Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал "Гастроэнтерология" Том 54, №4, 2020

Вернуться к номеру

Нестероїдні протизапальні засоби: сучасне уявлення про механізми ушкодження травного тракту, недоліки препаратів патогенетичного лікування та перспективи біологічної терапії НПЗЗ-індукованої езофагогастроентероколонопатії

Нестероїдні протизапальні засоби: сучасне уявлення про механізми ушкодження травного тракту, недоліки препаратів патогенетичного лікування та перспективи біологічної терапії НПЗЗ-індукованої езофагогастроентероколонопатії

Авторы: Гладких Ф.В.(1, 2), Чиж М.О.(1)
(1) — Інститут проблем кріобіології і кріомедицини Національної академії медичних наук України, м. Харків, Україна
(2) — Державна установа «Інститут медичної радіології та онкології ім. С.П. Григор’єва Національної академії медичних наук України», м. Харків, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) щодня застосовують понад 30 млн чоловік, а їх арсенал нараховує понад 80 препаратів та близько 1000 створених на їх основі лікарських форм. Вони широко використовуються у багатьох сферах медицини та є однією з найбільш клінічно значущих груп лікарських засобів. Однак при використанні НПЗЗ досить часто можуть виникати побічні реакції, найпоширенішими серед яких є ушкодження шлунково-кишкового тракту. Мета: охарактеризувати сучасне уявлення про механізми ушкодження травного тракту нестероїдними протизапальними засобами, оцінити недоліки існуючих препаратів патогенетичного лікування та перспективи біологічної терапії НПЗЗ-індукованої езофагогастроентероколонопатії кріоконсервованим екстрактом плаценти людини. Матеріали та методи. Проведено аналіз робіт, опублікованих у 2010–2020 рр., в яких висвітлювались відомості про епідеміологію, патогенез, діагностику і тактику лікування уражень стравоходу та шлунково-кишкового тракту, індукованих НПЗЗ, а також біологічні властивості кріоконсервованого екстракту плаценти людини як засобу біологічної терапії. Результати. Лікування НПЗЗ-індукованої езофагогастроентероколонопатії класично спрямоване на кислотосупресивну терапію (інгібітори протонної помпи, Н2-гістаміноблокатори та ін.), застосування гастроцитопротекторів (де-нол, сукральфат тощо) і препаратів, які відновлюють вміст простагландинів у слизовій оболонці (мізопростол, ребаміпід та ін.). Проте всі зазначені групи лікарських засобів недостатньо задовольняють клініцистів, оскільки спрямовані переважно на лікування власне НПЗЗ-гастропатії та мають власні побічні ефекти. Новим перспективним напрямком підвищення безпечності НПЗЗ на сьогодні є застосування засобів біологічної терапії, джерелами яких виступають мікроорганізми, органи та тканини рослинного або тваринного походження, клітини або рідини (у тому числі кров і плазма) людського або тваринного походження та біотехнологічні клітинні конструкції. Висновки. Використання НПЗЗ значно обмежується притаманними їм побічними ефектами, найпоширенішими є порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Кріоконсервований екстракт плаценти людини є перспективним засобом біологічної терапії ульцерогенних ушкоджень шлунково-кишкового тракту, індукованих НПЗЗ.

Актуальность. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) ежедневно применяют более чем 30 млн человек, а их арсенал насчитывает свыше 80 препаратов и около 1000 созданных на их основе лекарственных форм. Они широко используются во многих сферах медицины и являются одной из наиболее клинически значимых групп лекарственных средств. Однако при использовании НПВС достаточно часто могут возникать побочные реакции, наиболее распространенными из них являются повреждения желудочно-кишечного тракта. Цель: охарактеризовать со­временное представление о механизмах повреждения пищеварительного тракта НПВС, оценить недостатки существующих препаратов патогенетического лечения и перспективы биологической терапии НПВС-индуцированной эзофагогастроэнтероколонопатии криоконсервированным экстрактом плаценты человека. Материалы и методы. Проведен анализ работ, опубликованных в 2010–2020 гг., в которых освещались сведения об эпидемиологии, патогенезе, диагностике и тактике лечения поражений пищевода и желудочно-кишечного тракта, индуцированных НПВС, а также биологические свойства криоконсервированного экстракта плаценты человека как средства биологической терапии. Результаты. Лечение НПВС-индуцированной эзофагогастроэнтероколонопатии классически направлено на кислотосупрессивную терапию (ингибиторы протонной помпы, Н2-гистаминоблокаторы и др.), применение гастроцитопротекторов (де-нол, сукральфат и др.) и препаратов, восстанавливающих содержание простагландинов в слизистой оболочке (мизопростол, ребамипид и др.). Однако все указанные группы лекарственных средств недостаточно удовлетворяют клиницистов, поскольку направлены преимущественно на лечение НПВС-гастропатии и имеют побочные эффекты. Новым перспективным направлением повышения безопасности НПВС на сегодняшний день является применение средств биологической терапии, источниками которых выступают микроорганизмы, органы и ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (в том числе кровь и плазма) человеческого или животного происхождения и биотехнологические клеточные конструкции. Выводы. Использование НПВС значительно ограничивается присущими им побочными эффектами, наи­более распространенными являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Криоконсервированный экстракт плаценты человека является перспективным средством биологической терапии ульцерогенных повреждений желудочно-кишечного тракта, индуцированных НПВС.

Background. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are used daily by more than 30 million people, and their arsenal includes more than 80 drugs and about 1,000 dosage forms based on them. They are widely used in many areas of medicine and are one of the most clinically significant groups of drugs. However, the use of NSAIDs can often cause side effects, the most common of which are damage to the gastrointestinal tract. Objective: to characterize the current understanding of the mechanisms of damage to the digestive tract by nonsteroidal anti-inflammatory drugs, to assess the shortcomings of existing pathogenetic drugs and prospects for biological therapy of NSAID-induced esophagogastroenterocolonopathy with cryopreserved human placental extract. Materials and methods. The analysis was performed of the works published in 2010–2020, which covered information on the epidemiology, pathogenesis, diagnosis and treatment of lesions of the esophagus and gastrointestinal tract induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs, as well as the biological properties of cryopreserved human placental extract as biological therapy. Results. Treatment of NSAID-induced esophagogastroenterocolonopathy is usually aimed at acid-suppressive therapy (proton pump inhibitors, H2-histamine blockers, etc.), the use of gastrocytoprotectors (de-nol, sucralfate, etc.) and drugs that restore the content of prostaglandins in the mucous membrane (misoprostol, rebamipide, etc.). However, all these groups of drugs do not sufficiently satisfy clinicians, as they are aimed primarily at treating NSAID gastropathy and have their own side effects. A new promising area for improving the safety of NSAIDs today is the use of biological therapies, the sources of which are microorganisms, organs and tissues of plant or animal origin, cells or fluids (including blood and plasma) of human or animal origin and biotechnological cell structures. Conclusions. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs is significantly limited by their side effects, the most common of which are disorders of the gastrointestinal tract. Cryopreserved human placental extract is a promising biological therapy for ulcerogenic lesions of the gastrointestinal tract induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs.


Ключевые слова

нестероїдні протизапальні засоби; ульцерогенність; езофагогастроентероколонопатія; кріоконсервований екстракт плаценти

нестероидные противовоспалительные средства; ульцерогенность; эзофагогастроэнтероколонопатия; криоконсервированный экстракт плаценты

nonsteroidal anti-inflammatory drugs; ulcerogenicity; esophagogastroenterocolonopathy; cryopreserved placental extract

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2308-2097.54.4.2020.216714

Вступ

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) щодня застосовують понад 30 млн чоловік, а їх арсенал нараховує понад 80 препаратів та близько 1000 створених на їх основі лікарських форм [1]. Вони широко використовуються у багатьох сферах медицини та є однією з найбільш клінічно значущих груп лікарських засобів. Завдяки вираженим протизапальному, знеболюючому, жарознижувальному та антиагрегантному ефектам НПЗЗ використовують для профілактики та лікування запальних захворювань сполучної тканини (ревматоїдний артрит, артроз, анкілозуючий спондилоартрит, тендовагініт та ін.), больового синдрому (міалгія, артралгія, головний біль, післяопераційний біль, невралгія, дисменорея тощо), профілактики тромбозів (гіперкоагуляційний синдром, тромбофлебіт та ін.), при лихоманці тощо. Останніми роками також відзначено, що вони можуть бути ефективними для запобігання розвитку колоректального раку, раку підшлункової залози та стравоходу Барретта, що обумовлено їх антипроліферативним та проапоптичним ефектами [2–6]. Однак при використанні НПЗЗ досить часто можуть виникати побічні реакції, найпоширенішими серед яких є ушкодження шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [7]. Саме тому на сьогодні група НПЗЗ залишається у фокусі уваги науковців. Так, лише у 2018–2019 рр., згідно з даними бази PubMed, за запитом «nonsteroidal anti-inflammatory drugs» відображується 18 593 роботи, з яких 1295 присвячено ібупрофену, 2836 — парацетамолу, 70 — німесуліду, 54 — диклофенаку натрію [5].
Мета дослідження: охарактеризувати сучасне уявлення про механізми ушкодження травного тракту нестероїдними протизапальними засобами, оцінити недоліки сучасних препаратів патогенетичного лікування та перспективи біологічної терапії НПЗЗ-індукованої езофагогастроентероколонопатії кріоконсервованим екстрактом плаценти людини.

Матеріали та методи 

Підбір публікацій виконано за базами даних PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), Cochrane Library (https://www.cochranelibrary.com/), Open Ukrainian Citation Index (https://ouci.dntb.gov.ua/), DynaMed (https://www.dynamed.com/home), Google Scholar (https://scholar.google.com/), eLibrary (https://elibrary.ru/), Academia.edu (http://independent.academia.edu/), ResearchGate (https://www.researchgate.net/), «Наукова періодика України» (http://www.irbis-nbuv.gov.ua/), опублікованих у 2010–2020 рр., в яких висвітлювались відомості про епідеміологію, патогенез, діагностику і тактику лікування уражень стравоходу та шлунково-кишкового тракту, індукованих нестероїдними протизапальними засобами, а також біологічні властивості кріоконсервованого екстракту плаценти людини як засобу біологічної терапії. На першому етапі проводили пошук літературних джерел за ключовими словами: нестероїдні протизапальні засоби, ульцерогенність НПЗЗ, НПЗЗ-езофагопатія, НПЗЗ-гастропатія, НПЗЗ-ентеропатія, НПЗЗ-колонопатія, лікування та профілактика НПЗЗ-індукованих ушкоджень ШКТ, біологічна терапія, кріоконсервований екстракт плаценти людини (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, ulcerogenic NSAIDs, NSAID esophagitis, NSAID gastropathy, NSAID enteropathy, NSAID colonopathy, treatment and prevention of NSAID-induced gastrointestinal damage, biological therapy, cryopreserved extract of human placenta). На другому етапі вивчались резюме статей і виключались публікації, що не відповідали критеріям дослідження. На третьому етапі вивчали повні тексти відібраних статей на відповідність критеріям включення до списку літератури та релевантність досліджень. 

Результати та обговорення

Відомо, що механізм дії НПЗЗ полягає у пригніченні синтезу простагландинів (ПГ) з арахідонової кислоти шляхом блокади ферменту циклооксигенази (ЦОГ) [6].
ЦОГ — ключовий фермент метаболізму арахідонової кислоти. На сьогодні відомо три ізоферменти ЦОГ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 і ЦОГ-3, які відіграють різну роль у регуляції синтезу ПГ. ЦОГ-1 — фермент, який знаходиться у клітинах різних органів, регулює продукцію ПГ, який бере участь у забезпеченні нормальної функціональної активності клітин (синтезі тромбоксану А2 (ТхА2) тромбоцитами, простациклінів (ПЦ) ендотеліальними клітинами та клітинами слизової оболонки (СО) шлунка, простагландину Е2, ПЦ клітинами нирок та ін.) (рис. 1) [7].
На сьогодні є доведеним існування й третьої ізоформи циклооксигенази — ЦОГ-3, яка виявлена у клітинах кори головного мозку та серця. Її інгібування призводить до зменшення вмісту ПГЕ2, що лежить в основі центрального механізму жарознижуючої та анальгетичної дії парацетамолу та метамізолу натрію [8].
Більшість НПЗЗ рівною мірою пригнічують як ЦОГ-1, так і ЦОГ-2. Селективні НПЗЗ інгібують переважно ЦОГ-2. За відношенням інгібуючої активності ЦОГ-1/ЦОГ-2 визначають індекс селективності НПЗЗ. Чим індекс селективності менше, тим більшою мірою НПЗЗ інгібує ЦОГ-2. 
Перший селективний інгібітор ЦОГ-2 мелоксикам було створено у середині 80-х років, тобто ще до відкриття цього ізоферменту [9]. Це стало поштовхом до появи наприкінці 90-х років ХХ століття підгрупи справжніх селективних інгібіторів ЦОГ-2 — коксибів (рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб та ін.), які, за задумом, не мали б побічних ефектів з боку ШКТ через відсутність впливу на активніть «корисної» ЦОГ-1. 
Але було проведено онкологічне рандомізоване клінічне дослідження APPROVe, в якому творці рофекоксибу намагалися довести (і, як виявилося, цілком успішно), що їхній препарат здатний попереджати рецидиви аденоми товстої кишки. Робота повинна була тривати три роки, однак вона була перервана, коли організатори відзначили, що серед 2585 учасників відзначалось виражене підвищення частоти інфаркту міокарда. З’ясувалося, що це небезпечне ускладнення в 2 рази частіше виникало у хворих, які застосовували рофекоксиб, ніж серед тих, хто отримував плацебо, — 45 та 25 випадків відповідно. Це призвело до так званої кризи коксибів, внаслідок чого рофекоксиб було вилучено з обігу, а тінь впала на всі селективні ЦОГ-2 інгібітори [9].
Спектр небажаних ефектів з боку ШКТ, пов’язаних із прийомом НПЗЗ, варіює від легкої диспепсії до ерозій і пептичних виразок, а ураження може локалізуватися на будь-якому рівні ШКТ: НПЗЗ-асоційовані ураження стравоходу (езофагопатія), шлунка (гастропатія), тонкої кишки (ентеропатія) або товстої кишки (колонопатія) [10, 11].
Як відомо, підґрунтям патологічних змін ШКТ при ульцерогенезі є порушення функціональної спроможності гастроінтестинального бар’єра, який є унікальним прикладом системи гістогематичних бар’єрів організму, в яких завдяки міжтканинним і міжклітинним коопераціям реалізується інтенсивний селективний транспорт та забезпечується потужний захист від дії механічних, хімічних і біологічних факторів [12]. Система захисту СО ШКТ включає три рівні: 1) хімічний — передепітеліальний захист, або слизово-бікарбонатний бар’єр; 2) клітинний — покривний епітелій, який формує анатомічний бар’єр на шляху мікроорганізмів; 3) тканинний субепітеліальний комплекс клітин та матриксу, що забезпечує регуляцію, трофіку, контроль кінетики покривного епітелію, реалізацію реакцій неспецифічного та специфічного імунного захисту організму [12, 13].
Дисбаланс між факторами захисту та факторами агресії є ключовим механізмом ульцерогенезу (рис. 2) [14–17]. 
За даними літератури [18–20], до основних теорій ульцерогенезу належать: судинна теорія Р.Л. Вірхова (1852), згідно з якою ішемія стінки шлунка вважається фактором виразкоутворення; механічна теорія К. Ашоффа (1912), в основі якої положення про локальне пошкодження СО шлунка; пептична теорія Бернарда (1856) та Квінке (1878), в якій перевага віддається впливу пепсину і хлористоводневої кислоти (HCl) — «без кислоти немає виразки»; запальна теорія Коньєджі (1925) з обґрунтуванням гастриту як передвиразкового стану; нейрорефлекторна теорія Рослі (1912), в якій причиною виразкоутворення вважаються патологічні вісцеро-вісцеральні рефлекси; нейровегетативна теорія Бергмана (1913), відповідно до якої виразку шлунка вважають наслідком порушення функції вегетативної нервової системи; нейротрофічна теорія А.Д. Сперанського (1935); кортиковісцеральна теорія К.М. Бикова, І.Т. Курцина (1948); теорія стресу Г. Сельє (1953), теорія слизового бар’єра Холландера (1954), згідно з якою причиною утворення виразки вважали порушення вироблення слизу та його компонентів. На додаток отримали визнання теорія зворотної дифузії водневих іонів (Девенпорт, 1964–1968), відповідно до якої високий градієнт іонів водню (Н+) на межі зі СО має на неї пошкоджуючу дію; теорія дуоденогастрального рефлюксу (Plessis D.J., 1965), що обґрунтовує детергентну дію жовчі; теорія венозного стазу (Норкунас П.І., 1980). Останніми роками сформовано погляд на роль Helicobacter pylori в патогенезі виразкової хвороби. Проте всі зазначені теорії здебільшого орієнтовані на механізми ульцерогенезу у верхніх відділах ШКТ. Щодо механізмів ульцерогенезу в тонкій кишці, то питання набуло актуальності лише в останнє десятиліття та підлягає всебічному вивченню в наші дні.
У світлі провідного механізму дії нестероїдних антифогістиків заслуговує на особливу увагу запальний механізм ульцерогенної дії НПЗЗ, пов’язаний із «шунтуванням» метаболізму арахідонової кислоти на 5-ліпоксигеназний шлях. Внаслідок цього збільшується синтез лейкотрієнів (ЛТ) В4 та пептидолейкотрієнів — ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4, що провокують інфільтрацію СО запальними клітинами. Підтвердженням є літературні дані про ефективність зілеутону (інгібітор 5-ліпоксигенази) та монтелукасту натрію (антагоніст сульфідопептидних лейкотрієнових рецепторів) з метою протекторної дії на СО шляхом зниження грануляційної інфільтрації СО та послаблення агресії шлункового соку шляхом пригнічення продукції пепсиногену [11, 21].
Другим механізмом виникнення ульцерогенної дії НПЗЗ є активація перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), внаслідок якого в тканинах накопичуються вільні радикали, у знешкодженні яких важливу роль відіграє система глутатіону. Припускається, що НПЗЗ, порушуючи цикл відновлення глутатіону, призводять до ушкодження системи антиоксидантного захисту клітин СО [21–23]. 
Третім патогенетичним механізмом ушкодження СО є здатність НПЗЗ пригнічувати синтез оксиду азоту (NO), який фізіологічно підтримує регіонарний кровотік, інгібує адгезію й активацію нейтрофілів, «ловить» вільні радикали. Внаслідок активації індуцибельної NO-синтази (іNOS) із NO за наявності супероксидрадикалу утворюється пероксинітрат, який має місцевоушкоджуючу активність на СО [24]. Окрім цього, через вплив на внутрішньоклітинну концентрацію кальцію відзначається дисфункція гастродуоденального комплексу (рис. 2).
Серед людей, які постійно приймають НПЗЗ, 25,0 % страждають від виразкових уражень гастродуоденальної зони, при цьому кровотеча або перфорація виникають у 2–4 % пацієнтів [10, 18]. Відданість традиціям доходить до того, що в свідомості більшості колег поняття «НПЗЗ-індуковане пошкодження травного тракту» і «НПЗЗ-гастропатія» є абсолютно синонімічними [25–26]. Крім того, існує проблема недооцінки НПЗЗ-індукованих пошкоджень стравоходу та необхідність зміни стереотипів у сприйнятті цієї проблеми з огляду на глобальну тенденцію постаріння населення внаслідок збільшення тривалості та покращення якості життя, розвитку вікозалежної патології та застосування медичних реконструктивних технологій (кардіохірургічних, ортопедичних, стоматологічних тощо), що вимагають тривалого приймання нестероїдних антифлогістиків [27, 28]. 
Водночас токсичний вплив НПЗЗ на кишечник (НПЗЗ-індукована ентеропатія та колонопатія), незважаючи на відносно нечасте, до останнього часу, висвітлення в літературі, зустрічається значно частіше, ніж прийнято вважати. Так, аж ніяк не рідкісні ситуації, коли саме кишкові виразкові ушкодження, індуковані прийомом НПЗЗ, є причиною розвитку загрожуючих життю станів: кровотечі, перфорації та/або гострої кишкової непрохідності. 
За даними I. Bjarnason та співавт. [25, 26], загальна кількість побічних ефектів при призначенні НПЗЗ (геморагії, перфорації, непрохідність) у дистальних відділах кишечника може навіть перевищувати таку в гастродуоденальній зоні. M.J. Langman та співавт. [25] повідомляють, що основна причина інтестинальних перфорацій і кровотеч пов’язана саме з прийомом НПЗЗ. A.J. Morris та співавт. [25] при вивченні історій хвороби 46 пацієнтів із ревматоїдним артритом, які приймали НПЗЗ, відзначають, що в 41,0 % випадків мала місце залізодефіцитна анемія з характерною картиною гіперемії та виразок. W.F. Kessler та співавт. [25] проведено ретроспективне дослідження поширеності хірургічних ускладнень з боку тонкої кишки, викликаних прийомом НПЗЗ, яким встановлено, що НПЗЗ-індуковані виразки вдвічі частіше локалізувалися в клубовій, ніж у порожній кишці, причому в 50,0 % випадків виявлено тотальне ураження тонкої кишки. Ускладнення, пов’язані з нестероїдними виразками, в 50,0 % проявлялися кровотечею, у 33,0 % — перфорацією та у 17,0 % випадків — кишковою обструкцією. M.С. Allison та співавт. [25] на підставі аналізу багатотисячного автопсійного матеріалу повідомляють про виявлення виразок СО ШКТ у 8,4 % осіб, які приймали НПЗЗ. При цьому було відзначено, що прийом НПЗЗ понад 6 місяців підвищував ризик виникнення тонкокишкових виразок до 14,0 %. 
Частоту ураження тонкої кишки при використанні низьких доз аспірину (НДА) дозволяє простежити дослідження A. Shiotani та співавт. [29], в якому порівнювали профілактичну дію «ентеропротектора» тепренону (геранілгеранілацетон) та плацебо у 20 здорових добровольців. Учасники дослідження отримували НДА (100 мг/добу) протягом 7 днів. В результаті ерозії або виразки тонкої кишки були виявлені у 60,0 % обстежуваних, причому значимого позитивного ефекту тепренону не виявлено. Інше дослідження показало, що макроскопічні пошкодження тонкої кишки виникали у 80,0 % пацієнтів, які протягом двох тижнів отримували НДА [30]. Встановлено, що пошкодження, викликані прийомом НПЗЗ, також мали місце в дистальних відділах тонкої і товстої кишок, частіше за все — в ілеоцекальній ділянці [18].
Найважливішою причиною недооцінки клінічної значущості НПЗЗ-ентеропатії є труднощі у встановленні діагнозу. НПЗЗ-індукована ентеропатія зазвичай має безсимптомний перебіг, а верифікація діагнозу можлива з використанням тестів, які не є широкодоступними [31]. Незважаючи на вкрай рідкісне виникнення профузних кишкових кровотеч, основна проблема полягає в неможливості точної практичної верифікації рівня ураження та проведенні адекватної локальної (як, утім, і системної) гемостатичної терапії [25]. 
Серед неінвазивних методів діагностики НПЗЗ-індукованої ентеропатії запропонована оцінка запальних явищ у кишечнику на основі аналізу фекального кальпротектину, який є нейтрофільним цитозольним білком, що не руйнується в процесі травлення. Використання цього тесту дозволяє з високим ступенем вірогідності виявляти запальні захворювання кишечника будь-якого генезу. Чутливість методу становить 75,0 %, специфічність — 84,0 % [31]. Візуалізацію слизової оболонки тонкої кишки забезпечує капсульна ендоскопія. За даними L. Maiden та співавт. [31, 32], через два тижні терапії НПЗЗ та омепразолом як гастропротектором ендоскопічні зміни тонкої кишки виявлені у 68,0 % пацієнтів, а в 75,0 % випадків у хворих були високі концентрації фекального кальпротектину. Ерозивні зміни слизової оболонки тонкої кишки виявляються у 80,0 % пацієнтів, які приймають НДА протягом понад два тижні. Подвійна балонна ентероскопія забезпечує більш повну візуалізацію змін тонкої кишки, але не використовується як перша лінія діагностики через інвазивність методики [31].
Механізми, що лежать в основі токсичної дії НПЗЗ на кишечник, відрізняються комплексністю та є результатом як системної, так і місцевої їх дії, а патогенез НПЗЗ-індукованої ентеропатії істотно відрізняється від патогенезу НПЗЗ-гастропатій [18, 33–35]. Крім того, його значно важче вивчати в контрольованих дослідженнях, оскільки кишкові пошкодження маніфестують протягом значно довшого періоду часу, ніж у шлунку. Як і в шлунку, інгібування активності ЦОГ-1 призводить до швидкого компенсаторного збільшення експресії ЦОГ-2, а пригнічення активності обох ферментів спричинює загострення тканинного ушкодження. Проте на відміну від шлунка інгібування ЦОГ у механізмах виникнення НПЗЗ-ентеропатії не відіграє провідної ролі [18, 33, 36]. Зокрема, якщо синтез інтестинальних ПГ істотно пригнічений, то це не означає, що обов’язково виникнуть виразки та кровотечі. Навіть якщо останні розвиваються, вони за часом часто не збігаються з інгібуванням синтезу інтестинальних ПГ. 
Специфічність патогенезу НПЗЗ-індукованого ураження тонкого кишечника полягає в особливостях фармакокінетики антифлогістиків нестероїдної природи — їх здатність повторно всмоктуватися в клубовій кишці та в подальшому реверсуватись до дванадцятипалої кишки шляхом ентерогепатичної рециркуляції. НПЗЗ, які не піддаються ентерогепатичній рециркуляції, значного пошкодження кишечника в експериментах на тваринах не викликали, що було підтверджено при перев’язці жовчної протоки [18, 36, 37]. 
За даними літературних джерел [18, 38], НПЗЗ здатні безпосередньо викликати пошкодження інтестинальних епітеліальних клітин, причому ці ефекти посилюються, коли НПЗЗ впливають на слизову спільно з жовчю [18, 33, 39]. Основним механізмом НПЗЗ-індукованого епітеліального пошкодження вважається роз’єднання окисного фосфорилювання, що призводить до розриву ліпідного бішару епітеліальних клітин. У той час як адгезія лейкоцитів на судинному ендотелії є критичним моментом у патогенезі НПЗЗ-гастропатій, вона не спостерігається в кишечнику, хоча нейтрофільна інфільтрація і вносить свій негативний вклад у пошкодження тканини, коли процес ульцерогенезу вже індуковано. Є також доказ негативного значення фактора некрозу пухлин альфа (TNF-α) у розвитку НПЗЗ-ентеропатії, хоча його ефект не залежить від індукції лейкоцитарної адгезії на судинному ендотелії.
Привертають увагу дані літератури [18, 36, 38, 39] про те, що застосування НПЗЗ може супроводжуватись змінами кількісного й якісного складу кишкових бактерій. Це також може мати велике значення в розвитку НПЗЗ-ентеропатії. За фізіологічних умов гідролітичні ферменти мікроорганізмів кишкової флори здатні розщеплювати клітковину, білки, жири, крохмаль, декон’югувати жовчні кислоти, здійснювати синтез вітамінів групи В, С, амінокислот, холестерину, сечової й органічних кислот. Крім того, нормальна мікрофлора підтримує та посилює бар’єрну функцію ентероцитів кишечника шляхом збільшення продукції слизу, ущільнення міжклітинних з’єднань, регенерації епітелію. Функціонально спроможна фізіологічна мікрофлора кишечника має імуномодулюючу дію — здатна модулювати імунну відповідь [40]. Асоційовані з імунною системою М-, В- та Т-клітини, взаємодіючи з нормальною мікрофлорою кишечника, продукують IgA і тим самим нейтралізують патогени та виробляють цитокіни. Внаслідок цього відбувається стимуляція імунітету або пригнічення запальної відповіді [40–43].
Привертають увагу відомості, що застосування НПЗЗ супроводжується збільшенням вмісту грамнегативних бактерій у тонкій кишці, а лікування антибіотиками широкого спектра дії зменшує вираженість НПЗЗ-ентеропатії [18, 33]. Крім того, відомо, що у стерильних щурів і мишей НПЗЗ-ентеропатії не виникають [18, 39]. Разом з тим встановлено, що коли кишечник стерильних мишей колонізує E. coli або Eubacterium limosum, вони стають чутливими до НПЗЗ-пошкодження. Водночас, коли кишечник стерильних мишей заселявся пробіотичними бактеріями Bifidobacter adolescentis або Lactobacillus acidophilus, негативних ефектів не відзначалось [18, 33, 39, 43]. Роль грамнегативних бактерій у розвитку НПЗЗ-ентеропатії підтверджується також більш пізніми дослідженнями на генетично модифікованих мишах із недостатністю рецепторів для бактеріального ендотоксину (Toll-liked receptors-4, TLR-4), у яких застосування НПЗЗ не супроводжувалось тонкокишковим ульцерогенезом [18, 33, 38]. Важливим є те, що зміни кишкової мікробіоти спостерігаються тільки при застосуванні НПЗЗ, здатних до ентерогепатичної циркуляції. Певно, важливим фактором, який сприяє пошкодженню слизової кишечника, є здатність деяких бактерій декон’югувати жовчні кислоти. 
Сьогодні немає доказів того, що в патогенезі НПЗЗ-індукованого ушкодження відділів тонкого кишечника (на відміну від шлунка), розташованих нижче зв’язки Трейтця (lig. suspensorium duodeni), важливу роль відіграє соляна кислота (HCl) шлункового соку [18]. Проте, слід зазначити, що пригнічення шлункової секреції може призводити до розвитку надлишкового бактеріального росту в тонкій кишці, здатного підсилювати тяжкість НПЗЗ-ентеропатії [33, 38, 70].
Сучасні підходи до послаблення ульцерогенної дії НПЗЗ спрямовані переважно на нівелювання пошкоджуючої дії на слизову оболонку шлунка та проксимальних відділів ДПК, проте вони не спроможні знижувати частоту ураження СО тонкої та товстої кишок. До того ж недавні дослідження на гризунах показали, що застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП) здатне погіршувати перебіг НПЗЗ-ентеропатії [18, 33].
Оскільки в патогенезі НПЗЗ-ентеропатії важливе значення мають грамнегативні бактерії, тривають дослідження щодо ефективності різних антибактеріальних засобів [18, 33]. Передбачається, що потенційно ефективним препаратом для запобігання НПЗЗ-індукованим пошкодженням кишечника, що зменшує кишкову проникність і запалення, може бути метронідазол [18, 33]. Перспективним напрямком у попередженні та лікуванні НПЗЗ-ентеропатії є застосування пробіотиків, які продемонстрували свою ефективність за індометацин- і аспіриніндукованої ентеропатії in vitro та на тваринних моделях [44]. В одному з досліджень показано, що застосування Lactobacillus casei супроводжувалося зменшенням тонкокишкових ушкоджень (за даними відеокапсульної ендоскопії) у хворих, які отримували НДА [18, 33, 44]. Однак протективна роль пробіотиків за умов НПЗЗ-ентеропатії не має достатньої доказової бази. 
Лікування НПЗЗ-індукованої езофагогастроентероколонопатії класично спрямоване на кислотосупресивну терапію (ІПП, Н2-гістаміноблокатори та ін.), застосування гастроцитопротекторів (де-нол, сукральфат та ін.) та препаратів, які відновлюють вміст простагландинів у СО (мізопростол, ребаміпід та ін.) (табл. 1) [45–47]. Проте всі зазначені групи лікарських засобів недостатньо задовольняють клініцистів, оскільки спрямовані переважно на лікування власне НПЗЗ-гастропатії та мають власні побічні ефекти (табл. 1).
Зважаючи на численні побічні ефекти вищезазначених груп лікарських засобів (кислотосупресивні препарати, гастропротектори, препарати простагландинів), актуальним є напрямок створення безпечних НПЗЗ шляхом модифікації наявних молекул. З цією метою активно досліджується можливість модифікації НПЗЗ газоподібними молекулами, наночастинками металів та селективними модуляторами ванілоїдної групи та ін.

Модифікація НПЗЗ газоподібними молекулами

Широкий діапазон фізіологічних ефектів газоподібних медіаторів, зокрема оксиду азоту (NO), монооксиду вуглецю (CO) та гідрогену сульфіду (H2S), виявлений останніми роками, став поштовхом до серйозних досліджень можливості використання цих речовин для захисту СО ШКТ при прийомі НПЗЗ [24, 43]. Важливою мішенню газотрансмітерів є покривний епітелій шлунка і кишечника, в якому під впливом H2S та NO встановлена активація продукції слизу та бікарбонатів [24, 60, 61]. Показано стимулюючу дію газів-медіаторів на проліферацію недиференційованих клітин, що забезпечує репарацію виразкових дефектів [12, 61]. Слід зазначити, що газоподібні медіатори беруть участь у регуляції процесів апоптозу та проліферації клітин СО ШКТ [61].
Виражений захисний ефект СО-вивільнюючих молекул був продемонстрований на моделях запалення ШКТ. Проте на сьогодні не створено жодного НПЗЗ, що є донатором СО. Лише I. Zanellato та співавт. [62] описали похідне аспірину з антипроліферативною та протизапальною дією [24].
Оксид азоту є потужним вазодилататором, інгібує активацію лейкоцитів, сприяє підтримці цілісності судинного ендотелію, а також стимулює секрецію слизу та бікарбонатів у ШКТ [63]. Всі ці ефекти сприяють підвищенню захисту СО ШКТ і, отже, забезпечують зниження тяжкості ушкодження слизової при дії НПЗЗ. Крім того, ендогенний NO відіграє важливу роль у загоєнні виразок [12, 61]. Ці факти лягли в основу розробки NO-вивільнюючих НПЗЗ (сyclooxygenase-inhibiting nitric oxide donors, CINODs): NO-аспірин, NO-диклофенак, NO-напроксен, NO-флурбіпрофен, NO-кетопрофен, NO-суліндак, NO-ібупрофен, NO-індометацин та ін. [24].
Гідроген сульфід, так само як і NO, є потенційним інгібітором лейкоцитарної адгезії до судинного ендотелію, що може мати практичне значення у попередженні або зменшенні гастродуоденального пошкодження при прийомі НПЗЗ [58]. H2S має широкий спектр фізіологічної дії — нейромодулюючий, судинорозширюючий і протизапальний ефекти [24, 64–66]. Відкриття вказаних властивостей гідрогену сульфіду лягло в основу розробки нових протизапальних засобів, що вивільняють H2S. Дотепер отримано вагомі докази того, що H2S-рилізинг фрагмент, інтегрований до молекул НПЗЗ, значно зменшує пошкоджуючу дію останніх на ШКТ, не знижуючи при цьому протизапального ефекту [67]. Для деяких препаратів встановлено навіть підвищення протизапальної активності гібридів НПЗЗ + H2S-рилізинг фрагмент. Прикладом такого нового препарату є ATB-346, що являє собою H2S-вивільнююче похідне напроксену [24, 65]. 

Модифікація НПЗЗ наночастинками металів

Результати експериментальних досліджень M. Jarosz та співавт. показали, що комплексоутворення ібупрофену та напроксену з наночастинками Zn, окрім потенціювання протизапальних властивостей зазначених препаратів, призводило до вірогідного зниження ульцерогенної дії на СО експериментальних тварин [14]. Ці дані узгоджувалися з раніше опублікованими даними C.T. Dillon та співавт. про поліпшення гастроінтестинального профілю безпеки індометацину при його кон’югації із Zn [68].

Модуляція «ефекторної функції» аферентних терміналів n. vagus

Нещодавно з’явився на ринку модифікований НПЗЗ амтолметин гуацил (найзилат), особливістю якого є його взаємодія з рецепторами, здатними зв’язуватися з гомованіл-заміщеними лігандами (ванілоїдами) та селективно модулювати локальну «ефекторну функцію» первинних аферентов. Ці рецептори отримали назву ванілоїдних (капсаїцинових) рецепторів (vanilloid receptor), належать до суперсімейства TRP (transient receptor potential) катіонних каналів і утворюють в сукупності одне з шести суперсімейств — TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1). Взаємодія амтолметилу гуацилу з TRPV1 СО (до потрапляння в системний кровотік) супроводжується індукцією каскаду біохімічних перетворень, які активують NO-синтази, знижують стимульовану продукцію HCl, пригнічують перекисне окислення ліпідів та ін. [69, 70].
За даними літературних джерел [71], TRPV1 локалізуються на чутливих нейронах системи блукаючого (n. vagus) та трійчастого нерва (n. trigeminus), у симпатичних нервових сплетеннях кишечника, сечового міхура, в деяких структурах центральної нервової системи (смугасте тіло (corpus striatum), гіпокамп, ядра мозочка), а також епітеліоцитах кишечника, сечового міхура та ін. [71]. Як відомо, нервові сплетення шлунка майже на 90–100 % представлені синаптичними закінченнями прегангліонарних волокон n. vagus [71]. Концепція «ефекторної функції» аферентних закінчень та відомості про наявність у певної частини чутливих терміналей n. vagus везикул, що містять нейропептиди, такі як субстанція Р (SP), кальцитонін-ген споріднений пептид (CGRP) та ін., дозволяє розглядати модуляцію активності аферентних закінчень як перспективний підхід до гастроентеропротективної терапії [71–73].

Комбіновані НПЗЗ з гастро- та/або ентеропротективними препаратами

Іншим напрямком покращення профілю безпечності НПЗЗ є створення комбінованих препаратів із гастро- та/або ентеропротективними засобами або з препаратами, які мають політропні фармакологічні властивості (тіотриазолін, кверцетин, вінборон та ін.). Так, співробітниками державного підприємства «Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції» (м. Харків, Україна) у 70-х роках ХХ століття було створено, а фармацевтичною компанією «Здоров’я» (м. Харків, Україна) впроваджено комбінований препарат ацетилсаліцилової кислоти та кверцетину — кверсалін. Через 30 років науковцями Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України (м. Харків, Україна) запропоновано створення комбінованого лікарського засобу з кверцетином — диклокору, який вміщував інший НПЗЗ — диклофенак натрію. Науковцями Дніпропетровської медичної академії МОЗ України та Запорізького державного медичного університету МОЗ України розроблено комбінований засіб — індотрил (індометацин + тіотриазолін). Крім вітчизняних, у світову практику впроваджені комбіновані препарати «НПЗЗ + гастро- та/або ентеропротектор» — артротек (диклофенак натрію + мізопростол), аспіфат (ацетилсаліцилова кислота + сукральфат), дуексис (ібупрофен + фамотидин), вімово (напроксен + езомепразол), аксорид (кетопрофен + езомепразол), тіоаспекард (ацетилсаліцилова кислота + тіотриазолін) та ін. [7, 74–76].
Крім зазначених підходів до покращення профілю безпечності НПЗЗ та зниження їх пошкоджуючого впливу на ШТК, розробляються й інші — застосування репарантів (даларгін, солкосерил та ін.), антиоксидантів (мексидол, гіпоксен), актопротекторів (метапрот та ін.), біофлавоноїдів (рутин, кверцетин та ін.), похідних амінокислот тощо [77, 78].

Антиульцерогенна дія засобів біологічної терапії

Новим перспективним напрямком підвищення безпечності НПЗЗ на сьогодні є застосування засобів біологічної терапії, джерелами яких виступають мікроорганізми, органи і тканини рослинного або тваринного походження, клітини або рідини (зокрема, кров та плазма) людського або тваринного походження та біотехнологічні клітинні конструкції.
За даними літератури, доведеною є ефективність застосування низки біологічних препаратів у лікуванні виразкової патології в експерименті. Так, групою дослідників з Японії у 2019 році експериментально доведена лікувальна дія мезенхімальних стромальних клітин, отриманих із жирової тканини, при НПЗЗ-індукованій гастропатії у свиней [79]. Слід зазначити, що авторами показана порівнянна ефективність субмукозного введення як мезенхімальних стовбурових клітин, так і екстрактів зазначених клітин при експериментальній індометациновій гастропатії [79].
На моделі виразки шлунка (субплантарне введення водно-сольової суміші розчину алогенного гомогенату СО та ад’юванту Фрейнда) М.Б. Аскаров та співавт. показали ефективність автологічних мезенхімальних стромальних клітин, отриманих із кісткового мозку [80]. Науковці тієї самої групи продемонстрували ефективність використання біорегуляторних пептидів з тканини селезінки (спленопід) на аналогічній моделі виразки у щурів [81]. Дослідники встановили, що спленопід сприяє прискоренню зміни фаз процесу регенерації та переходу до проліферативно-репаративних процесів у ділянці виразкового дефекту [81].
С.Е. Лоренц та співавт. у 2018 р. показали, що введення пептидного комплексу з тканин свинячих нирок супроводжується послабленням вираженості запального процесу в ділянці індометацин-індукованого виразкового ураження, про що свідчило зниження концентрації ЦОГ-2 у СО шлунка, а також ослабленням оксидативного пошкодження клітин шлунка і посиленням їх ферментного антиоксидантного захисту [82].
А.К. Гулевський та співавт. встановили, що внутрішньом’язове введення низькомолекулярної фракції кордової крові (до 5 кДа) великої рогатої худоби щурам з експериментальною виразкою, індукованою ацетилсаліциловою кислотою, сприяє нормалізації вмісту в крові реактантів з 2-тіобарбітуровою кислотою та активності лужної фосфатази, що свідчить про зниження запальної реакції у слизовій оболонці шлунка. Також встановлено, що введення фракції прискорює процеси регенерації слизової оболонки шлунка до повного загоєння виразкового ураження [83].
Як засіб корекції ульцерогенної дії НПЗЗ нашу увагу привернув кріоконсервований екстракт плаценти людини.
Плацентарна терапія застосовується в комплексній терапії захворювань та регенерації тканин з початку XX століття [84]. У 1933 р. професор В.П. Філатов запропонував використовувати препарати плаценти як допоміжну терапію при пересадці тканин, що дозволило йому у 1943 р. здійснити часткову наскрізну трансплантацію рогівки [84]. Перші повідомлення про противиразкову активність екстракту плаценти датуються 1969 роком. K. Takagi та співавт. встановили, що введення екстракту плаценти на моделі виразки шлунка у щурів, індукованої субсерозним введенням оцтової кислоти, призвело до статистично вірогідного (р < 0,05) загоєння дефектів СО вже на 15-й день експерименту [85].
Уперше кріоконсервований препарат плацентарної тканини людини отримано науковцями Інституту проблем кріобіології і кріомедицини Національної академії наук України, які розробили та впровадили у практику унікальну методику його тривалого зберігання у низькотемпературному середовищі. Це забезпечило першість України серед європейських країн щодо досвіду кріоконсервування біологічних тканин [86, 90].
Плацента є природним депо та продуцентом практично всього спектра біологічно активних речовин, що забезпечують ріст та розвиток плода під час внутрішньоутробного розвитку. Вона забезпечує процеси трофіки та білковий синтез, газообмін, гормоновиділення та гормонорегуляцію, регуляцію кров’яного тиску, згортання крові, антитоксичну функцію та виділення метаболітів, депонування біологічно активних речовин, імунну регуляцію, регуляцію процесів перекисного окислення ліпідів та ін. [82, 86, 88–91, 93].
Добре відомо, що у плаценті дуже висока активність низки ферментів: дихальні ферменти (моноаміноксидаза, система цитохромоксидаз), каталаза, НАД- і НАДФ-діафорази, сукцинатдегідрогеназа, система гістамін-гістаміназа, ацетилхолін-ацетилхолінестераза, фактори згортання крові та фібринолізу й ін. У плаценті також відбувається синтез білків, що належать до класу інтерлейкінів (ІЛ) — ІЛ-1, -6, -8, -2, однією з функцій яких є індукція гуморальних факторів неспецифічної резистентності, а секретований клітинами трансформуючий фактор росту стимулює репарацію через активацію мезенхімальних клітин і процесів неоваскуляризації [86, 87]. Крім того, до складу препаратів плаценти входять фактори росту: гепатоцитів (HGF), інсуліноподібний (IGF), фібробластів (FGF), епідермальний (EGF), нервів (NGF), колонієстимулюючий (CSF) та ін. [86].
Важливо й те, що плацента є джерелом системних білкових і стероїдних гормонів, цитомединів, імунних факторів та ін. [86, 87]. У тканинах плаценти синтезуються пептиди, що є структурними аналогами ендорфінів та енкефалінів, які регулюють імунну відповідь клітинного та гуморального типу. 
Багаторічні дослідження показали, що екстракт плаценти впливає на органи-мішені, стимулюючи їх функціонування, та підвищує неспецифічну резистентність організму до несприятливих факторів зовнішнього середовища, стресових чинників, стимулює репаративні властивості клітин при пошкодженнях і захворюваннях різного генезу [86]. 

Висновки

Нестероїдні протизапальні засоби на сьогодні належать до найуживанішої групи препаратів в Україні та світі завдяки вираженим протизапальному, знеболюючому, жарознижувальному та антиагрегантному ефектам. Використання вказаних лікарських засобів значно обмежується притаманними їм побічними ефектами, найбільш поширеними з яких є порушення з боку шлунково-кишкового тракту.
Ефективність широковживаних препаратів корекції ульцерогенної дії нестероїдних протизапальних засобів (інгібітори протонної помпи, препарати простагландинів, гастропротектори та ін.) не задовольняє клініцистів, зокрема, через їх власні побічні ефекти. Це спонукає до пошуку нових шляхів зниження езофагогастроентеротоксичності антифлогістиків нестероїдної природи. 
Кріоконсервований екстракт плаценти людини є перспективним засобом біологічної терапії ульцерогенних ушкоджень шлунково-кишкового тракту, індукованих нестероїдними протизапальними засобами.
Вклад авторів: Ф.В. Гладких — ідея роботи, збір наукових публікацій за темою статті, аналіз даних, інтерпретація результатів, підготовка тексту рукопису; М.О. Чиж — загальне керівництво, формулювання актуальності та висновків статті, наукове редагування тексту.
Згода на публікацію. Всі автори дали згоду на публікацію цього рукопису.
Фінансування. Це дослідження є фрагментом планової науково-дослідної роботи відділу експериментальної кріомедицини Інституту проблем кріобіології і кріомедицини Національної академії наук України «Деструктивні та відновні процеси в тканинах in vivo після дії низьких температур та біологічно активних речовин» (шифр 2.2.6.113, номер державної реєстрації 0117U001049). Фінансування видатками державного бюджету України. 
Конфлікт інтересів. Автори рукопису свідомо засвідчують відсутність фактичного або потенційного конфлікту інтересів щодо результатів цієї роботи з фармацевтичними компаніями, іншими організаціями, чиї продукти, послуги, фінансова підтримка можуть бути пов’язані з предметом наданих матеріалів або які спонсорували проведені дослідження.

Список литературы

  1. Bielsa-Fernandeza M.V., Tamayo-de la Cuestab J.L., Lizarraga-Lopezc J. et al. The Mexican consensus on the diagnosis, treatment, and prevention of NSAID-induced gastropathy and enteropathy. Revista de Gastroenterología de México. 2020. № 85(2). P. 190-206. doi: https://doi.org/10.1016/j.rgmxen.2019.11.001.
  2. Hladkykh F.V., Stepanyuk N.H. New approaches to reduce ulcerogenity of nonsteroidal anti-infl ammatory drugs: achievements, unsolved issues and ways to optimize. Zaporozhye Medical Journal. 2014. № 2(83). P. 82-86. (In Ukrainian). http://zmj.zsmu.edu.ua/article/viewFile/25437/22932
  3. Amelin A.V., Afanasiev V.V., Starikov P.V. et al. Protocol of the Council of Experts of the North-West Federal District of the Russian Federation on the rational approach in the treatment of pain syndrome and inflammation in neurology. Medical advice. 2015. № 7. P. 51-52. doi: http://dx.doi.org/10.21518/2079-701X-2015-7-51-53 (in Russian).
  4. Hladkykh F.V. Multimodal Analgesia: Polypharmacy in Pain Relief or Rational Use of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs to Prevent Pain Chronicity. Path of Science. 2020. № 6(7). P. 4008-4018. doi: https://doi.org/10.22178/pos.60-5. 
  5. Lesnaya O.A., Rusanova E.I., Prokofieva E.B., Freire da Silva T. Rational use of nsaids according to clinical guidelines and data from recent studies. Difficult patient. 2019. № 17(10). P. 31-34. doi: https://doi.org/10.24411/2074-1995-2019-10072 (in Russian).
  6. Blackler R.W., Gemici B., Manko A., Wallace J.L. NSAID-gastroenteropathy: new aspects of pathogenesis and prevention. Curr. Opin. Pharmacol. 2014. № 19. P. 11-16. doi: https://doi.org/10.1016/j.coph.2014.05.008. 
  7. Popov O.S. Pharmacological study of the combined nonsteroidal anti-inflammatory drug “Diclocor”: Ph.D Dissertation: Specialty “14.03.05 — Pharmacology”. National University of Pharmacy. 2017. 252 р. (In Ukrainian).
  8. Kursov S.V., Nikonov V.V. Cyclooxygenase: Physilogical Effects, Inhibitors Action and Perspectives of Paracetamol Usage. Emergency medicine. 2016. № 5(76). P. 27-35. doi: https://doi.org/10.22141/2224-0586.5.76.2016.76430. 
  9. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. A short course in the history of NSAIDs. Scientific and practical rheumatology. 2012. № 52(3). P. 101-116.
  10. Lazebnik L.B., Belova G.V. Systemtizing classification of multifocal lesions of the mucosa of the digestive tract by non-steroidal anti-inflammatory and antitrombotic drugs (“Moscow classification”). Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018. № 3. P. 19-27. (in Russian).
  11. Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. Gastropathy, induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: pathogenetically grounded approaches to prevention and therapy. Pharmatec. 2016. № 2. P. 49-54. (in Russian). https://www.pharmateca.ru/ru/archive/article/32547 
  12. Barinov E., Sulaieva O., Lyakch Y., Guryanov V., Kondratenko P., Radenko Y. Platelet aggregation measurement for assessment of hemostasis failure mechanisms in patients with gastroduodenal ulcer bleeding. Clin. Exp. Gastroenterol. 2013. № 6. P. 139-148. doi: https://doi.org/10.2147/CEG.S45685 (in Russian). 
  13. Balukova E.V. NSAID-induced gastropathy: from an understanding of the mechanisms of development to the development of a strategy of prevention and treatment. Russian medical journal. 2017. № 10. P. 697-702. (in Russian).
  14. Jarosz M., Szkaradek N., Marona H., Nowak G., Młyniec K., Librowski T. Received: Evaluation of anti-inflammatory and ulcerogenic potential of zinc-ibuprofen and zinc-naproxen complexes in rats. Inflammopharmacol. 2017. 2017. № 25(6). P. 653-663. doi: http://doi.org/10.1007/s10787-017-0361-0.
  15. Lim Y.J., Lee J.S., Ku Y.S., Hahm K.B. Rescue strategies against non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal damage. J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. № 24. P. 1169-1178. 
  16. Musumba C., Pritchard D.M., Pirmohamed M. Review article: cellular and molecular mechanisms of NSAID-induced peptic ulcers. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009. № 30. P. 517-531. doi: http://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.04086.x. 
  17. Wallace J.L. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn’t the stomach digest itself? Physiol. Rev. 2008. № 88. P. 1547-1565. doi: http://doi.org/10.1152/physrev.00004.2008.
  18. Balabantseva A.P., Klyaritskaya I.L., Tsapyak T.A., Grigorenko E.I. Modern approaches to the primary prevention of NSAID-induced gastropathy and enteropathy. Crimean therapeutic journal. 2015. № 3. P. 31-38. (in Russian). 
  19. Avramenko A.A., Gozhenko A.I., Goydyk V.S. Peptic ulcer disease (essays on clinical pathophysiology). Odessа, 2008. 304 p. (in Russian). 
  20. Czimmerman Ya.S. Gastroenterology (Specialist Library: Gastroenterology, Therapy). Leadership. Moscow, 2012. 800 p. (in Russian). 
  21. Podpletnyaya E.A., Mamchur V.I. Mechanisms of gastroduodenotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Journal of the Academy of Medical Sciences of Ukraine. 2005. № 1. P. 47-62. (in Russian). 
  22. Uspensky Yu.P., Baryshnikova N.V., Orlov O.Yu., Alexandrova Yu.A. NSAID-associated pathology of the gastrointestinal tract: the choice of the drug, the tactics of patient management. Reference book of the polyclinic doctor. 2014. № 8. P. 42-47. (in Russian). https://elibrary.ru/item.asp?id=23418107 
  23. Perez-Aisa A., Castro M., Munoz M. Risk of upper and lower gastrointestinal bleeding in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, or anticoagulants. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015. № 13. P. 906-912. doi: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2014.11.007. 
  24. Sulaeva O.N., Wallace J.L. A new strategy of gastrointestinal protection with the use of gaseous mediators. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016. № 3. P. 17-23. (in Russian). http://www.gastro-j.ru/article/832-h2-novaya-strategiya-gastrointestinalnoy-protektsii-s-ispolzovaniem-gazoobraznyih-mediatorov-h2-/show/full/ 
  25. Evseev M.A. Damage to the intestinal tube by non-steroidal anti-inflammatory drugs: clinical significance, pathogenesis, prevention possibilities. Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2013. № 1(2). P. 79-87. (in Russian). 
  26. Bjarnason I., Takeuchi K. Intestinal permeability in the pathogenesis of NSAID-induced enteropathy. J. Gastroenterol. 2009. № 44. P. 23-29. doi: https://doi.org/10.1007/s00535-008-2266-6.
  27. Zayachkivska O., Bula N., Khyrivska D., Gavrilyuk E., Wallace J.L. Exposure to non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and suppressing hydrogen sulfide synthesis leads to altered structure and impaired function of the oesophagus and oesophagogastric junction. Inflammopharmacology. 2015. № 23(2–3). P. 91-99. doi: https://doi.org/10.1007/s10787-015-0230-7. 
  28. Zayachkivska О.S., Bula N.S., Pavlovskiy Ya.I., Pshyk-Titko I.O., Gavriluk O.M., Grushka O.I., Wallace J.L. Effect of hydrogen sulfide-releasing aspirin on esophageal and gastric mucosa compromised by stress injury. Ukr. Biochem. J. 2017. № 89. P. 93-101. doi: https://doi.org/10.15407/ubj89.si01.093. 
  29. Moroz E.V., Karateev A.E. Rebamipid: effective drug prevention of NSAID enteropathy is possible. Modern rheumatology. 2016. № 4. P. 97-105. (in Russian).
  30. Endo H., Sakai E., Kato T. et al. Small bowel injury in low-dose aspirin users. J. Gastroenterol. 2015. № 50. С. 378-386. doi: https://doi.org/10.1007/s00535-014-1028-x. 
  31. Lipatova T.E. Modern strategy for the diagnosis and treatment of NSAID-induced enteropathy in elderly patients. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2015. № 11(1). P. 52-56. (in Russian). 
  32. Maiden L. Capsule endoscopic diagnosis of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy. J. Gastroenterol. 2009. № 44(19). P. 64-71. 
  33. Klyaritskaya I.L., Balabantseva A.P., Fursova V.A. Enteropathies induced by intake of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Crimean therapeutic journal. 2014. № 1. P. 38-44. (in Russian). 
  34. Wallace J.L. NSAID gastropathy and enteropathy: distinct pathogenesis likely necessitates distinct prevention strategies. Br. J. Pharmacol. 2012. № 165(1). P. 67-74. doi: https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01509.x. 
  35. Golovanova E.V. Protection of the gastrointestinal mucosa from the damaging effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clinical gerontology. 2017. № 1–2. P. 47-51. (in Russian).
  36. Gubskaya O.Y., Kuzminets A.A. NSAID enterotoxicity: focus on the problem. Modern gastroenterology. 2018. № 5(103). P. 50-59. doi: http://doi.org/10.30978/MG-2018-5-50. (in Ukrainian).
  37. Wallace J.L. Mechanisms, prevention and clinical implications of nonsteroidal anti-inflammatory drug-eаnteropathy. World J. Gastroenterol. 2013. № 19. P. 1861-1876. 
  38. Watanabe T., Higuchi K., Kobata A. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal damage is Toll like receptor 4 dependent. Gut. 2008. № 57. P. 181-187.
  39. Tkach S., Onischuk L., Balabantseva A. Efficacy and safety of Rebamipide in prevention of NSAID-gastropathy. International Journal of Biomedicine. 2017. № 7(1). P. 57-59. doi: https://doi.org/10.21103/Article7(1)_ShC1.
  40. Zvyagintseva T.D., Chernobay A.I. Syndrome of bacterial overgrowth: modern approaches to treatment. Family medicine. 2013. № 4(48). P. 31-38. (in Russian).
  41. Plotnikova E.Yu. The relevance of antacids and alginates in the treatment of diseases of the digestive system. Therapist. 2015. № 2. P. 58-64. (in Russian). https://www.lvrach.ru/2015/02/15436163/ 
  42. Karateev A.E., Nasonov E.L., Radenska-Lopovok S.G. The effectiveness of bismuth tricalium dicitrate (“De-nol”) in gastropathies induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: an open controlled 4-week study. Gastroenterology is common. 2005. № 77(2). P. 46-49. (in Russian).
  43. Fomenko I.S. Influence of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on indicators of NO and H2S systems in the mucous membrane of the colon. Bulletin of the Taras Shevchenko National University of Kyiv. 2015. № 18(1). P. 45-47. (in Russian).
  44. Lim Y.J., Yang C.H. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy. Clin. Endosc. 2012. № 45. P. 138-144. doi: https://doi.org/10.5946/ce.2012.45.2.138.
  45. Chuan-Guo G., Wai K.L. Potential strategies in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drugs-associated adverse effects in the lower gastrointestinal tract. Gut Liver. 2020. № 14(2). P. 179-189. doi: https://doi.org/10.5009/gnl19201. 
  46. Dydykina I.S., Kovalenko P.S. Main aspects of prevention and treatment of NSAIDs gastropathy in the light of new ideology of the modern medicine. Therapy. 2019. № 1(27). P. 182-192. doi: https://dx.doi.org/10.18565/ (in Russian).
  47. Lazebnik L.B., Golovanova E.V., Alekseenko S.A. et al. Recommendations for the prevention and treatment of esophagogastro-entero-colopathy induced by nonsteroidal antiinfl ammatory drugs “NSAID”. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018. № 151(3). P. 4-18. (in Russian).
  48. Tomash O.V., Rudenko N.N., Yurenko E.A. Antisecretory therapy in real clinical practice: from habitual stereotypes to evidentiary standards. Ukrainian therapeutic journal. 2011. № 2. P. 103-114. (in Russian).
  49. Dikareva E.A. The influence of antisecretory therapy adherence on the risk of the development of gastropathy induced by the administration of nonsteroidal anti-inflammatory agents. Bulletin of Vitebsk state medical university. 2019. № 18(4). P. 60-66. doi: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2019.4.60. (in Russian).
  50. Marlicz W., Loniewski I., Grimes D.S. et al. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, Proton Pump Inhibitors, and Gastrointestinal Injury: Contrasting Interactions in the Stomach and Small Intestine. Mayo Clin. Proc. 2014. № 89(12). P. 1699-1709. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.mayocp.2014.07.015. 
  51. Karateev A.E. Modification of traditional NSAIDs as a method to improve their safety and ease of use. Russian medical journal. 2015. № 7. P. 392-396. (in Russian).
  52. Fornai M., Colucci R., Antonioli L. Effects of esomeprazole on healing of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced gastric ulcers in the presence of a continued NSAID treatment: Characterization of molecular mechanisms. Pharmacol Res. 2011. № 63(1). P. 59-67. doi: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2010.10.013. 
  53. Scheiman J., Hindley C. Strategies to optimize treatment with NSAIDs in patients at risk for gastrointestinal and cardiovascular adverse events. Clinical Therapeutics. 2010. № 32(4). P. 667-677. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2010.04.009. 
  54. Akhmedov V.A., Nozdryakov V.A. Current views on the safety of long-term therapy with proton pump inhibitors. Literature review. Russian medical journal. Gastroenterology. 2017. № 10. P. 765-767. (in Russian).
  55. Blackler R.W., Palma G.De., Manko A. et al. Deciphering the pathogenesis of NSAID enteropathy using proton pump inhibitors and a hydrogen sulfide-releasing NSAID. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2015. № 308. P. 994-1003. doi: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00066.2015.
  56. Hladkykh F.V. Preventive and therapeutic strategies for the pharmaco-correction of gastropathy induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2017. № 4. P. 14-23. doi: http://dx.doi.org/10.17816/RCF15414-23. (in Russian).
  57. Andersen J.T., Mastrogiannis D., Andersen N.L. et al. Diclofenac/misoprostol during early pregnancy and the risk of miscarriage: a Danish nationwide cohort study. Arch. Gynecol. Obstet. 2016. № 294(2). P. 245-250. doi: https://doi.org/10.1007/s00404-015-3966-9. 
  58. Efimov A.L., Sigua B.V., Filaretova L.P. Acute ulcers and erosions of the gastrointestinal tract, induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: etiology, pathogenesis, therapeutic tactics. Bulletin of the Russian Military Medical Academy. 2017. № 1(57). P. 198-204. (in Russian). https://www.vmeda.org/wp-content/uploads/2017/04/vestnik1.17.pdf 
  59. Satoh H., Takeuchi K. Management of NSAID/aspirin-induced small intestinal damage by GI-sparing NSAIDs, anti-ulcer drugs and food constituents. Current Medicinal Chemistry. 2012. № 19(1). P. 82-89.
  60. Motta J.P., Flannigan K.L., Agbor T.A. et al. Hydrogen sulfide protects from colitis and restores intestinal microbiota biofilm and mucus production. Inflamm. Bowel. Dis. 2015. № 21(5). P. 1006-1017. doi: https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000345. 
  61. Magierowski M., Magierowska K., Kwiecien S., Brzozowski T. Gaseous mediator’s nitric oxide and hydrogen sulfide in the mechanism of gastrointestinal ntegrity, protection and ulcer healing. Molecules. 2015. № 20. P. 9099-123. doi: https://doi.org/10.3390/molecules20059099. 
  62. Zanellato I., Bonarrigo I., Ravera M., Gabano E., Gust R., Osella D. The hexacarbonyldicobalt derivative of aspirin acts as a CO-releasing NSAID on malignant mesothelioma cells. Metallomics. 2013. № 5. P. 1604-1613. doi: https://doi.org/10.1039/c3mt00117b. 
  63. Moncada S., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide and its role in vascular biology. Br. J. Pharmacol. 2006. № 147(1). P. 193-201.
  64. Wallace J.L., Wang R. Hydrogen sulfide-based therapeutics: exploiting a unique but ubiquitous gasotransmitter. Nat. Rev. Drug. Discov. 2015. № 14. P. 329-345. doi: https://doi.org/10.1038/nrd4433. 
  65. Wallace J.L., Caliendo G., Santagada V., Cirino G. Markedly reduced toxicity of a hydrogen sulphide-releasing derivative of naproxen (ATB‑346). Br. J. Pharmacol. 2010. № 159. P. 1236-1246. doi: https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2009.00611.x. 
  66. Zanardo R.C., Brancaleone V., Distrutti E., Fiorucci S., Cirino G., Wallace J.L. Hydrogen sulfide is an endogenous modulator of leukocyte-mediated inflammation. Federation of American Societies for Experimental Biology J. 2006. № 20. P. 2118-2120.
  67. Gemici B., Elsheikh W., Feitosa K.B., Costa S.K., Muscara M.N., Wallace J.L. H2S-releasing drugs: anti-inflammatory, cytoprotective and chemopreventative potential. Nitric Oxide. 2015. № 46. P. 25-31. doi: https://doi.org/10.1016/j.niox.2014.11.010. 
  68. Dillon C.T., Hambley T.W., Kennedy B.J. et al. Gastrointestinaltoxicity, antiinflammatory activity, and superoxide dismutaseactivity of copper and zinc complexes of the antiinflammatorydrug indomethacin. Chem. Res. Toxicol. 2003. № 16. P. 28-37. doi: https://doi.org/10.1021/tx020078o.
  69. Garg A., Shoeb A., Subramanya Moodahadu L., Sharma A., Gandhi A., Akku S. Amtolmetin: a reappraisal of NSAID with gastroprotection. Hindawi Publishing Corporation. Arthritis. 2016. Article ID 7103705:1-5. doi: https://doi.org/10.1155/2016/7103705.
  70. Shaikh Omar O.A., Bukhari H.M., El Sawy N.A. Efficacy of capsicum frutescens in curing the peptic ulcer. International Journal of Pure and Applied Sciences and Technology. 2013. № 15(1). P. 43-54.
  71. Hladkykh F.V. The characteristics of the mechanisms of anti-ulcerogenic action of vanilloid receptor agonists (TRPV1) on the model of gastropathy induced by acetylsalicylic acid. Pharmacy and pharmacology. 2017. № 5(3). P. 283-301. doi: http://dx.doi.org/10.19163/2307-9266-2017-5-3-283-301. (in Russian). http://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/255. 
  72. Mozsik G., Abdel-Salam O.M.E., Takeuchi K. Capsaicin — sensitive neural afferentation and the gastrointestinal tract: from bench to bedside. InTech, Croatia. 2014. doi: https://doi.org/10.5772/57289. 
  73. Mozsik G. Capsaicin as a new orally applicable gastroprotective and therapeutic drug alone or in combination in human healthy subjects and in patients. Prog. Drug. Res. 2014. № 68. P. 209-258. doi: https://doi.org/10.1007/978-3-0348-0828-6_9. 
  74. Hladkykh F.V., Stepanyuk N.H. Vinboron: The first Ukrainian gastroprotector — the vanilloid receptor agonist (TRPV1). Pharmacology and drug toxicology. 2016. № 4–5(50). P. 20-29. (in Ukrainian). http://pharmtox-j.org.ua/node/656 
  75. Singh D.P., Borse S.P., Nivsarkar M. Co-administration of quercetin with pantoprazole sodium prevents NSAID-induced severe gastroenteropathic damage efficiently: Evidence from a preclinical study in rats. Exp. Toxicol. Pathol. 2017. № 69(1). P. 17-26. doi: https://doi.org/10.1016/j.etp.2016.10.004. 
  76. Zupanets I.A., Shebeko S.K., Popov O.S., Shalamay A.S. Diclocor is superior to diclofenac sodium and quercetin in normalizing biochemical parameters in rats with collagen-induced ostheoarthritis. Inflammopharmacology. 2016. № 24(1). P. 53-57. doi: https://doi.org/10.1007/s10787-015-0258-8. 
  77. Bulgakov S.A. Hexapeptide dalargin in clinical gastroenterology: 30 years of experience using the drug. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016. № 3. P. 103-112. (in Russian).
  78. Ulyanina L.R., Il’in D.A., Karimova D.R. Experimental evaluation of gastroprotective activity of L-methionine and lithium L-methioninate on the model of indometacin gastric ulcer. Materials of the 88th All-Russian Scientific and Practical Conference of Students and Young Scientists, dedicated to the 200th anniversary of the Kazan State Medical University. 2014. 175. (in Russian).
  79. Xianfeng X., Kai F.C., Gerald Tsz Y.W. et al. Mesenchymal stem cells promote healing of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related peptic ulcer through paracrine actions in pigs. Science Translational Medicine. 2019. № 11(516). P. 1-14. doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aat7455. 
  80. Askarov M.B., Shumakov V.I., Onishchenko N.A. Multipotent mesenchymal stromal cells of autologous bone marrow accelerate the regeneration of long-term non-healing gastric ulcers. Bulletin of surgery. 2009. № 168(2). P. 22-26. (in Russian).
  81. Askarov M.B., Tsypin A.B., Trubitsyna I.E., Ivanov I.M., Onishchenko N.A. Reparative processes in long-term non-healing gastric ulcers in rats using bioregulatory peptides from the spleen tissue. Bulletin of Transplantology and Artificial Organs. 2008. № 3. P. 34-38. (in Russian).
  82. Lorents S.E., Zharikov A.Yu., Mazko O.N. et al. Influence of the peptide complex from pork kidneys tissues on indicators of free radical oxidation and the expression of COX-1,2 in experimental gastropathy. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018. № 154(6). P. 81-85. (in Russian).
  83. Gulevsky A.K., Abakumova E.U., Moiseeva N.N., Dolgikh O.L. Influence of cord blood fraction (up to 5 kDa) of cattle on biochemical parameters of blood in experimental subchronic gastric ulcer in rats. Ukrainian Biochemical Journal. 2008. № 80(2). P. 120-127.
  84. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Dibrova E.A., Karimova I.M., Gilels A.V., Kustova E.V. World-wide experience of the use of placental extracts: results of clinical and experimental studies. Review. Plastic Surgery and Cosmetology. 2011. № 3. P. 385-576.
  85. Takagi K., Okabe S., Saziki R. A new method for the production of chronic gastric ulcer in rats and the effect of several drugs on its healing. Jpn. J. Pharmacol. 1969. № 19(3). P. 418-426. doi: http://doi.org/10.1254/jjp.19.418.
  86. Goltsev A.N., Yurchenko T.N., Blazhko E.V. et al. Placenta: cryopreservation, clinical use. Ed. by acad. NAS of Ukraine Goltseva A.N. Kharkov, 2013. 268 p. (in Russian).
  87. Pan S.Y., Chan M.K.S., Wong M.B.F., Klokol D., Chernykh V. Placental therapy: An insight to their biological and therapeutic properties. Journal of Medicine and Therapeutics. 2017. № 1(3). P. 1-6. doi: http://doi.org/10.15761/JMT.1000118. 
  88. Gulida M.O., Miroshnichenko E.B., Birch N.I., Hot E.B. The use of placenta extract in the complex treatment of patients with rheumatoid arthritis. Experimental and clinical medicine. 2014. № 1(62). P. 168-171. (in Russian).
  89. Kapustyanska A.A. The use of the drug “Cryocell-cryoextract of the placenta” in the complex treatment of exacerbation of gouty arthritis with metabolic arthritis. Current problems of modern medicine: Bulletin of the Ukrainian Medical and Dental Academy. 2010. № 10; 2(30). P. 54-58. (in Ukrainian).
  90. Nasadyuk H.M. Biochemical characteristics and approaches to the use of placental extracts in medical practice. With care for the woman. 2013. № 4(43). P. 54-56. (in Ukrainian).
  91. Rozanova S.L., Naumenko E.I., Rozanova E.D., Nardid O.A. Changes in antioxidant properties of human placenta extracts after freezing. Cryobiology problems. 2010. № 20(3). P. 288-295. (in Russian).
  92. Shepitko K.V. Application of cryopreserved placenta preparations in the small intestine pathologies in rats for their further use in exigent conditions. Bulletin of problems biology and medicine. 2019. № 4(154). P. 56-61. doi: http://doi.org/10.29254/2077-4214-2019-4-2-154-56-61. 
  93. Shevchenko N.O., Somova K.V., Volina V.V., Prokopyuk V.Yu., Prokopyuk O.S. Dynamics of activity and duration of functioning of cryopreserved cryoextract, cells and fragments of the placenta in the body of experimental animals. Morphology. 2016. № 10(2). P. 93-98. (in Ukrainian).

Вернуться к номеру