]. Респіраторні віруси також інфікують клітини і/або розпізнаються дендритними клітинами (ДК) дихальних шляхів, які мігрують до регіонарних лімфоїдних тканин і доносять вірусні антигени до наївних Т-клітин [13–15]. Залежно від імунологічного середовища наївні Т-клітини диференціюються в Тh1- або Тh2-клітини. Поляризація Th1-клітин сприяє продукції інтерферону гамма (IFN-g) з активацією CD8+ цитотоксичних Т-клітин і NK-клітин для елімінації вірусів та інфікованих клітин шляхом прямого цитолізу. Навпаки, Th2-поляризація, характерна для дітей з БА, призводить до неефективної протиінфекційної імунної відповіді, що асоційована з ризиком тяжкості захворювання й рекурентною бронхообструкцією [13]. Інфіковані епітеліальні клітини полегшують Тh2-поляризацію імунної системи із залученням та активацією мастоцитів, базофілів та еозинофілів, посилюючи існуюче алергічне запалення дихальних шляхів при БА. Важливим фактом є й те, що молекули адгезії, які експресуються на поверхні епітеліальних та ендотеліальних клітин, також залучаються до локальної запальної відповіді в дихальних шляхах під час гострої респіраторної інфекції. Однією з таких молекул є ICAM-1 (CD54), що діє як рецептор до типу А і В НRV і природний ліганд β2-інтегрину CD11а. ГРВІ підвищують експресію цих молекул на респіраторному епітелії, що підтверджено дослідженнями in vitro та in vivo, підтримуючи лейкоцитарну інфільтрацію і полегшуючи проникнення вірусу в клітину. Схожу роль може відігравати судинна адгезивна молекула 1 (VCAM-1: CD106), що експресується під впливом ГРВІ і селективно залучає еозинофіли [16].

Результатом дії респіраторних вірусів у хворих із БА є посилення запалення й гіперреактивність дихальних шляхів. Повторні ГРВІ підтримують Th2-поляризацію імунної системи та змінюють склад мікробіоти дихальних шляхів.

Згідно з «мікробіомною» концепцією респіраторні патогени порушують резидентну мікрофлору, що необхідна для дозрівання імунної системи дитини. На порушення резидентної мікрофлори впливає також необґрунтоване призначення антибактеріальних препаратів під час ГРВІ у дітей, у тому числі в дітей із БА. Крім того, респіраторні віруси збільшують чутливість до патогенної бактеріальної інфекції [17, 18].

Хоча загострення БА у дітей асоціюються переважно з вірусною інфекцією, бактеріальна інфекція також може виступати в ролі тригерного чинника. Такі патогенні бактерії, як H.influenza, M.catharralis або S.pneumoniae, виділялися в індукованій мокроті в 56,0 % дітей із загостренням БА [10]. За даними Kama та співавт., штами Streptococcus можуть впливати на перебіг загострення БА у дітей дошкільного віку [19]. У попередніх дослідженнях встановлено, що Mycoplasma pneumoniae і Chlamydophila pneumoniae можуть бути асоційовані з загостреннями БА. Так, Mycoplasma pneumoniae визначалась у 20 % дітей із загостреннями БА, які потребували госпіталізації, і 50 % дітей із дебютом захворювання [9].

Незважаючи на те, що медикаментозна базисна терапія БА в дітей чітко регламентована [2], багато питань щодо можливостей контролю інфекційно-залежних загострень хвороби залишаються не до кінця визначеними. При цьому частота загострень захворювання в дітей унаслідок респіраторної інфекції, особливо в епідемічний період ГРВІ, залишається високою [17, 20].

Нині розглядаються три терапевтичні стратегії щодо стримування формування/прогресування БА та профілактики інфекційно-залежних загострень захворювання: підвищення вродженої імунної відповіді (застосування імуностимулюючих засобів, антибактеріальних пептидів, інтерферонів І типу); застосування антиінфекційних терапевтичних засобів і модуляція мікробіоти (антибіотики, макроліди, пре- і пробіотики, коменсали, бактеріальні метаболіти); біологічні препарати [21].

Наявні доклінічні й клінічні дослідження демонструють раціональність й ефективність імуномодулюючої стратегії щодо профілактики повторних респіраторних інфекцій із застосуванням бактеріальних лізатів [21–24].

Бактеріальні лізати, розроблені ще в 1970-х роках, у наш час привертають велику увагу науковців і практичних лікарів завдяки доказовій базі щодо ефективної профілактики респіраторних інфекцій у дітей і дорослих. Зазвичай вони є сумішами декількох видів бактерій, що включають найбільш поширені респіраторні патогени, зокрема S.aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae і Neisseria catarrhalis [22, 23]. Лізис бактеріальних клітин є ключовим кроком для їх інактивації, що може здійснюватися різними методами: механічним, хімічним, ферментативним або ізолюванням бактеріальних органел. Порівняно з іншими методами лізису (наприклад, хімічним лізисом, що спричиняє фрагментацію, яка впливає на імуногенність інактивованих бактеріальних клітин) механічний лізис не змінює будову антигенів і забезпечує збереження антигенних властивостей бактеріальних клітин.

Імунізація із застосуванням бактеріального лізату забезпечує активацію захисних імунних механізмів від вірусних і бактеріальних інфекцій, що знижує рівень інфікування й колонізацію респіраторними патогенами. Ефективність елімінації бактеріальних збудників пояснюється залученням системи імунної пам’яті. Загальний механізм дії бактеріальних лізатів полягає у їх взаємодії з лімфоїдною тканиною слизових оболонок (MALT), що постійно зазнають впливу патогенних антигенів. Основна роль системи MALT полягає у продукуванні IgA, які у своїй секреторній формі (sIgA) виконують захисну функцію шляхом аглютинації мікробних клітин і мають бактеріостатичну дію, знижують адгезивні властивості ендотеліальних клітин і нейтралізують токсини [23]. Клітини пам’яті (memory B cells) тривало продукують невелику кількість антитіл, які «готові для негайного реагування», якщо є ризик повторної пенетрації ідентичного збудника. При цьому кількість інфекційного антигену, необхідна для вторинної імунної відповіді, нижча, ніж у випадку первинного контакту. Вторинна імунна відповідь швидша й сильніша порівняно з первинною відповіддю за рахунок більшої афінності антитіл до специфічних антигенів. З включенням в організмі пацієнта імунної пам’яті готовність до захисту від бактеріальних збудників зазвичай підтримується тривало, однак для запобігання поступовому послабленню цих механізмів бактеріальні лізати повинні призначатись повторними курсами.

Проведеними дослідженнями встановлено, що бактеріальні лізати можуть модулювати активність клітин імунної системи, включно з ДК, моноцитами, макрофагами, В- і Тreg-клітинами, бронхіальним епітелієм (рис. 1) [25, 26].

В експериментальних дослідженнях доведено вплив бактеріальних лізатів на дозрівання ДК, підвищення продукції антивірусних цитокінів/хемокінів та експресії молекул, що залучені до антигенної презентації [25, 26]. Бактеріальні лізати здатні підвищувати секрецію цитокінів (IL-1, IL-2, IL-13, TNF-a) макрофагами й моноцитами, експресію молекул адгезії (LFA-1, –MAC-1, ICAM-1), продукцію радикалів кисню [21]; посилювати антиген-специфічну й поліклональну активність В-клітин із продукцією антивірусних імуноглобулінів; активувати проліферацію Тreg-клітин, що сприяють поляризації Th1-відповіді й толерантності до алергенів [27, 28]; регулювати експресію противірусних протеїнів C1q-R і b-дефензину [29].

Переваги й ефективність полівалентних механічних бактеріальних лізатів (ПМБЛ) у профілактиці й лікуванні рецидивуючих респіраторних інфекцій було підтверджено в численних клінічних дослідженнях [30–33]. Результати досліджень демонструють значний потенціал щодо зниження частоти інфекцій дихальних шляхів і частоти загострень хронічних неспецифічних захворювань легень, зменшення використання антибіотиків у хворих із рецидивними інфекціями дихальних шляхів, особливо в дітей; скорочення тривалості перебігу інфекції і високу безпеку застосування.

Дослідження, проведені в дітей з БА, свідчать про зменшення частоти епізодів загострення й захворюваності на респіраторні інфекції на тлі застосування бактеріальних лізатів, а як механізм їх дії розглядається активація неспецифічної антиінфекційної вродженої імунної відповіді, профілактика надмірного запалення, поляризація Th1 імунної відповіді [25]. Так, у дослідженні EOLIA, у якому брали участь 152 дитини шкільного віку з атопічною БА, встановлено ефективність (зменшення загострень хвороби) і безпечність 12-тижневого застосування ПМБЛ [33]. В іншому подвійному плацебо-контрольованому дослідженні з включенням хворих із тяжким перебігом БА (Breathe study) також доведено зменшення загострень з 2,5 до 0,94 епізоду за рік [34]. У дослідженні дітей з БА, які приймали тривало інгаляційні кортикостероїди, лікування бактеріальним лізатом було асоційоване зі зниженням частоти респіраторної інфекції, загострень захворювання, використання антибіотиків, а також значним підвищенням рівня сироваткових IgA, IgG і b-дефензину-1, NK-клітин крові, IL-10 та IFN-g у сироватці крові зі збільшенням співвідношення IFN-g/ІL-4 [35, 36].

Дані метааналізу та інших досліджень свідчать про кращий ефект бактеріальних лізатів у дітей раннього віку, у яких частіше реєструються ГРВІ [23, 26, 36, 37]. Враховуючи механізм дії бактеріальних лізатів і попередні докази щодо їх ефективності при обструктивних захворюваннях і БА, деякі дослідники вивчають можливості первинної профілактики БА в дітей груп ризику із застосуванням бактеріальних лізатів [38]. Триває дослідження ORBEX, що охоплює дітей віком 6–18 місяців з високим ризиком БА (попередні результати будуть опрацьовані до грудня 2023 року [39]). Основною метою даного дослідження є оцінка ефективності бактеріальних лізатів щодо збільшення терміну дебюту БА.

Одним із препаратів, що належать до ПМБЛ, є Респіброн, який широко застосовується в лікувальній практиці в Україні з 2009 року [40–45].

Респіброн — імуномодулюючий препарат, що містить полівалентний бактеріальний лізат, отриманий шляхом механічного лізису мікробних клітин методом ультразвукового дроблення. Дана методика виробництва на відміну від інших способів лізису дозволяє відокремити великі фрагменти клітинних оболонок без їх істотних змін, зі збереженням природної антигенної структури респіраторних патогенів, і краще розпізнається імунною системою людини. Відсутність токсичних компонентів дозволяє уникнути загальної негативної реакції організму.

До складу Респіброну входить більша кількість штамів, а саме: бактеріальні лізати 13 штамів найбільш поширених збудників захворювань дихальних шляхів: шість серотипів Diplococcus pneumoniae, у тому числі Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus, Neisseria (Moraxella) catarrhalis.

Перевагою Респіброну є сублінгвальний метод застосування, що сприяє безпосередньому контакту препарату з мукозальним відділом ротової порожнини людини. Завдяки присутності великої кількості дендритних клітин слизова оболонка сублінгвальної зони є більш ефективним шляхом для проведення імунізації. Крім того, сублінгвальний шлях прийому Респіброну дозволяє уникнути проходження лікарського засобу через шлунково-кишковий тракт і, отже, зберегти антигенну структуру препарату.

Респіброн має подвійний механізм імуностимулюючої дії на рівні вродженої (стимуляція і дозрівання дендритних клітин, натуральних кілерів і гранулоцитів) та адаптивної імунної відповіді (специфічна стимуляція Т- і В-лімфоцитів і секреція специфічних антитіл), який реалізується на мукозальному й системному рівнях.

Респіброн рекомендований для лікування й профілактики респіраторних інфекцій у дітей з дворічного віку та дорослих. З профілактичною метою Респіброн призначають по 1 таблетці 1 раз на добу сублінгвально протягом 10 днів з 20-денною перервою, повторюють трьома курсами. Для дітей раннього віку рекомендовано подрібнити таблетку, змочити кип’яченою водою і приймати пастообразну суміш сублінгвально. Зручність застосування (однократний прийом сублінгвально) і нетривалий курс (10 днів) сприяють високій прихильності до лікування як з боку дітей, так і з боку дорослих.

Імуномодулюючі властивості Респіброну й існуючі доказові дані про ефективність застосування ПМБЛ у профілактиці респіраторних інфекцій та інфекційно-залежних загострень БА у дітей обґрунтовують його застосування для даного контингенту дітей. Зменшення частоти епізодів респіраторної інфекції у дітей з БА на тлі застосування Респіброну, можливо, призведе до зниження нераціонального призначення антибактеріальних препаратів і збереження фізіологічної мікробіоти кишечника як важливого компонента імунного протиінфекційного захисту.

Власний багаторічний досвід застосування Респіброну в дітей з БА, які страждають від частих рекурентних гострих респіраторних інфекцій, свідчить про можливість контролю вірус-індукованих загострень і їх ускладнень. Слід зазначити, що призначення Респіброну влітку, перед епідемічним сезоном гострих респіраторних захворювань, дозволяє зменшити частоту епізодів ГРВІ, особливо на початку навчального року та відвідування дітьми дитячих дошкільних закладів.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.