Журнал «Здоровье ребенка» Том 15, №7, 2020
Вернуться к номеру
Сучасні напрямки досліджень мікробіому при кишкових кольках у дітей раннього віку та шляхи його корекції
Авторы: Шадрін О.Г., Дюкарева С.В.
ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. академіка О.М. Лук’янової НАМН України», м. Київ, Україна
Рубрики: Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті подані сучасні погляди на етіологію, патогенез кишкових кольок у дітей раннього віку, доведений прямий зв’язок зі складом мікробіому в генезі даної патології, яка призводить до розвитку запалення шлунково-кишкового тракту. Для лікування й профілактики кишкових кольок науково обґрунтовано використання Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®), що позитивно модулює склад кишкової мікробіоти й функцію імунної системи дитини.
В статье представлены современные взгляды на этиологию, патогенез кишечных колик у детей раннего возраста, доказана прямая связь с составом микробиома в генезе данной патологии, которая приводит к развитию воспаления желудочно-кишечного тракта. Для лечения и профилактики кишечных колик научно обосновано использование Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®), который позитивно модулирует состав кишечной микробиоты и функцию иммунной системы ребенка.
The article presents modern views on the etiology, pathogenesis of intestinal colic in young children, proves a direct link between the composition of the microbiome in the genesis of this pathology, which leads to the development of inflammation of the gastrointestinal tract. For the treatment and prevention of intestinal colic, the use of Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®) is substantiated, which positively modulates the composition of the intestinal microbiota and the function of the child’s immune system.
Ключевые слова
кишкові кольки; діти раннього віку; мікробом кишечника; Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®)
кишечные колики; дети раннего возраста; микробиом кишечника; Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®)
intestinal colic; young children; intestinal microbiome Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®)
Кишкові, або малюкові, кольки (МКХ-10: К59.8) відносять до функціональних розладів шлунково-кишкового тракту. Римський консенсус IV перегляду (2016 р.), на підставі вивчення нейропатофізіологічних механізмів регуляції моторної функції органів травного тракту й ініціації больових сигналів, визначив із сучасних позицій щодо функціональних гастроінтестинальних проявів кишкові кольки (гриф G.4В) як групу розладів з порушенням взаємодії центральної нервової системи (головний мозок) і периферичної ланки нервової системи, що забезпечує діяльність органів шлунково-кишкового тракту (вісь «головний мозок — шлунково-кишковий тракт») [1].
Кишкові кольки (КК) — одна з важливих проблем батьків дитини й медичних працівників. Розлад вражає до 25 % немовлят у перші 3 місяці життя з піком поширеності у віці 6 тижнів і поступовим зменшенням до 5–6-місячного віку, за винятком передчасно народжених дітей [2, 3, 6]. Критеріями діагностики КК вважають напади неспокою, крику, що починаються й закінчуються без видимої причини: епізоди тривають 3 і більш години на день, повторюються 3 і більш рази на тиждень протягом не менше ніж 1 тижня, але в той же час не прогресують і не впливають на ріст і розвиток дитини. Діагноз КК ставлять після повного клінічного обстеження й виключення хірургічної, інфекційної, соматичної патології, а також захворювання нервової системи [3, 6].
КК часто пов’язані з післяпологовою депресією матері, раннім припиненням грудного вигодовування, синдромом струшеної дитини, множинними фізичними станами, включно з алергічними захворюваннями й первинною або транзиторною лактазною недостатністю [2]. Імовірними причинами розвитку КК також можуть бути анатомо-фізіологічні особливості дитини, морфофункціональна незрілість структур шлунково-кишкового тракту, варіабельність активності ферментів, ураження нервової системи, а також порушення функціонування осі «мозок — мікробіом кишечника» [3]. На якісний і кількісний склад мікробіоти немовляти впливає мікробіота матері, стан її здоров’я, характер пологів, вигодовування дитини, прийом антибактеріальної терапії.
Незважаючи на десятиліття досліджень, у даний час патогенез КК залишається погано зрозумілим і вважається багатофакторним, однак усе більша кількість доказів вказує на те, що зміни мікробіоти кишечника можуть сприяти розвитку цього стану. Повідомлялося про меншу різноманітність і стабільність мікробіоти кишечника в пацієнтів з КК протягом перших 2 тижнів життя. Використовуючи сучасні методи секвенування, виявили якісні відмінності в складі мікробіоти кишечника в дітей з кольками та без них. За наявності КК виявлялося збільшення кількості анаеробних грамнегативних бактерій, значне збільшення E.сoli, що є частою причиною метеоризму, клебсієли, зменшення кількості лакто- і біфідобактерій [3, 6]. Цей факт свідчить про те, що стан мікрофлори кишечника може впливати на ступінь тяжкості симптомів КК, модулюючи різні нервові, ендокринні, імунні й гуморальні сигнальні шляхи.
Виділяють 2 основних механізми розвитку КК — моторні порушення в кишечнику й підвищення газоутворення. Причинами останнього є неповне розщеплення жирів, вуглеводів унаслідок як ферментативної незрілості, так і порушення складу мікробіому кишечника [3, 6], що сприяє порушенню пристінного й порожнинного травлення, збільшує прояви метеоризму, змінює частоту й консистенцію випорожнень. Чим сильніше порушені процеси нормального травлення й всмоктування, тим більше утворюється кишкових газів, що провокує больові відчуття [3, 6]. Нормальний мікробіоценоз шлунково-кишкового тракту сприяє регуляції моторної активності кишечника завдяки синтезу азоту з аргініну, який розслаблює м’язи. Змінена патогенна й умовно-патогенна мікробіота збільшує запалення, що може призвести до серйозних захворювань кишечника [3, 6].
З огляду на те, що дисбіоз може відігравати важливу роль у патогенезі КК, існує зацікавленість щодо модуляції мікробіоти кишечника, включно з використанням добре вивчених і безпечних пробіотиків, таких як Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®), що позитивно модулює склад кишкової мікробіоти й функцію імунної системи. Численними подвійними сліпими плацебо-контрольованими рандомізованими дослідженнями доведена висока ефективність застосування Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®) для лікування КК [2, 7]. Уведення препарату в добовій дозі 1 × 109 КУО приводило до зменшення середньодобового часу плачу більш ніж на 50 %, покращення частоти й консистенції випорожнень уже на першому тижні лікування, зміцнення всього імунітету (біомаркери HBD-2, LL-37 і sIgA). Ці дані добре узгоджуються з попередніми висновками, які показують, що ВВ-12® модулює проліферацію одноядерних клітин периферичної крові людини, експресію цитокінів із захисною дією проти шлунково-кишкової інфекції в немовлят [2, 7]. Загальновідомо, що позитивна модуляція –HBD-2, LL-37 і sIgA в просвіт кишечника позитивно впливає на структуру мікробіоти кишечника й вироблення бутирату [2]. Ці ефекти видаються особливо актуальними при КК: на зміну дисбіозу з підвищеною кількістю протеобактерій, зниженням кількості біфідобактерій і бутирату приходять нормальні показники. Бутират є головним метаболітом мікробіоти кишечника і здатен надавати широкий спектр корисних речовин функціональної дії на кишковому й позакишковому рівнях [2]. Бутират модулює час кишкового транзиту, вісцеральний і центральний біль (вісь «кишечник — мозок») і чинить потужну протизапальну дію. Бутират модулює –HBD-2, LL-37 і вироблення sIgA у дітей з КК, що підтримує гіпотезу множинних і пов’язаних дій, викликаних –ВВ-12®. Біфідобактерії самі не можуть виробляти бутират, але через перехресний зв’язок з коменсальними бактеріями можуть збільшити потенціал рівня бутирату, що позитивно впливає на важливі аспекти фізіології кишечника [2].
Іншими перспективними подвійними сліпими рандомізованими плацебо-контрольованими дослідженнями здорових немовлят віком 3–24 міс., які отримували стандартну молочну суміш з добавками Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®) у кількості 1 × 107 КУО/г і Streptococcus thermophiles у кількості 1 × 106 КУО/г протягом 18 міс., доведена позитивна шлунково-кишкова толерантність: значне зменшення КК, епізодів рідких або водянистих випорожнень, блювання, підвищення місцевого й загального імунітету (підвищення рівня секреторного імуноглобуліну А, посилення фагоцитарної активності). Крім того, захисний ефект пробіотика сприяв більш швидкому одужанню немовлят з гострими кишковими інфекціями, значно меншим проявам атопічного дерматиту порівняно з дітьми групи плацебо [4]. Імуноопосередковані переваги даних випробувань виражалися в меншому використанні антибіотиків при інших запальних процесах у немовлят і тенденції до рідшого звернення батьків по медичну допомогу. Довготривале використання живих пробіотичних культур з доброю переносимістю можна вважати орієнтиром щодо безпечності даних агентів.
У лютому 2017 р. робочою групою Всесвітньої організації гастроентерологів було систематизовано дані про клінічне застосування пробіотиків і рівні їх доказовості відповідно до критеріїв Оксфордського центру доказової медицини (The Oxford Levelsof Evidence, 2014). Призначення пробіотиків на основі фізіологічних бактерій, згідно з даними багатьох досліджень, у тому числі рандомізованих, є досить ефективним для профілактики й лікування в разі включення в комплексну терапію різних захворювань.
Згідно з вимогами ВООЗ (2002), мікроорганізми пробіотичних штамів повинні бути фено- й генотипово класифікованими, кислотостійкими, мати здатність до адгезії до кишкового епітелію і доведену ефективність і безпечність.
На сьогодні одним з найбільш вивчених пробіотичних штамів біфідобактерій, що має доведену клінічну ефективність і безпечність (статуси GRAS і QPS), є Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®), який ухвалено до застосування Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (Foodand Drug Administration, FDA), а також Датським агентством медичних препаратів як натуральний продукт. Штам має генетичний паспорт (повне секвенування його геному проведено у 2010 р.). Геном ВВ-12® складається з 52 генів тРНК, що є унікальним і відрізняє його від інших штамів біфідобактерій, які мають подібні відбитки ДНК. Знання повної послідовності генома полегшує низку інших технологічних характеристик штаму. Цю інформацію можна використовувати для вдосконалення виробничих процесів, виявити конкретні сполуки, що підтримують ріст, і надати інформацію, важливу для розуміння способу дії та пробіотичних властивостей ВВ-12® [4].
Шлункова кислота й жовч відіграють важливу роль у захисті організму від потрапляння всередину патогенних мікроорганізмів. Однак такий захисний механізм може впливати й на корисні штами, змінюючи їх життєздатність і фізіологічну активність в кишечнику, особливо це стосується верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Доведена висока толерантність шлункової кислоти й жовчі до ВВ-12® — дослідженнями in vitro оцінювали п’ять штамів біфідобактерій на переносимість соляної кислоти й жовчі при рН 2, рН 3 і рН 4, і було продемонстровано найкраще виживання ВВ-12® при всіх значеннях рН порівняно з іншими штамами [5]. Це можливо завдяки присутності гена, що кодує гідролазу жовчної солі — фермент, важливий для боротьби з високою концентрацією жовчної солі в тонкому кишечнику. Цей фермент присутній і активний у ВВ-12®, що підтверджується аналізами мікрочіпів і забезпечує легкий перехід пробіотика з тонкої кишки в товсту [5].
Адгезія пробіотичних мікроорганізмів до слизової оболонки кишечника дуже важлива, тому що вважається передумовою колонізації, пригнічення збудника, імунної взаємодії і посилення бар’єрної функції і є одним з основних критеріїв відбору пробіотиків. У дослідженнях [5] показано, що ВВ-12®, тимчасово колонізуючи поверхневі шари слизової кишечника, продемонстрував найвищій рівень адгезії серед випробуваних штамів.
Окрім бар’єрної та імуномодулюючої функцій, здатність інгібувати патогени — один із трьох основних механізмів пробіотиків. У дослідженнях in vitro [5] порівнювали 4 різні штами біфідобактерій, включно з ВВ-12®, щодо вироблення антагоністичних речовин проти багатьох патогенів і виявили, що тільки ВВ-12® продукує інгібуючі зони проти 8 з 12 патогенів завдяки виробництву протимікробних речовин і конкуренції за слизову адгезію.
Шляхом вимірювання трансепітеліального електричного опору in vitro [5] виявлено, що ВВ-12® може збільшити міцне з’єднання й захистити від зриву епітеліальну бар’єрну функцію кишечника.
Відомо, що в кишечнику знаходиться 70–80 % імунних клітин. Кілька досліджень [5] продемонстрували імуномодулюючий ефект ВВ-12®, що проявлявся в дозріванні дендритних клітин та індукуванні всіх цитокінів. Відповідь була залежною від дози пробіотика. Отже, ВВ-12® здатний взаємодіяти з імунними клітинами й сприятливо впливати на імунну функцію.
За 25 років вивчення ВВ-12® не було зареєстровано жодної шкідливої метаболічної активності пробіотика.
Біфідобактерії входять до складу багатьох пробіотиків. На нашому ринку присутня дієтична добавка Лінекс® Дитячі краплі, що використовується для формування й підтримки балансу мікрофлори кишечника. Основні складники (на 6 крапель): не менше за 1 × 109 КУО живих ліофілізованих бактерій Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®).
Мікробний компонент дієтичної добавки Лінекс® Дитячі краплі підтримує здоровий кислотно-лужний баланс, необхідний для нормального функціонування травних ферментів, запобігає розвитку шкідливих бактерій і кишкових вірусів, дії антибіотиків і неправильного харчування, впливає на моторику кишечника й сприяє нормальній роботі імунної системи.
Застосування дієтичної добавки Лінекс® Дитячі краплі може бути доцільним для формування й підтримки балансу мікрофлори кишечника, особливо при дисбіозі кишечника різної етіології. Дисбаланс мікрофлори може проявлятися у вигляді кишкових кольок, метеоризму, діареї або запору. Здоровий баланс мікрофлори кишечника може порушуватись під дією низки факторів, таких як вірусні й бактеріальні кишкові інфекції (наприклад, інфекції ротавірусу), лікування антибіотиками або неправильне харчування.
Рекомендована доза споживання немовлятам і дітям віком до 12 років — від 6 крапель олійної суспензії 1 раз на добу під час їжі.
Зважаючи на багаторічний власний досвід застосування дієтичної добавки Лінекс® Дитячі краплі у немовлят і дітей раннього віку, можна з впевненістю зробити висновок, що Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®) безпечний і ефективний для формування й підтримки балансу мікрофлори кишечника.
Конфлікт інтересів: за підтримки ТОВ «Сандоз Україна».
Список литературы
- Drossman D.A., Hasler W.L. Rome IV Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology. 2016. Vol. 50. № 6. P. 1257-61.
- Nocerino R.., De Filippis F., Cecere G., Marino A., Micillo M. et al. The therapeutic efficacy of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12® in infant colic: A randomised, double blind, placebo-controlled trial. Aliment. Pharmacol. Ther. 2020. 51. 110-120.
- Титова Н.Д. Младенческие колики как проявление нарушения микробиоценоза кишечника. Педиатрия. Восточная Европа. 2018. Т. 6. № 1. С. 163-169.
- Saavedra J.M., Abi-Hanna A., Moore N., Yolken R.H. Long-term consumption of infant formulas containing live probiotic bacteria: tolerance and safety. Am. J. Clin. Nutr. 2004. 79. 261-267.
- The Science behind Bifidobacterium, BB-12®. Editor Mikkel Jungersen MSc, Scientific Advisor, HHN-Scientific Marketing. Published by Department of Scientific Marketing Human Health & Nutrition. Chr. Hansen A/S. Bøge Allé 10-12 DK-2970 Hørsholm, Denmark. 2016. № 1. Р. 4-26.
- Титова О.Н., Таран Н.Н. Кишечные колики у детей первых месяцев жизни: комплексное решение проблемы. Педиатрия. Consilium Medicum. 2018. № 1. С. 90-93.
- Богданова Н.М. Младенческие колики: основные принципы лечения и возможности диетотерапии (научный обзор). Профилактическая и клиническая медицина. 2018. № 3(68). С. 84-90.