Международный неврологический журнал Том 16, №7, 2020
Вернуться к номеру
Разагилин: ингибитор МАО-В второго поколения для лечения болезни Паркинсона
Авторы: Поливода М.В.
Медицинский центр «Панацея», г. Херсон, Украина
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Хвороба Паркінсона (ХП) — друге за поширеністю нейродегенеративне захворювання, що торкається від 1 до 2 % осіб віком понад 60 років. Разагілін — потужний і необоротний інгібітор моноаміноксидази типу В (MAO-В), який був схвалений для лікування ХП. Разагілін пригнічує MAO-В більш ефективно, ніж селегілін, і має перевагу у вигляді прийому один раз на день. У кількох великих рандомізованих плацебо-конт-рольованих дослідженнях разагілін показав свою ефективність як у монотерапії при ранній ХП, так і в додатковій терапії при пізній стадії ХП. Було показано, що разагілін чинить хвороба-модифікуючу, нейропротекторну й антиапоптотичну дію. Наведені дані про його ефективність при моторних порушеннях при хворобі Паркінсона і швидкість настання ефекту на тлі його призначення. При цьому прийом разагіліну не супроводжується серйозними небажаними явищами як при монотерапії, так і в поєднанні з леводопою й агоністами дофаміну.
Болезнь Паркинсона (БП) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, затрагивающее от 1 до 2 % людей старше 60 лет. Разагилин — мощный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы типа В (MAO-В), который был одобрен для лечения БП. Разагилин ингибирует MAO-В более эффективно, чем селегилин, и имеет преимущество — прием один раз в день. В нескольких крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях разагилин показал свою эффективность в качестве монотерапии при ранней БП и в качестве дополнительной терапии при поздней стадии БП. Было показано, что разагилин оказывает болезнь-модифицирующее, нейропротекторное и антиапоптотическое действие. Представлены данные о его эффективности при моторных нарушениях при болезни Паркинсона и скорости развития эффекта на фоне его назначения. При этом прием разагилина не сопровождается серьезными нежелательными явлениями как при монотерапии, так и в сочетании с леводопой и агонистами дофамина.
Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative disorder, affecting 1 to 2 % of people older than 60 years. Rasagiline is a potent and irreversible monoamine oxidase type B (MAO-B) inhibitor which has been approved for the treatment of Parkinson’s disease. Rasagiline inhibits MAO-B more potently than selegiline and has the advantage of once-daily dosing. In several large, randomized, placebo-controlled trials, rasagiline has demonstrated efficacy as monotherapy in early Parkinson’s disease and as adjunctive therapy in advanced Parkinson’s disease. Rasagiline has been shown to have disease-modifying, neuroprotective and anti-apoptotic effects. The data on its effectiveness in motor disorders in Parkinson’s disease and the rate of development of the effect against the background of its administration are presented. At the same time, taking rasagiline is not accompanied by serious adverse events, both with monotherapy and in combination with levodopa and dopamine agonists.
Ключевые слова
разагілін; хвороба Паркінсона; монотерапія; комбінована терапія; шкала UPDRS
разагилин; болезнь Паркинсона; монотерапия; комбинированная терапия; шкала UPDRS
rasagiline; Parkinson’s disease; monotherapy; combination therapy; Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
Введение
Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее частых нейродегенеративных заболеваний в пожилой популяции. Она поражает 1,5–2,0 % лиц в возрасте старше 60 лет и 4 % лиц старше 80 лет. БП связана с некрозом дофаминергических нейронов черной субстанции (substantia nigra), что приводит к снижению содержания дофамина в синаптических щелях [1].
Для лечения БП применяют множество лекарственных средств, среди которых особое место занимают ингибиторы моноаминоксидазы типа В (ингибиторы МАО-В). Их история начинается более 50 лет назад, когда Kálmán Magyar был открыт первый представитель этого класса — селегилин. Исследования данного препарата довольно быстро показали, что его селективное необратимое ингибирование МАО-В не сопровождается тяжелым побочным эффектом, характерным для неселективных необратимых ингибиторов МАО, таких как ниаламид. Известно, что ниаламид при сочетании со многими молочными, мясными, рыбными и другими продуктами приводит к повышению содержания тирамина в крови. В результате развивается «сырный синдром», характеризующийся гипертоническими кризами и рядом других проявлений [2].
Поскольку селективные ингибиторы МАО-В препятствуют разрушению дофамина, но не других медиаторов, они лишены антидепрессивной активности. Зато данная фармакологическая группа стала терапией первой линии при БП, поскольку устраняет дефицит дофамина [2].
Помимо этого, для селегилина был характерен ряд дополнительных свойств. В частности, благодаря его пропаргиламиновой структуре он проявлял нейропротекторные и антиапоптотические свойства [2].
C 2005 г. в Европе и 2006 г. в США на фармацевтическом рынке появился новый селективный необратимый ингибитор МАО-В второго поколения разагилин. Для него характерны все вышеперечисленные эффекты селегилина, включая дополнительные свойства (в состав разагилина также входит пропаргиламиновая структура) [2, 3].
По сравнению со старым препаратом разагилин сильнее ингибирует МАО-В и принимается один раз в день [4]. Селегилин метаболизируется до потенциально нейротоксичных амфетаминовых метаболитов, тогда как разагилин в основном метаболизируется до 1-(R)-аминоиндана, который не имеет нейротоксических эффектов [5–8].
Учитывая значительную популярность разагилина, во многом заменившего в клинической практике селегилин [5], мы посвятили настоящий обзор краткой характеристике фармакологических и терапевтических свойств разагилина, с опорой на результаты крупных научных исследований и метаанализов.
Эффективность разагилина на разных стадиях болезни Паркинсона
В нескольких крупных рандомизированных исследованиях разагилин продемонстрировал эффективность в качестве монотерапии на ранних стадиях БП и в качестве дополнительной терапии на поздних стадиях болезни. В нашей статье рассмотрим наиболее крупные исследования и сделаем обзор метаанализов, в которых показаны клинические эффекты разагилина.
Монотерапия при ранней болезни Паркинсона
Исследование TEMPO
TEMPO было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием разагилина у 404 пациентов с ранней стадией БП. Пациенты были рандомизированы по приему разагилина в дозе 1 или 2 мг/сутки или плацебо. После 6-месячной плацебо-контролируемой фазы исследования проводилась открытая фаза, в течение которой все наблюдавшиеся пациенты принимали разагилин 2 мг/сутки. Первичным показателем эффективности было изменение общего балла по унифицированной рейтинговой шкале БП UPDRS (Unified Parkinson Disease Rating Scale, максимальная оценка по шкале UPDRS достигает 176 пунктов, при этом ее более высокие значения соответствуют большей выраженности симптомов заболевания) — сравнивали исходные показатели и данные после 26 недель лечения. Вторичными конечными точками были: когнитивный дефицит; трудности с повседневной деятельностью (ADL); оценка моторных субшкал UPDRS, а также оценка основных симптомов (тремор, ригидность, брадикинезия, нестабильность походки и изменения осанки) [9].
Анализ 26-недельных результатов показал значимое улучшение общей оценки по шкале UPDRS и оценки по моторному компоненту шкалы в группах лечения разагилином 1 и 2 мг/сутки по сравнению с группой плацебо (р < 0,001). Среднее (стандартное отклонение (SD)) количество баллов по UPDRS на 26-й неделе составило:
— 24,8 (12,3) в группе разагилина 1 мг/сутки;
— 26,6 (11,8) в группе разагилина 2 мг/сутки;
— 28,4 (14,3) в группе плацебо [10].
После первых 6 месяцев исследования была начата вторая 6-месячная фаза, в которой пациенты, предварительно получавшие плацебо, были переведены на лечение разагилином 2 мг/сутки. Те, кто изначально получал активный препарат, продолжили его получать.
Рабочей гипотезой было то, что если лечение раза-гилином обладает не просто симптоматическим, но и модифицирующим течение болезни действием, то группа, лечение которой было начато с задержкой, не должна достичь такого же улучшения, что и группа с ранним началом лечения. Основным критерием эффективности было изменение общей оценки по шкале UPDRS на 52-й неделе лечения.
В конце 52-й недели лечения среднее изменение общей оценки по шкале UPDRS в трех группах лечения составило:
— 3,01 в группе приема разагилина в дозе 1 мг/сутки;
— 1,97 в группе приема разагилина в дозе 2 мг/сутки;
— 4,17 в группе с отсроченным на 6 месяцев стартом лечения в дозе 2 мг/сутки.
У пациентов, получавших разагилин с начала исследования, увеличение общей оценки по шкале UPDRS было меньшим, чем в группе с отсроченным приемом.
Нежелательные явления в группах активного лечения встречались не чаще, чем в группе плацебо.
Полученные результаты исследования ТЕМРО свидетельствуют о возможном модифицирующем течение болезни эффекте разагилина [4]. Более того, последующее 6-летнее наблюдение показало, что различие между группами с ранним и отсроченным стартом лечения разагилином сохраняется в многолетней перспективе, причем даже спустя 6 лет пациенты с ранним началом терапии разагилином имеют оценку по UPDRS на 2,4 балла (16 %) ниже, чем пациенты, начавшие принимать препарат всего на 6 месяцев позже. Хотя в ходе 6-летнего наблюдения не удалось отметить снижения потребности в других дофаминергических средствах или отдаления момента развития моторных флуктуаций и дискинезий при раннем начале приема разагилина, достигнутый результат невозможно было объяснить только симптоматическим эффектом препарата [4, 11].
Вместе с тем исследование TEMPO не было изначально призвано доказать долгосрочность эффекта раннего назначения разагилина, однако этот эффект требует подтверждения другими более крупными исследованиями.
Исследование ADAGIO
Целью исследования ADAGIO (Attenuation of Disease Progression with Azilect Given Once-daily) было доказать способность разагилина оказывать не только симптоматический эффект, но и модифицирующее влияние на течение БП. В исследование были включены 1176 ранее не лечившихся пациентов с недавно установленным диагнозом БП из 129 центров 14 стран [12]. К моменту включения в исследование средняя длительность заболевания составила всего 4,5 месяца. Тяжесть симптомов заболевания оценивалась по унифицированной шкале оценки БП UPDRS. У включенных в исследование пациентов средняя оценка по UPDRS составила всего чуть более 20 баллов [13].
Чтобы оценить эффект разагилина 1 и 2 мг/сутки, все больные, включенные в исследование, были рандомизированы в 4 группы: в двух группах пациентам сразу же был назначен разагилин соответственно 1 и 2 мг/сутки, который пациенты принимали в течение всех 18 месяцев исследования. Пациентам двух других групп в первые 9 месяцев было назначено плацебо, а в последующие 9 месяцев они получали разагилин в дозах 1 или 2 мг/сутки.
Длительность первой фазы исследования (9 месяцев), с одной стороны, определялась необходимостью полного выявления терапевтического эффекта препарата, чтобы добиться максимальных различий между группами больных, принимавших активный препарат и плацебо, с другой стороны, она была ограничена этическими соображениями. В ходе второй фазы исследования, когда все включенные в него пациенты принимали разагилин, проводилось сравнение состояния больных, получавших препарат с самого начала или только во второй фазе исследования. Сравнение проводилось попарно для групп пациентов, принимавших в последние 9 месяцев исследования разагилин 1 и 2 мг/сутки [12, 13].
Наиболее четкие различия в динамике показателя UPDRS между группами с ранним и отсроченным началом лечения проявились при приеме более низкой дозы разагилина — 1 мг. В первые 12 недель, как и ожидалось, у пациентов, принимавших разагилин, отмечено снижение оценки по UPDRS, отражающее уменьшение выраженности основных симптомов заболевания, тогда как у пациентов, принимавших плацебо, симптомы, а вместе с ними и оценка UPDRS продолжали нарастать. Различия между группами увеличивались прежде всего за счет того, что состояние пациентов, принимавших разагилин, было в тот период относительно стабильным, а состояние больных, принимавших плацебо, продолжало ухудшаться.
С началом второй фазы исследования, когда пациентам, ранее принимавшим плацебо, был назначен разагилин в дозе 1 мг/сутки, различия между группами с 36-й по 48-ю неделю сократились за счет симптоматического эффекта препарата у пациентов, ранее принимавших плацебо. Итоговая оценка UPDRS к концу 18-го месяца в группе пациентов, принимавших 1 мг разагилина с самого начала исследования, оказалась выше исходной всего на 2,8 балла, тогда как в группе с отсроченным стартом — на 4,5.
Таким образом, статистически значимый эффект при приеме 1 мг разагилина был достигнут по всем трем исходно запланированным первичным конечным точкам исследования:
1) у пациентов с ранним стартом отмечена более низкая динамика оценки по UPDRS между 12-й и 36-й неделями, чем при отсроченном старте;
2) у пациентов с ранним стартом отмечен меньший прирост оценки по UPDRS к концу 72-й недели по сравнению с исходным уровнем, чем при отсроченном старте;
3) у пациентов с отсроченным стартом не выявлено более медленного нарастания симптомов паркинсонизма между 48-й и 72-й неделями, чем у пациентов с ранним стартом [13].
Если бы эффект разагилина имел чисто симптоматическую природу, следовало бы ожидать, что степень уменьшения симптомов под влиянием равной дозы препарата у больных с разными сроками заболевания и разной длительностью его лечения была бы сопоставимой. Данные исследования ADAGIO свидетельствуют, что эффект разагилина заключается не только в симптоматическом действии. Раннее начало лечения разагилином в дозе 1 мг/сутки оказывает долгосрочный эффект, в результате которого за 9 месяцев у заболевания было «отвоевано» 1,7 балла (такой была разница в конце исследования между пациентами с ранним и отсроченным началом лечения). За этой небольшой цифрой скрывается 38% уменьшение скорости нарастания симптомов.
В отличие от дозы 1 мг на фоне приема 2 мг препарата оценка UPDRS у пациентов с ранним и отсроченным началом приема препарата к концу исследования почти сравнялась. Как показывают экспериментальные данные, нейропротективный эффект пропаргиламинов описывается U-образной кривой, при этом более высокая и более низкая концентрации пропаргиламина приводят к снижению эффективности. Однако более вероятное объяснение заключается в том, что доза 2 мг оказывает более выраженный симптоматический эффект, маскирующий дополнительное действие, связанное с более ранним началом лечения, причем этот маскирующий эффект более отчетлив у пациентов с более легкой симптоматикой, составивших большинство в исследовании ADAGIO. Специальный ретроспективный анализ показал, что у пациентов с более высокой исходной оценкой по UPDRS (превысившей 25 баллов) модифицирующее течение заболевания действие разагилина проявлялось и на фоне приема препарата в дозе 2 мг. Различия в темпе увеличения оценки UPDRS между пациентами с ранним и отсроченным стартом лечения были достоверно выше у пациентов с более тяжелыми симптомами, чем у больных с исходно меньшей тяжестью заболевания [13].
В ходе исследования ADAGIO проводилась оценка безопасности приема разагилина: переносимость препарата была сопоставимой с таковой плацебо [12, 13].
Это соответствует результатам более раннего исследования TEMPO, в которое были включены пациенты с более выраженной симптоматикой (средняя оценка по UPDRS в этом исследовании составила 25 баллов, тогда как в ADAGIO — около 20) и в котором, как уже упоминалось, и на фоне применения разагилина в дозе 2 мг показано преимущество раннего начала приема препарата [13].
Исследование ADAGIO, как и исследование ТЕМРО, показало болезнь-модифицирующее действие разагилина. Было доказано преимущество широкого применения разагилина у пациентов с ранней стадией БП. Отсутствие необходимости в титровании дозы, безопасность препарата, возможность приема 1 раз в день дают возможность рассматривать его как терапию первой линии у пациентов с ранней стадией БП. Соответственно, разагилин целесообразно назначать каждому пациенту сразу после установления диагноза БП. На ранней стадии заболевания разагилин можно применять в качестве монотерапии. В дальнейшем к нему могут быть добавлены другие препараты, которые используются для лечения БП [13].
Комбинированная терапия на поздней стадии болезни Паркинсона
Исследование PRESTO
Это было многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование III фазы с участием 472 пациентов с БП, которые ежедневно имели нарушение двигательной функции (период «выключения») не менее 2,5 часа, несмотря на оптимизированное лечение леводопой [14].
Пациенты были рандомизированы для приема ра-загилина в дозе 1 или 0,5 мг/сутки или плацебо. Первичной конечной точкой эффективности было изменение исходного уровня среднего общего суточного времени «выключения», рассчитываемого по дневникам пациентов. Вторичной конечной точкой было общее клиническое впечатление исследователя об улучшении, измеренное по глобальной шкале, которая включала 7 баллов в диапазоне от «значительно улучшилось» до «без изменений» и до «значительно ухудшилось», а также изменения по сравнению с исходным уровнем по UPDRS по шкале активности в повседневной жизни и качество жизни по шкале PDQUALIF. Дополнительными конечными точками были: изменения по сравнению с базовым уровнем общего среднего дневного времени «включения» и «выключения» по шкале Schwab и England ADL и времени «включения» по UPDRS по шкале активности в повседневной жизни.
Первичный статистический анализ показал, что между исходным уровнем и 26-й неделей пациенты, получавшие плацебо, снизили среднюю суточную дозу леводопы ± стандартное отклонение с 12 ± 142 мг, в то время как пациенты, получавшие разагилин 0,5 мг/сутки, снизили свои дозы на 32 ± 122 мг, а пациенты, получавшие 1 мг/сутки разагилина, снизили прием леводопы примерно на 36 ± 133 мг. Большинство пациентов принимали другие противопаркинсонические препараты, включая агонисты дофамина, энтакапон и амантадин [14].
В течение периода лечения среднее общее дневное время «отдыха» уменьшилось по сравнению с исходным уровнем на 1,85 ч (29 %) у пациентов, получавших разагилин 1 мг/сутки, 1,41 ч (23 %) — при приеме 0,5 мг/сутки разагилина и 0,91 ч (15 %) — при приеме плацебо. Пациенты, получавшие разагилин в дозе 1 мг/сутки, имели на 0,94 ч меньше времени «отдыха» в день по сравнению с плацебо. Различия по сравнению с исходным уровнем между группами сохранялись на протяжении всего периода лечения. По сравнению с плацебо общее клиническое впечатление, оценка по UPDRS в части повседневной активности и UPDRS в части моторной оценки во время периодов «выключения» значительно улучшились в ходе лечения разагилином [14].
Оценка качества жизни по шкале PDQUALIF показала тенденцию к улучшению у пациентов, получавших разагилин 0,5 мг/сутки, но не 1 мг/сутки. Социальная подшкала шкалы PDQUALIF показала преимущество для обеих доз разагилина по сравнению с плацебо, подшкала прогноза показала преимущество для дозы 0,5 мг/сутки, в то время как подшкалы функции, образа, независимости, сна и мочеиспускания не показали никаких различий по сравнению с плацебо. Анализ данных показал значительное увеличение времени без периода «выключения» с обеими дозами разагилина. В группе, получавшей разагилин 0,5 мг/сутки, наблюдался больший период времени без неприятной дискинезии.
Исследование LARGO
Это было рандомизированное двойное слепое многоцентровое 18-недельное иследование фазы III разагилина у леченных леводопой пациентов с БП и двигательными нарушениями. Дизайн исследования пре-дусматривал сравнение эффективности и безопасности разагилина и плацебо, назначаемых в дополнение к леводопе, а также сравнение эффектов энтакапона и плацебо [15].
В исследовании участвовали пациенты с длительностью периода «выключения» не менее 2,5 ч в день, несмотря на оптимальную противопаркинсоническую терапию (прием леводопы не менее 3 раз в день, не включая приема в ночное время).
На фоне приема разагилина в дозе 1 мг/сутки общая длительность периода «выключения» в течение суток уменьшилась на 1,85 ч, тогда как при приеме плацебо — на 0,91 ч. В исследовании LARGO число пациентов, у которых отмечено клинически значимое улучшение (снижение общей длительности периода «выключения» в течение суток не менее чем на 1 ч), составило 51 %, тогда как в группе, принимавшей плацебо, — 32 %. Эффективность препарата не зависела от исходных тяжести заболевания или выраженности моторных флуктуаций.
Результаты первичного анализа эффективности были аналогичными в обеих группах активного лечения у пожилых (> 70 лет) и молодых (< 70 лет) пациентов. Для пациентов, получавших разагилин, разница по сравнению с плацебо составила 0,79 ч в группе молодых пациентов и 0,76 ч — в группе пожилых, что указывает на сходство между этими группами [15].
Разагилин хорошо переносился и показал профиль безопасности, аналогичный таковому плацебо. Важно отметить, что препарат одинаково хорошо переносился в группе пожилого возраста (≥ 70 лет), без признаков учащения галлюцинаций, что является общей проблемой для агонистов дофамина. Не было зарегистрировано никаких побочных эффектов от дофаминергического лечения, таких как аномальная дневная сонливость, тошнота или отек ног [15].
Хотя в исследовании LARGO не проводилось прямого сравнения разагилина и энтакапона, дизайн исследования и практически равные исходные данные групп пациентов, принимавших разагилин и энтакапон, позволили сопоставить результаты, полученные на фоне приема двух препаратов. Прежде всего следует отметить, что оба препарата при добавлении к леводопе примерно в равной степени уменьшали продолжительность периода «выключения», увеличивали длительность периода «включения», увеличивали повседневную активность в период «выключения», уменьшали выраженность основных симптомов паркинсонизма в период «включения». В этом исследовании оценка по III моторной части шкалы UPDRS в период «выключения» на фоне приема разагилина оказалась статистически достоверно ниже, чем на фоне приема плацебо, тогда как на фоне приема энтакапона существенных различий в сравнении с плацебо не отмечено. При оценке переносимости установлено, что некоторые побочные эффекты при приеме энтакапона отмечались несколько чаще, чем при приеме разагилина, в частности диарея, тошнота, дискинезии, галлюцинации, нарушение сна [16].
В качестве дополнительной терапии к леводопе в исследованиях LARGO и PRESTO разагилин 0,5 или 1 мг/день значительно сокращал общее дневное время «выключения» и значительно улучшал общее клиническое состояние по данным шкалы UPDRS в части активности в повседневной жизни, а также улучшал оценку по моторной субшкале UPDRS во время «выключения» и во время «включения» по сравнению с плацебо у пациентов с поздней стадией БП. Таким образом, пероральный разагилин в качестве дополнительной терапии к леводопе представляет собой эффективный вариант лечения взрослых пациентов с БП.
Нейропротективные и антиапоптотические свойства разагилина в экспериментальных и клинических исследованиях
Гибель нейронов при БП связывают с такими предрасполагающими факторами, как митохондриальные дефекты, окислительный стресс и патологическая трансформация белков, что способствует развитию апоптотической гибели клеток в нигростриарном пути. Поиск фармакологических методов лечения, способных противодействовать нигростриарной дегенерации путем вмешательства в эти явления, вызвал значительный интерес к разагилину. Многочисленные экспериментальные исследования, проведенные как in vitro, так и in vivo, показали, что разагилин обладает значительными защитными свойствами в отношении популяций нейронов. Эффекты препарата, способствующие сохранению нейронов, по мнению исследователей, связаны с его пропаргиловой составляющей, а не с ингибирующим действием на МАО-В [7, 8].
Исследования in vitro свидетельствуют, что антиапоптотическая активность разагилина связана с пропаргиловым радикалом и не объясняется собственно торможением активности МАО. Активируя антиапоптотические молекулы и связанный с протеинкиназой С митоген-активируемый протеинкиназный путь, а также снижая численность проапоптотических молекул, пропаргиловый радикал разагилина предотвращает открытие митохондриальных пор, активацию каспаз и развитие апоптотического каскада. Кроме того, он почти в 6 раз повышает уровень нейротрофического фактора GDNF, увеличивающего выживаемость дофаминергических нейронов in vivo и in vitro. Этот эффект, как показано в эксперименте, может быть связан с активацией нуклеарного фактора κB, общего транскрипционного фактора для GDNF, BDNF, супероксиддисмутазы и Bcl-2 [13]. Открытие митохондриальных пор предотвращалось разагилином даже в изолированных митохондриях. Активация апоптотического каскада окислительным стрессом и нейротоксинами, такая как активация каспазы 3 и фрагментация ДНК, также ингибировалась предварительной обработкой разагилином. То есть in vitro эти пропаргиламины могут предотвращать гибель нейронов, вызванных митохондриальным апоптотическим каскадом, и могут применяться в качестве «нейропротективных агентов» при старении и связанных с возрастом нейродегенеративных расстройствах, таких как болезни Паркинсона и Альцгеймера [16].
Таким образом, нейропротекторная и антиапоптотическая активность, проявляемая разагилином в экспериментальных условиях, должна быть подтверждена в клинических исследованиях [7]. Однако могут ли полученные результаты в эксперименте объяснять результаты исследований TEMPO и ADAGIO, в которых показано, что раннее лечение разагилином дает преимущества и что этот препарат может замедлить прогрессирование БП на раннем этапе ее развития? С одной стороны, описанный нейропротективный механизм — это одно из объяснений результатов этих исследований. Вместе с тем нельзя исключать и альтернативных объяснений. Согласно одному из них, более раннее начало терапии разагилином способствует поддержанию внутренних компенсаторных механизмов, реализующихся в мозге у больных с ранней стадией БП. О том, что такие механизмы существуют, свидетельствуют хорошо известные данные, согласно которым первые моторные проявления заболевания возникают лишь после того, как доля погибших клеток черной субстанции достигнет 50 %, а концентрация дофамина в стриатуме снизится более чем на 80 %. Возможно, именно благодаря компенсаторным механизмам на ранней стадии БП симптоматика нарастает сравнительно медленнее, несмотря на то, что процесс гибели нейронов протекает более бурно по сравнению с последующими стадиями развития заболевания [7, 8, 13].
Утраченные возможности компенсации не могут быть восстановлены при последующем развитии заболевания. Однако более ранняя коррекция нейрохимического дисбаланса при БП может влиять на компенсаторные механизмы и способствовать достижению не только краткосрочного, но и долгосрочного результата. Поскольку невозможно четко дифференцировать истинный нейропротективный эффект препарата и его способность усиливать адаптивные компенсаторные механизмы, корректнее говорить о том, что данные исследования ADAGIO свидетельствуют о способности разагилина модифицировать течение БП (оказывать болезнь-модифицирующий эффект). В любом случае для клинической практики полученные результаты означают необходимость максимально раннего (немедленно после установления диагноза БП) назначения разагилина [13].
Быстрый эффект разагилина при моторных симптомах болезни Паркинсона
Во всех вышеописанных исследованиях (TEMPO, LARGO, PRESTO, ADAGIO) разагилин продемонстрировал убедительные доказательства эффективности в отношении моторных симптомов БП, но данные исследования не анализировали скорость улучшения моторной функции при применении разагилина [11, 17].
Целью одинарного слепого исследования Zambito Marsala и др. было именно изучение скорости появления клинического эффекта разагилина в отношении двигательных симптомов в когорте относительно пожилых пациентов с БП. Были отобраны 102 амбулаторных пациента (55 мужчин, средний возраст — 71 год): 26 не получали терапию БП и 76 получали разагилин в качестве дополнительной терапии (т.е. уже принимали леводопу и/или агонисты дофамина). Среднее время от диагностики БП составило 4,7 года. Оценку проводили по шкале UPDRS в III разделе и шкале Хен — Яра (HY) на исходном уровне и через 1 и 4 недели после этого. Средний общий балл по шкале UPDRS III (оценка моторных функций) на исходном уровне был сопоставим в двух подгруппах (23,2 и 22,1 у пациентов, не получавших терапию, и у пациентов, получавших дополнительную терапию, соответственно). Лечение разагилином было связано со статистически значимым снижением по сравнению с исходным уровнем среднего общего балла по шкале UPDRS III в общей выборке и в двух подгруппах (р < 0,0001 на неделе 1 и неделе 4). Степень улучшения по моторным симптомам по сравнению с исходным уровнем была более заметной у пациентов, получавших дополнительную терапию, чем у пациентов, ранее не получавших терапию. Разагилин оказал быстрое терапевтическое действие с первой недели терапии, которое улучшилось через 4 недели. Таким образом, разагилин обеспечивает быстрое начало клинического эффекта в отношении моторных симптомов как в монотерапии, так и в комбинации с другими противопаркинсоническими препаратами [17].
Однако следует учитывать, что разагилин, как ингибитор МАО-В, требует присутствия дофамина, следовательно, эффективность лечения им зависит от тяжести БП и снижается с прогрессированием БП, так как потеря более 50 % дофаминергических нейронов происходит на ранней стадии развития БП, до появления двигательных симптомов и, следовательно, фактического диагноза. Это требует разработки новых методов диагностики, позволяющих раннее обнаружение БП [18].
Эффект разагилина по сравнению с плацебо
В крупный метаанализ Y. Chang и др. по изучению эффективности разагилина у пациентов с БП в общей сложности было включено 10 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, общее число пациентов — 2709 [19].
Показатели по шкале UPDRS были оценены по трем направлениям:
— часть I (мышление, умственные способности) улучшилась в группах лечения разагилином 1 мг/день, но не 2 мг/день;
— часть II (активность в повседневной жизни) и часть III (моторная) значительно улучшились в группах лечения разагилином в дозе и 1 мг/день, и 2 мг/день, не было существенной разницы между исследуемыми дозами.
Назначение разагилина в виде монотерапии или комбинированной терапии приводило к достоверному снижению общего балла по шкале UPDRS. В целом проанализированные исследования показали, что ра-загилин хорошо переносится, а общие побочные эффекты включают тошноту, головные боли, головокружение и сонливость. Во включенных исследованиях не было замечено явных различий между возникновением осложнений в группах лечения плацебо и разагилином. По результатам метаанализа был сделан вывод о том, что разагилин эффективен при лечении БП [19].
Несколько обзорных и метааналитических исследований были посвящены изучению эффективности ра-загилина по сравнению с плацебо. Clarke с соавт. проанализировали данные исследований с отсроченным началом лечения. Не было обнаружено значительных различий между группами лечения с отсроченным и регулярным началом [20]. Marconi с соавт. подтвердили, что разагилин показал значительное улучшение по шкале UPDRS по сравнению с плацебо [21]. В мета-анализе S. Minguez-Minguez эффективность разагилина оценивалась по общему баллу UPDRS в трех клинических исследованиях. Авторы подтвердили, что разагилин был эффективен в дозах 1 мг/сутки или 2 мг/сутки по сравнению с плацебо [22].
Проведенные клинические исследования и мета-анализы показывают клиническую эффективность разагилина по сравнению с плацебо в разных дозах как по когнитивным и моторным симптомам БП, так и по общему улучшению качества жизни.
Эффект разагилина в комбинации с другими препаратами для лечения болезни Паркинсона
Разагилин увеличивает биодоступность дофамина и, следовательно, улучшает фармакокинетику леводопы. То есть он может успешно использоваться в сочетании с леводопой, особенно у пациентов с прогрессирующим БП. Несколько крупных исследований и метаанализов показали, что пациенты, получавшие разагилин в качестве комбинированной терапии с леводопой (таких как PRESTO, LARGO), имели большее улучшение общего балла UPDRS по сравнению с пациентами в группе плацебо [14, 15]. Хотя ранее Ives et al. были первыми, кто сравнил три различных ингибитора МАО-В (разагилин, селегилин и лазабемид) с леводопой или плацебо на ранних стадиях БП с использованием методов метаанализа [23]. Авторы проанализировали 17 рандомизированных исследований; однако только одно из включенных испытаний было проведено с разагилином [24]. В целом был сделан вывод, что ингибиторы МАО-В снижают инвалидность, потребность в леводопе и частоту моторных нарушений без значительных побочных эффектов или повышенной смертности [23, 24].
Цель систематического обзора 2020 г. сводилась к тому, чтобы оценить совместную эффективность ра-загилина и леводопы по сравнению с монотерапией леводопой. В систематический обзор в общей сложности было включено 14 рандомизированных контролируемых исследований, с общим числом участников 2531. В результате было выяснено, что комбинированная терапия приводила к достоверно большему снижению общего балла по шкале UPDRS по сравнению с монотерапией леводопой. Кроме того, в группе с комбинированной терапией были достоверно больше снижены баллы части ІІ этой шкалы (повседневная активность) и части ІІІ этой шкалы (моторные функции) по сравнению с монотерапией. Комбинация препаратов достоверно лучше уменьшала суточное время «выключения» (daily off-time) по сравнению с монотерапией. Оба вида лечения не влияли на суточное время «включения» (daily on-time). Авторы систематического обзора сделали вывод о том, что комбинированная терапия раза-гилином и леводопой превосходила монотерапию леводопой в отношении снижения общего балла по шкале UPDRS, баллов по подшкалам этой шкалы и суточного времени «выключения». Более того, оба вида лечения были одинаковы в безопасности и переносимости [25].
В то время как терапевтическая эффективность раза-гилина в качестве дополнения к терапии леводопой при поздних стадиях БП становится общепризнанной, его эффективность в комбинации с другими лекарственными средствами, используемыми для симптоматического лечения БП, менее известна. Например, агонисты дофамина используются в лечении БП почти 40 лет [24, 26]. Эффективность их в качестве монотерапии на ранних стадиях заболевания при длительном лечении низка, и примерно 50 % пациентов через 5 лет добавляют леводопу [24].
В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании Robert A. Hauser, опубликованном в 2014 году, разагилин в дозе 1 мг/сутки обеспечил значительное улучшение общих и моторных показателей по UPDRS при добавлении к терапии агонистами дофамина (ропинирол в дозе ≥ 6 мг/сутки или прамипексол в дозе ≥ 1,0 мг/сутки). Добавление разагилина хорошо переносилось, не было клинически значимого увеличения нежелательных явлений, обычно связанных с агонистами дофамина, включая сонливость, внезапный сон, спутанность сознания, галлюцинации, ортостатическую гипотензию или нарушения контроля над импульсами. Таким образом, улучшения были достигнуты без ущерба для переносимости. Но стоит учитывать, что это исследование имело несколько важных ограничений:
— в исследование включались только пациенты, получавшие прамипексол и ропинирол;
— пациенты с длительным анамнезом нарушения контроля над импульсами на фоне приема агонистов дофамина были исключены;
— неизвестно, можно ли добавить разагилин к более низкой дозе агонистов дофамина. Кроме того, это исследование было разработано для оценки краткосрочной эффективности и безопасности добавления разагилина к терапии агонистами дофамина [27].
Выводы
Приведенные данные позволяют сделать вывод, что ингибитор МАО-В второго поколения разагилин существенно расширяет возможности терапии БП. Разагилин в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами для лечения БП позволяет отсрочить назначение леводопы или снизить ее дозу, относительно быстро уменьшает выраженность моторных симптомов, при этом отличается удобством применения, благоприятным профилем безопасности, в том числе у пожилых лиц, и возможностью воздействия на моторные флуктуации, постуральную неустойчивость и нарушения ходьбы, а также обладает потенциальным нейропротективным действием. Следовательно, пероральный разагилин является ценным терапевтическим вариантом для использования на всех стадиях БП: как монотерапия на ранних стадиях и в составе комбинированной терапии на поздней стадии БП.
Список литературы
1. Marino B.L.B., de Souza L.R., Sousa K.P.A. et al. Parkinson’s Disease: A Review from Pathophysiology to Treatment. Mini Rev. Med. Chem. 2020. 20(9). 754-767.
2. Szökő É., Tábi T., Riederer P., Vécsei L., Magyar K. Pharmacological aspects of the neuroprotective effects of irreversible MAO-B inhibitors, selegiline and rasagiline, in Parkinson’s disease. J. Neural. Transm. (Vienna). 2018 Nov. 125(11). 1735-1749.
3. Stocchi F., Fossati C., Torti M. Rasagiline for the treatment of Parkinson’s disease: an update. Expert Opin. Pharmacother. 2015. 16(14). 2231-41.
4. Leegwater-Kim J., Bortan E. The role of rasagiline in the treatment of Parkinson’s disease. Clin. Interv. Aging. 2010 May 25. 5. 149-56.
5. Peretz C., Segev H., Rozani V. et al. Comparison of Selegiline and Rasagiline Therapies in Parkinson Disease: A Real-life Study. Clin. Neuropharmacol. 2016. 39(5). 227-231. doi: 10.1097/WNF.0000000000000167.
6. Müller T., Hoffmann J.A., Dimpfel W., Oehlwein C. Switch from selegiline to rasagiline is beneficial in patients with Parkinson’s disease. J. Neural. Transm. (Vienna). 2013 May. 120(5). 761-5.
7. Blandini F. Neuroprotection by rasagiline: a new therapeutic approach to Parkinson’s disease? CNS Drug Rev. 2005. 11(2). 183-194. doi: 10.1111/j.1527-3458.2005.tb00269.x
8. Bar-Am O., Weinreb O., Amit T., Youdim M.B. The neuroprotective mechanism of 1-(R)-aminoindan, the major metabolite of the anti-parkinsonian drug rasagiline. J. Neurochem. 2010 Mar. 112(5). 1131-7. doi: 10.1111/j.1471-4159.2009.06542.x. Epub 2009 Dec 10. PMID: 20002521.
9. McDermott M.P., Jankovic J., Carter J. et al. Factors predictive of the need for levodopa therapy in early, untreated Parkinson’s di-sease. The Parkinson Study Group. Arch. Neurol. 1995. 52. 565-570. doi: 10.1001/archneur.1995.00540300037010.
10. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO study. Arch. Neurol. 2002. 59. 1937-1943. doi: 10.1001/archneur.59.12.1937.
11. Pistacchi M., Martinello F., Gioulis M., Zambito Marsala S. Rasagiline and rapid symptomatic motor effect in Parkinson’s disease: review of literature. Neurol Ther. 2013. 3(1). 41-66. Published 2013 Dec 17. doi: 10.1007/s40120-013-0014-1.
12. Olanow C.W., Hauser R.A., Jankovic J. et al. A randomi-zed, double-blind, placebocontrolled, delayed start study to assess rasagiline as a disease modifying therapy in Parkinson’s disease (The ADAGIO Study): rationale, design, and baseline characteristics. Movement Disord. 2008. 23. 2194-2201.
13. Левин О.С. Ранняя терапия болезни Паркинсона разагилином (Азилектом) замедляет прогрессирование заболевания: результаты исследования. Фарматека. 2010. 5(199).75-80.
14. Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations: the PRESTO study. Arch. Neurol. 2005. 62. 241-248. doi: 10.1001/archneur.62.2.241.
15. Rascol O., Brooks D.J., Melamed E. et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet. 2005. 365. 947-954. doi: 10.1016/S0140-6736(05)71083-7.
16. Maruyama W., Youdim M.B., Naoi M. Antiapoptotic properties of rasagiline, N-propargylamine-1(R)-aminoindan, and its optical (S)-isomer, TV1022. Ann. NY Acad. Sci. 2001 Jun. 939. 320-9. doi: 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03641.x. PMID: 11462787.
17. Zambito Marsala S., Vitaliani R., Volpe D. et al. Rapid onset of efficacy of rasagiline in early Parkinson’s disease. Neurol. Sci. 2013. 34. 2007-2013. doi: 10.1007/s10072-013-1437-2.
18. Deumens R., Blokland A., Prickaerts J. Modeling Parkinson’s disease in rats: an evaluation of 6-OHDA lesions of the nigrostriatal pathway. Exp. Neurol. 2002. 175. 303-17.
19. Chang Y., Wang L.B., Li D., Lei K., Liu S.Y. Efficacy of rasagiline for the treatment of Parkinson’s disease: an updated meta-analysis. Ann. Med. 2017 Aug. 49(5). 421-434.
20. Clarke C.E., Patel S., Ives N. et al. Should treatment for Parkinson’s disease start immediately on diagnosis or delayed until functional disability develops? Mov. Disord. 2011. 26. 1187-93.
21. Marconi S., Zwingers T. Comparative efficacy of selegiline versus rasagiline in the treatment of early Parkinson’s disease. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2014. 18. 1879-82.
22. Minguez-Minguez S., Solis-Garcia Del Pozo J., Jordan J. Rasagiline in Parkinson’s disease: a review based on meta-analysis of clinical data. Pharmacol. Res. 2013. 74. 78-86.
23. Ives N.J., Stowe R.L., Marro J. et al. Monoamine oxidase type B inhibitors in early Parkinson’s disease: meta-analysis of 17 randomised trials involving 3525 patients. BMJ. 2004. 329. 593.
24. Rascol O., Goetz C., Koller W. et al. Treatment interventions for Parkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet. 2002. 359. 1589-98.
25. Jiang D.Q., Wang H.K., Wang Y. et al. Rasagiline combined with levodopa therapy versus levodopa monotherapy for patients with Parkinson’s disease: a systematic review. Neurol. Sci. 2020 Jan. 41(1). 101-109.
26. Korczyn A.D. Drug treatment of Parkinson’s disease. Dialogues Clin. Neurosci. 2004. 6. 315-22.
27. Hauser R.A., Silver D., Choudhry A., Eyal E., Isaacson S.;