Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Здоровье ребенка» Том 15, №8, 2020

Вернуться к номеру

Значення Т-клітин вродженої імунної системи в розвитку метазапалення жирової тканини при ожирінні

Значення Т-клітин вродженої імунної системи в розвитку метазапалення жирової тканини при ожирінні

Авторы: Абатуров О.Є., Нікуліна А.O.
ДЗ «Дніпропетровська медична академія Міністерства охорони здоров’я України», м. Дніпро, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Даний огляд наукової літератури присвячений участі αβТ- і γδТ-клітин вродженої імунної системи в підтримці протизапального середовища при фізіологічному стані жирової тканини та їх ролі в розвитку метазапалення при ожирінні. Надлишкова маса тіла, обумовлена збільшенням жирової тканини, асоційована з розвитком метаболічних порушень, які не тільки істотно знижують якість життя, але й несуть ризик несприятливих серцево-судинних подій. Відповідно до сучасних уявлень, індуктором метаболічних порушень є низькорівневе запалення, індуковане дисфункцією адипоцитів в умовах ожиріння. Метаболічно активні клітини, такі як адипоцити, при ожирінні секретують численні протизапальні цитокіни і хемокіни, які рекрутують у жирову тканину різні імуноцити або активують клітини імунної системи, у тому числі й Т-клітини вродженої імунної системи. При ожирінні інваріантні Т-клітини, асоційовані зі слизовими оболонками (MAIT-клітини) жирової тканини, експресують надмірно активований фенотип і характеризуються несприйнятливістю до сигналів TCR-асоційованого шляху, значно збільшуючись у дітей з ожирінням порівняно з рівнем у дітей, які мають фізіологічну масу тіла. Подані дані про значення інваріантних натуральних кілерних клітин (iNKT), які адмініструють функціонування Treg-клітин та макрофагів у жировій тканині, з активацією яких пов’язана загибель адипоцитів, стимуляція адипогенезу, що сприяє інсулінзалежному поглинанню глюкози адипоцитами, тоді як їх зменшення, що спостерігається при ожирінні, сприяє розвитку метазапалення. Варіантні NKT-клітини (vNKT) збуджують плазмоцитоїдні дендритні клітини і викликають толерогенний ефект на конвенціональні дендритні клітини. Наведено дані, що зниження представництва γδT-клітин у жировій тканині при ожирінні обумовлює інтенсивність метазапалення та інсулінорезистентності в експериментальних тварин, які отримували дієту з високим вмістом жиру. Медикаментозне управління активністю MAIT-, NKT- та γδТ-клітинами в недалекому майбутньому може стати одним із можливих шляхів пригнічення активності індукованого ожирінням метазапалення і профілактувати розвиток метаболічних порушень.

Данный обзор научной литературы посвящен значению αβТ- и γδТ-клеток врожденной иммунной системы в поддержании противовоспалительной среды при физиологическом состоянии жировой ткани и их роли в развитии метавоспаления при ожирении. Избыточная масса тела, ­обусловленная увеличением жировой ткани, ассоциирована с развитием метаболических нарушений, которые не только существенно снижают качество жизни, но и несут риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Согласно современным представлениям, индуктором метаболических нарушений является низкоуровневое воспаление, индуцированное дисфункцией адипоцитов в условиях ожирения. Метаболически активные клетки, такие как адипоциты, при ожирении секретируют многочисленные противовоспалительные цитокины и хемокины, которые рекрутируют в жировую ткань различные иммуноциты или активируют клетки иммунной системы, в том числе и Т-клетки врожденной иммунной системы. При ожирении инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистыми оболочками (MAIT-клетки) жировой ткани, экспрессируют чрезмерно активированный фенотип и характеризуются невосприимчивостью к сигналам TCR-ассоциированного пути, значительно увеличиваясь у детей с ожирением по сравнению с уровнем у детей с физиологической массой тела. Представлены данные о значении инвариантных натуральных киллерных клеток (iNKT), которые администрируют функционирование Treg-клеток и макрофагов в жировой ткани, с активацией которых связана гибель адипоцитов, стимуляция адипогенеза, что способствует инсулинзависимому поглощению глюкозы адипоцитами, тогда как их уменьшение, которое наблюдается при ожирении, способствует развитию метавоспалению. Вариантные NKT-клетки (vNKT) возбуждают плазмоцитоидные дендритные клетки и вызывают толерогенный эффект на конвенциональные дендритные клетки. Приведены данные, что снижение представительства γδT-клеток в жировой ткани при ожирении обусловливает интенсивность метавоспаления и инсулинорезистентности у экспериментальных животных, получавших диету с высоким содержанием жира. Медикаментозное управление активностью MAIT-, NKT- и γδТ-клетками в недалеком будущем может стать одним из возможных путей подавления активности индуцированного ожирением метавоспаления и профилактировать развитие метаболических нарушений.

This review of the scientific literature deals with the participation of αβT and γδT cells of the innate immune system in maintaining an anti-inflammatory environment in the physiological state of adipose tissue and their role in the development of meta-inflammation in obesity. Overweight due to an increase in adipose tissue is associated with the development of metabolic disorders, which not only significantly reduce the quality of life, but also have the risk of adverse cardiovascular events. According to modern concepts, the trigger of metabolic disorders is low-grade inflammation induced by adipocyte dysfunction in obesity. Metabolically active cells such as adipocytes in obesity secrete numerous anti-inflammatory cytokines and chemokines, which recruit various immune cells into adipose tissue or activate cells of the immune system, including T cells of the innate immune system. In obesity, mucosal-associated invariant T (MAIT) cells of adipose tissue express an overactivated phenotype and are characterized by unresponsiveness to signals of the TCR-associated pathway, significantly increasing in obese children than in children with physiological body weight. The data are presented on the importance of invariant natural killer T (iNKT) cells, which critically administer the functioning of Treg cells and macrophages in adipose tissue, activation of which causes not only the death of adipocytes, but also stimulates adipogenesis that promotes insulin-dependent glucose uptake by adipocytes, and, in turn, a decrease in the number of iNKT cells, which observed in obesity, leads to the development of meta-inflammation. Variable NKT cells excite plasmacytoid dendritic cells and induce a tolerogenic effect on conventional dendritic cells. The data are given that a decrease in the representation of γδT cells in adipose tissue in obesity determines the intensity of meta-inflammation and insulin resistance in experimental animals receiving a high-fat diet. In the near future, drug control of the activity of MAIT, NKT, and γδT cells may become one of the possible ways to suppress the activity of obesity-induced meta-inflammation and prevent the development of metabolic disorders.


Ключевые слова

ожиріння; метазапалення; вроджена імунна система; Т-клітини; огляд

ожирение; метавоспаление; врожденная иммунная система; Т-клетки; обзор

obesity; meta-inflammation; innate immune system; T cells; review

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0551.15.8.2020.220352
Скорочення: ВЖТ — вісцеральна біла жирова тканина; ІМТ — індекс маси тіла; НАЖХП — неалкогольна жирова хвороба печінки; ПЖТ — підшкірна біла жирова тканина; CCL2 — ліганд 2 С-С мотива (C-C motif ligand 2) або MCP-1 — моноцитарний хемоатрактантний протеїн 1 (monocyte chemoattractant protein 1); CSF — колонієстимулюючий фактор (colony stimulating factor); CXADR — рецептор Коксакі й аденовіруса (CXADR Ig-like cell adhesion molecule); DC – дендритна клітина; DETC дендритні епідермальні T-клітини (dendritic epidermal T cells); EGR3 — фактор ранньої відповіді 3 (early growth response 3); FGF — фактор росту фібробластів (fibroblast growth factor); GATA — GATA-зв’язуючий протеїн (GATA binding protein); GS — глутамінсинтетаза (glutamine synthetase); HFD — дієта з високим вмістом жиру (high-fat diet); IFN — інтерферон (interferon); IL — інтерлейкін (interleukin); JAML — протеїн, подібний до сполучної адгезивної молекули (junction adhesion molecule like); MAIT-клітини — інваріантні Т-клітини, асоційовані зі слизовою оболонкою (mucosal-associated invariant T); MAPK — протеїнкіназа, що активується мітогенами (mitogen-activated protein kinase); MHC — головний комплекс гістосумісності класу (major histocompatibility complex class); Mϕ — макрофаги; NKT-клітини — натуральні Т-клітинні кілери (natural killer T cells); NK-клітини — натуральні кілери; NOX2 — НАДФН-оксидаза 2 (NADPH-oxidase 2); RORγt — транскрипційний фактор, пов’язаний із рецептором ретиноєвої кислоти (retinoic acid receptor-related orphan receptor γt); STAT — сигнальний трансдуктор й активатор транскрипції (signal transducer and activator of transcription); TCR — T-клітинний рецептор (T-cell receptor); TGF — трансформуючий фактор росту (transforming growth factor); TLR — toll-подібний рецептор (toll like receptor); TNF — фактор некрозу пухлини (tumor necrosis factor); UCP1 — мітохондріальний роз’єднувальний протеїн 1 (uncoupling protein 1); ZBTB16/PLZF — фактор транскрипції цинкового пальця промієлоцитарної лейкемії (zinc finger and BTB domain containing 16).

Вступ

Поширеність ожиріння в сучасному світі практично у всіх цивілізованих країнах набула пандемічного характеру: за період із 1975 по 2016 рік кількість людей, які страждають від ожиріння, зросла більше ніж в три рази [4].
Надлишкова маса тіла, обумовлена збільшенням жирової тканини, асоційована з розвитком метаболічних порушень, що не тільки суттєво знижують якість життя, але й несуть ризик несприятливих серцево-судинних подій [1–3]. Згідно із сучасними уявленнями, індуктором метаболічних порушень є низькорівневе запалення, індуковане дисфункцією адипоцитів в умовах ожиріння. Метаболічно активні клітини, такі як адипоцити, при ожирінні секретують численні протизапальні цитокіни й хемокіни, які рекрутують у жирову тканину різні імуноцити або активують клітини імунної системи, які резидентують і рекрутують [5, 74], у тому числі й Т-клітини вродженої імунної системи [37]. 
Даний огляд наукової літератури присвячений участі αβТ- і γδТ-клітин вродженої імунної системи в підтриманні протизапального середовища при фізіологічному стані жирової тканини та їх значенню в розвитку метазапалення при ожирінні. 

1. Загальні уявлення про популяцію T-лімфоцитів

Т-лімфоцити характеризуються наявністю на поверхні мембрани Т-клітинного рецептора TCR, що складається з поєднання двох молекул: із ланцюгів α та β або γ та δ, у зв’язку з чим і розрізняють αβТ- та γδТ-клітини [6]. Серед αβТ-клітин виділяють клітини, які характеризуються експресією інваріантного або напівінваріантного α-ланцюга TCR: інваріантні Т-клітини, асоційовані зі слизовими оболонками — MAIT, інваріантні натуральні кілерні Т-клітини — iNKT. Інваріантні αβТ- і γδТ-клітини представляють популяцію вроджених Т-лімфоцитів, які швидко реагують на інфікування — активація даних клітин займає менше двох годин після дії тригера (табл. 1) [59].

2. Роль αβТ-клітин вродженої імунної системи в розвитку метазапалення

2.1. MAIT-клітини
У людини MAIT-клітини характеризуються експресією інваріантного α-ланцюга TCR, Vα7.2 (TRAV1-2-TRAJ33, TRAJ20 або TRAJ12) [23]. 
Фенотипово MAIT-клітини відрізняються сигнатурою CD3+Vα7.2+CD161++ і/або CD8+ або двічі негативним маркером (CD4–CD8–). Також MAIT-клітини коекспресують IL-18R та CD26. У периферичній крові дорослих індивідуумів MAIT-клітини набувають фенотипу ефекторної клітини пам’яті (CD45RO+CD62LloCD95hiCD122intCD127int). Необхідно відзначити, що MAIT-клітини не експресують CCR7, який є маркером повернення клітин у лімфатичні вузли [22, 67]. 
Сьогодні виділяють декілька субпопуляцій MAIT-клітин (табл. 2).
Клітини MAIT можуть експресувати корецептори CD4 або CD8, хоча і з більш низьким рівнем активності порівняно зі звичайними αβТ-клітинами. Варто відзначити, що були описані і CD8αα+, і CD8αβ+ MAIT-клітини. Поверхневі маркери клітин MAIT класифікують їх як клітини пам’яті і ефекторні імунні клітини, включаючи CD45RO, CD95hi, CD27, CD26hi, CD44hi, CD62Llo, CD69lo, CD103 (інтегрин αE). MAIT-клітини також експресують поверхневі молекули (CD161 і CD26), декілька цитокінових (IL-7R, –IL-12R і IL-18R) і хемокінових рецепторів (CCR5, CCR6, CCR9 і CXCR6). Класичні MAIT-клітини експресують декілька NK-рецепторів (NKG2D, NKP30 і CD161lo-hi (NK1.1)) і такі фактори транскрипції, як PLZF, RORγt або T-bet. Усі людські MAIT-клітини експресують фактор транскрипції — протеїн цинкового пальця промієлоцитарного лейкозу ZBTB16/PLZF [7]. 
MAIT-клітини становлять практично 10 % пулу Т-клітин периферичної крові людини. Пул MAIT-клітин у жировій тканині людини значно більший, ніж у периферичній крові [31, 55]. 
У жировій тканині розрізняють дві субпопуляції MAIT-клітин: IFN-γ+MAIT і IL-17+MAIT. Однак MAIT-клітини можуть продукувати не тільки IFN-γ і IL-17, але й IL-10. Резидентні MAIT-клітини у фізіологічному стані жирової тканини переважно продукують IL-10, проте рівень активності цієї продукції знижується в міру розвитку ожиріння [10]. IL-17+MAIT-клітини відрізняються найвищим рівнем експресії гена RORC, що є фактором транскрипції, який індукує продукцію IL-17 [71].
Активація MAIT-клітин може відбуватися TCR-залежним і TCR-незалежним способом (рис. 1).
При TCR-залежному збудженні MAIT-клітини розпізнають антигени, які презентуються мономорфною MHC-I-спорідненою молекулою MR1. Молекула MR1 представляє низькомолекулярні попередники рибофлавіну. Як антигени, які розпізнають MAIT-клітини, ідентифікована низка метаболітів рибофлавіну: 5-(2-оксопропіліденаміно)-6-D-рибітиламіноурацил (5-OP-RU), 5-(2-оксоетиліденаміно)-6-D-рибітиламіноурацил (5-OE-RU), 6,7-диметил-8-D-рибітиллумазин (RL-6,7-диМе) і 7-гідрокси-6-метил-8-D-рибітиллумазин ((RL-6) М-7-ОН). Дані активуючі MAIT-клітини рибофлавінові антигени генеруються патогенними і коменсальними бактеріями. TCR-незалежним способом MAIT-клітини активуються за допомогою цитокінів –IL-7, IL-12 і IL-18 [22, 31, 52]. 
У дорослих індивідуумів з ожирінням загальна кількість MAIT-клітин як у периферичній крові, так і в жировій тканині вірогідно знижена за рахунок зменшення пула IFNγ+MAIT-клітин [10, 47]. Становить інтерес той факт, що в дітей з ожирінням вміст MAIT-клітин у крові значно вищий, ніж у дітей із фізіологічною масою тіла. Однак із віком у даних дітей відбувається зниження рівня MAIT-клітин у периферичному руслі крові [10].
Однак як у дорослих, так і в дітей з ожирінням у жировій тканині збільшується кількість IL-17+MAIT-клітин, та їх рівень вмісту асоційований зі ступенем резистентності. При ожирінні популяція MAIT-клітин жирової тканини знижує загальний рівень продукції IL-10 і IFN-γ та значно підвищує активність синтезу IL-17 [10]. У жировій тканині осіб з ожирінням MAIT-клітини знаходяться в активованому стані і характеризуються фенотипом із високим рівнем експресії CD69. Активовані MAIT-клітини проявляють схильність до апоптозу, можливо, через високу чутливість до токсичної дії глюкози [68]. Зміни вмісту і фенотипу MAIT-клітин при ожирінні, НАЖХП і цукровому діабеті наведені в табл. 3.
При ожирінні MAIT-клітини жирової тканини експресують надмірно активований фенотип і характеризуються несприйнятливістю до сигналів TCR-асоційованого шляху. Розвиток ожиріння супроводжується збільшенням проліферації IL-17+MAIT у жировій тканині і проявом у них ознак клітинного виснаження (CD25, CD69, PD-1) зі схильністю до аномального апоптозу за рахунок зниження експресії антиапоптичного гена BCL2. Розвиток ожиріння супроводжується дисбалансом цитокінового продукування MAIT-клітинами жирової тканини: спостерігається високий рівень синтезу IL-17 і TNF-α в поєднанні з низькою активністю секреції IFN-γ. MAIT-клітини жирової тканини при ожирінні секретують більші об’єми гранзиму B. Необхідно відзначити, що при ожирінні MAIT-клітини практично втрачають антимікробну активність, що може стати основною причиною інвазивного перебігу бактеріальних інфекцій [7].
2.2. NKT-клітини 
Т-клітинні натуральні кілери становлять собою Т-клітини, які розпізнають ліпідні антигени, що презентуються молекулою CD1d. На відміну від традиційних αβT-клітин, які розпізнають антигенні пептиди в контексті молекул MHC I або II класу й активуються стимулюючими сигналами CD3/CD28 або інших корецепторів, NKT-клітини розпізнають гліколіпідні антигени, пов’язані з виключно некласичною молекулою MHC CD1d. Необхідно відзначити, що адипоцити відрізняються більш високим рівнем експресії CD1d, ніж традиційні молекули MHC [58, 72]. Одночасно адипоцити можуть функціонувати як ліпідна антигенпрезентуюча клітина і представляти ліпідні антигени, які відповідають карманам зв’язування CD1d [27]. 
Серед CD1d-рестриктурованих NKT-клітин розрізняють інваріантні iNKT (NKT-клітини I типу) і варіантні vNKT-клітини (NKT-клітини II типу) (табл. 4).
iNKT-клітини становлять собою імуноцити вродженої імунної системи, які експресують інваріантний α-ланцюг TCR (Vα14-Jα18 у миші та Vα24-Jα18 у людини в поєднанні з обмеженим репертуаром Vβ-ланцюгів (Vβ8.2, Vβ7 і Vβ2 у мишей та Vβ11 у людини) беруть участь у розпізнаванні α-галактозилцераміду (αGalCer) [42, 58, 62]. vNKT-клітини експресують TCR, що розпізнають інші ліпідні антигени, включаючи сульфатид [58]. Також показано, що vNKT-клітини типу II реагують на ліганди мікробного походження. Фосфатидилгліцерин, дифосфатидилгліцерин (або кардіоліпін) і фосфатидилінозитол бактерій Corynebacterium glutamicum або Mycobacterium tuberculosis розпізнаються vNKT-клітинами, але не iNKT-клітинами [64]. Функціональною ключовою відмінністю NKT I типу є раннє та швидке вивільнення цитокінів і хемокінів, а клітин NKT II типу — експресія більш різноманітного репертуару [11; 20]. Клітини NKT I та II типу активують антигенпрезентуючі клітини, у тому числі DC і B-лімфоцити. Однак клітини NKT II типу збуджують плазмоцитоїдні DC і викликають толерогенний ефект на конвенціональні DC [20].
2.2.1. iNKT-клітини
Відмінною особливістю iNKT-клітин є їх здатність одночасно представляти рецептори TCR Т-лімфоцитів та KLRB1 (killer cell lectin like receptor B1/CD161) NK-клітин. Функціонально iNKT-клітини пов’язують із вродженими та адаптивними реакціями імунної системи [15, 56]. 
Клітини iNKT людини експресують TCR, в якому інваріантний α-ланцюг (Vα24-Jα18) поєднується з обмеженим репертуаром Vβ-ланцюга (Vβ8.2, Vβ7). Фактор транскрипції ZBTB16/PLZF, який індукується TCR, має вирішальне значення для розвитку iNKT-клітин [61]. 
Клітини iNKT організовані в декількох функціонально відмінних субпопуляціях: субпопуляції PLZFlowT-bet+ iNKT1-клітин, які секретують Th1-асоційовані цитокіни; субпопуляції PLZFhiT-bet iNKT2-клітин, які продукують Th2-асоційовані цитокіни, і субпопуляції RORγt+ iNKT17-клітин, які синтезують IL-17 [73]. Резидентні iNKT-клітини жирової тканини відрізняються від інших iNKT-клітин високим рівнем експресії гена E4BP4 і низьким рівнем експресії гена PLZF, що обумовлює протизапальний профіль їх функціонування [72]. Залежно від тригерів та типів антигенпрезентуючих клітин iNKT-клітини здатні проявляти або цитотоксичні властивості за допомогою FasL (CD95L)-асоційованого і гранзим-перфоринового механізмів, або імунорегуляторну активність, секретуючи Th1- або Th2-асоційовані цитокіни [48].
iNKT-клітини можуть бути активовані збудженням TCR і TLR-індукованими цитокінами, які продукуються різними імуноцитами. Різні субпопуляції iNKT-клітин відрізняються за рівнем представлення цитокінових рецепторів на поверхні своєї мембрани. Так, iNKT1-клітини переважно експресують IL-12R; iNKT2-клітини — IL-25R, IL-17RB; iNKT17-клітини — IL-1R і IL-23R [32]. 
Після активації iNKT-клітини можуть секретувати протизапальні цитокіни і проявляти цитотоксичну активність. Так, iNKT1-клітини високо експресують фактор транскрипції T-bet і продукують IFN-γ, IL-13, IL-4; iNKT2-клітини продукують IL-4 і IL-13, а NKT17-клітини — IL-17A [11]. 
У циркулюючому руслі крові iNKT-клітини становлять 0,01–0,2 % від мононуклеарних клітин людини [9]. ВЖТ у осіб, які не страждають від ожиріння, збагачена iNKT-клітинами, які продукують Th2-асоційовані цитокіни [42]. 
При фізіологічній масі тіла резидентні iNKT-клітини жирової тканини людини і миші характеризуються низьким рівнем експресії CD4 і NK1.1 та надмірною секрецією IL-4 та IL-10, проявляючи протизапальну активність [72]. Активовані iNKT-клітини можуть викликати продукцію адипоцитами фактора FGF21, який сприяє посиленню термогенезу і втраті жирової маси тіла [40]. 
Розвиток ожиріння супроводжується значним зменшенням кількості iNKT-клітин у жировій тканині [72]. Продемонстровано, що на початкових етапах розвитку ожиріння iNKT-клітини викликають протизапальну дію, обмежуючи запальну вiдповiдь, викликану протизапальними імуноцитами [27]. Але зі збільшенням ступеня ожиріння відносне представництво iNKT-клітин у жировій тканині знижується і рівень виснаження їх пула асоціюється з розвитком метазапалення [27].
У жировій тканині iNKT-клітини підтримують функціонування Treg-клітин [28]. За відсутності iNKT-клітин помітно знижується представництво Treg-клітин у жировій тканині. Так, у Treg-клітин iNKT-дефіцитних мишей спостерігається більш низький, ніж у мишей дикого типу, рівень експресії гена KLRG1, продукт якого є маркером супресивної активності. Treg-клітини даних мутантних мишей продукують значно менші об’єми IL-10. Також Mϕ жирової тканини у мишей із дефіцитом iNKT-клітин відрізняються більш високим рівнем експресії генів iNos і Cd11c і більш низьким рівнем експресії генів аргінази CD206 і CD301, ніж у мишей дикого типу. Вважають, що роль iNKT-клітин у жировій тканині полягає в тонкій регуляції активності Mϕ і Treg-клітин [41].
Активація галактокерамідом iNKT-клітин викликає в них диференціювання, у результаті якого можуть сформуватись дві субпопуляції клітин: 1) клітин, які продукують прозапальні цитокіни (TNF-α, IFN-γ), та 2) клітин, які секретують протизапальні цитокіни (IL-4, IL-10 й IL-13) [69]. При надмірному накопиченню жирних кислот ліпідні метаболіти можуть бути презентовані адипоцитами iNKT-клітинам і викликати в них продукцію протизапальних цитокінів. Установлено, що в мишей Cd1dADKO спостерігається зменшений пул iNKT-клітин у жировій тканині і рестриктована відповідь на індуковану α-галактозилкерамідом активацію iNKT-клітин. Призначення даним експериментальним тваринам HFD супроводжувалось дуже низьким рівнем продукції IL-4 і зниженням толерантності до глюкози. Таким чином, делеція гена Cd1d адипоцитів запобігає протизапальному ефекту iNKT-клітин, що сприяє як активності метазапалення, так і розвитку інсулінорезистентності [27]. 
Взаємодія iNKT-клітин і Mϕ у жировій тканині залежить від ступеня активності презентації ліпідного αGalCer-антигена. Показано, що після введення αGalCer мишам відбувається значне збільшення відсотка iNKT-клітин, які колокалізуються з Mϕ [41], і ступінь цієї колокалізації значно нижчий у мишей зі специфічно інгібованою експресією молекули CD1d у макрофагальній клітині М2 [76]. Антигензалежна активація iNKT-клітин макрофагами з фенотипом M2 пригнічує активність метазапалення і підвищує сенситивність тканин до дії інсуліну [34]. 
Представництво за допомогою CD1d αGalCer-антигена адипоцитами iNKT-клітинам викликає у iNKT-клітин продукцію достатньо більшої кількості IL-4, IL-2 та IL-10. IL-4, що продукується iNKT-клітинами, індукує поляризацію Mϕ у фенотип M2 й активує експресію аргінази. Секреція IL-2 клітинами iNKT сприяє функціонуванню Treg-клітин у жировій тканині. Протизапальний потенціал iNKT-клітин може відігравати ключову роль у пригніченні надмірної активності метазапалення, індукованого ожирінням [12]. Таким чином, iNKT-клітини у жировій тканині сприяють збільшенню представництва Treg-клітин і M2 Mϕ за рахунок продукції IL-2 та IL-10 відповідно. Вплив активних iNKT-клітин на адипоцити викликає синтез фактора FGF21 [34], що, сприяючи експресії протеїну UCP1, бере участь у регуляції термогенезу (рис. 2) [66]. 
При ожирінні більшість активних iNKT-клітин у жировій тканині розташовуються поблизу загиблих адипоцитів. Вважають, що FasL-позитивні iNKT-клітини лізують гіпертрофічні та протизапальні Fas-позитивні адипоцити [48]. 
Активація iNKT-клітин не тільки викликає загибель адипоцитів, але й стимулює адипогенез de novo, що сприяє інсулінзалежному поглинанню глюкози адипоцитами (рис. 3). 
Таким чином, зменшення кількості iNKT-клітин, що спостерігається при ожирінні, сприяє розвитку метазапалення. Вважають, що від активності iNKT-клітин критично залежить функціонування Treg-клітин і Mϕ M2 у жировій тканині.
2.2.2. vNKT-клітини
Залежно від функціонального стану розрізняють активні і неактивні vNKT-клітини. Певна частина vNKT-клітин — PLZF+vNKT-клітини з активним фенотипом CD44+, CD62L–, CD69hi — характеризується конститутивним продукуванням IL-4, інша частина vNKT-клітин — PLZFintvNKT-клітини — відрізняється фенотипом неактивного стану [20, 62]. 
Установлено, що за відсутності iNKT-клітин vNKT-клітини сприяють розвитку ожиріння: 1) популяція NK1.1+TCR-β+-клітин жирової тканини експериментальних мишей із нокаутним геном Jα18–/–; 2) ВЖТ мишей з ожирінням містить велику кількість vNKT-клітин; 3) перенесення мононуклеарних клітин від мишей із нокаутним геном Jα18–/–, які збагачені vNKT-клітинами, супроводжувалось розвитком інсулінорезистентності в мишей із CD1d–/– [57].
Також продемонстровано, що vNKT-клітини в мишей із нокаутним геном Ldlr–/– сприяють розвитку спонтанного ожиріння [63]. У той же час vNKT-клітини, індуковані сульфатидом, запобігають розвитку ожиріння, викликаного HFD, а їх адаптивний трансфер мишам з ожирінням викликає зниження маси тіла й сприяє підвищенню толерантності до глюкози [26].
Необхідно відзначити, що, незважаючи на вивченість проблеми участі vNKT-клітин у розвитку ожиріння, вони можуть стати критично важливою терапевтичною метою при лікуванні метазапалення, індукованого надлишковою масою тіла. 

3. Роль γδT-клітин вродженої імунної системи в розвитку метазапалення 

Гамма-дельта-Т-клітини (γδT-клітини) становлять субпопуляцію T-клітин, яка відрізняється від αβT-клітин експресією генів γ- і δ-ланцюгів TCR [14]. 
γδT-клітини, які наявні тільки в приматів, на відміну від αβT-клітин не експресують маркери CD4 або CD8 і не потребують презентації антигена молекулами MHC. Залежно від будови TCR γδT-клітини утворюють декілька субпопуляцій, для яких характерна конкретна локалізація перебування. Так, більшість людських γδT-клітин у крові (2–10 % периферичних Т-клітин) несуть на мембрані Vγ9Vδ2TCR, а γδT-клітини епітелію і слизових оболонок — Vδ1Vδ3TCRо [36]. 
Активація γδT-клітин може відбуватися як залежним від TCR, так і незалежним від TCR способом, що асоційований зі збудженням TLR, KLRK1, лектинових, інтерлейкінових та інших рецепторів. Людські Vγ9Vδ2Т-клітини беруть участь у рекогніції фосфорильованих метаболітів пренілу, наприклад (E)-4-гідрокси-3-метилбут-2енілпірофосфату ((E)-4-hydroxy-3-methyl-but-2enylpyrophsphate — HMBPP). Рівень концентрації пренілу високо корелює зі ступенем активації і проліферації Vγ9Vδ2Т-клітин [8, 13]. 
Характер відповіді γδT-клітин на збудження залежить від типу активованого рецептора. Так, активація рецептора γδTCR супроводжується продукуванням IFN-γ, TNF-α, CCL3, CCL4, CCL5; активація костимуляторних молекул CD27 і CD30 індукує збільшення внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію, що призводить до секреції IL-4 і IFN-γ; збудження Notch викликає продукування IL-17; Skint-1 (selection and upkeep of intraepithelial T cells 1) — IFN-γ; активація рецептора KLRK1 індукує секрецію гранзимів і перфорину, а TLR – протизапальних цитокінів і хемокінів [50].
Вважають, що γδT-клітини є основними продуцентами таких протизапальних цитокінів, як IFN-γ і IL-17. Продукція даних цитокінів залежить від стану рецептора TCR: γδT-клітини з активованим TCR переважно секретують IFN-γ, а γδT-клітини з неактивованим або слабко активованим TCR продукують IL-17. 
Таким чином, наївні γδT-клітини продукують –IL-17, а антигеніндуковані γδT-клітини — IFN-γ (рис. 4) [16].
Необхідно відзначити, що Vδ1-Т-клітини переважно продукують протизапальні цитокіни, а Vδ2-Т-клітини — протизапальні цитокіни. У фізіологічних умовах, коли в мікрооточенні жирової тканини переважають IL-2 та IL-4 Vδ1-Т-клітини проліферують значно інтенсивніше, ніж Vδ2-Т-клітини, і це суттєве зміщення в сторону Vδ1-T-клітин супроводжується переважним продукуванням IL-10 та TGF-β [51]. Установлено, що DC жирової тканини високо експресують інгібіторні молекули PD-L1 та PD-L2 і переважно продукують IL-10 у відповідь на збудження TLR, пригнічуючи активацію γδТ-клітин [19]. 
Rose M. Parkinson [49] продемонструвала, що в мишей із надмірною експресією Egr3 спостерігається п’ятиразове збільшення кількості γδТ-клітин порівняно з мишами дикого типу, що підкреслює значення фактора транскрипції Egr3 у підтриманні популяції γδT-клітин. Автори вважають, що –IL-17-продукуючі γδТ-клітини відіграють ключову протизапальну роль, проте надмірна активація даних клітин може призвести до несприятливого перебігу запалення.
Субпопуляція γδТ-клітин становить 0,5–5 % всіх Т-клітин периферичної крові людини. У периферичній крові дорослих осіб переважають Vγ9Vδ2-T-клітини (50–95 % усього пула γδT-клітин), у той час коли в новонароджених — Vγ9–Vδ1+-T-клітини [20, 36].
Vγ9Vδ2-Т-клітини людини переважно знаходяться в кров’яному руслі і лімфоїдних тканинах, де вони беруть участь у протиінфекційному та протипухлинному захисті. Vδ1-Т-клітини периферичної крові демонструють наївний клітинний фенотип, тоді як Vδ2-Т-клітини характеризуються фенотипом клітин пам’яті [36]. У стані спокою морфологічно епідермальні γδT-клітини подібні до DC і називаються дендритними епідермальними T-клітинами (DETC). Клітини DETC експресують канонічні рецептори γδT-клітин, які розпізнають непептидні фосфоантигени, не потребуючи представлення класичними продуктами MHC. Активація DETC обумовлена взаємодією CD100 з плексином В2 та лігуванням молекулою JAML рецептора CXADR. Збудження DETC супроводжується зникненням у неї дендритних відростків і перетворенням в округлу клітину. Округлі Vγ9Vδ2-T-клітини починають продукувати цитокіни і здатні робити лізис інфікованих або пухлинних клітин [21]. 
Основними атрактантами γδТ-клітин є такі CC-хемокіни, як CCL2, CCL3 і CCL4 [18, 60].
У жировій тканині знаходяться дві субпопуляції γδT-клітин: CD3hiCD27– та CD3loCD27+γδТ-клітин. Клітини більш представницької субпопуляції CD3hiCD27–γδТ-лімфоцитів експресують PLZF, SOX13 і RORC (PLZF+CD3εhighCD27–RORγt+T-bet–), несуть поверхневі маркери IL1R1, IL23R, CD44 і IL7R (CD127) та продукують IL-17 і TNF-α. Тоді як CD3loCD27+γδТ-клітини (PLZF–CD3slowCD27+RORγt–T-bet+) за морфофункціональними характеристиками близькі до NK-клітин і продукують IFN-γ [33, 69]. 
Індукція синтезу IL-17 γδT-клітинами не залежить від активації їх TCR. Із всього спектра імунних клітин, наявних у бурій жировій тканині та ПЖТ, γδT-клітини є домінуючим джерелом IL-17A [34]. Вважають, що –IL-17A та TNF-α, які продукуються PLZF+γδT-клітинами, модулюють активність стромальних клітин стосовно синтезу IL-33, що сприяє проліферації Treg-клітин [34]. Проте виражене зменшення пула γδT-клітин при ожирінні призводить і до дефіциту представництва Treg-клітин (рис. 5) [33]. 
Продемонстровано, що зниження представництва γδT-клітин у жировій тканині при ожирінні пов’язане з активністю метазапалення інсулінорезистентності в експериментальних тварин, які отримують HFD [33]. Установлено, що в мишей з ожирінням спостерігається зниження кількості γδТ-клітин у жировій тканині та в шкірі [65], а існуючі γδT-клітини характеризуються зниженою здатністю продукувати як TGF-β, фактори росту в місці ранової поверхні шкіри [46], так і IL-17 в тканині легень мишей у відповідь на дію озону [44].
Ожиріння супроводжується зменшенням кількості Vγ9Vδ2-Т-клітин, їх представництво залежить від тяжкості захворювання і обернено пропорційно значенню ІМТ. При ожирінні Vγ9Vδ2-Т-клітини жирової тканини відрізняються зниженою здатністю секретувати IFN-γ під час вірусних інфекцій і набувають схильності диференціюватись у зрілі CD45RA+T-клітини пам’яті [14, 21]. Також, γδT-клітини в осіб з ожирінням характеризуються низьким рівнем експресії IL-2Rα, а як відомо, IL-2 у Vγ9Vδ2-Т-клітин відіграє трофічну роль. Напевно, при ожирінні γδT-клітини відчувають дефіцит ключового трофічного сигналу за рахунок зниження рецепції IL-2. Вважають, що дане порушення функціональної активності γδT-клітин лежить в основі і зниженої противірусної імунної відповіді при ожирінні [14]. 
Проте, згідно з даними Milena Monteiro-Sepulveda і співавт. [45], в осіб навіть із тяжким ожирінням не відбувається вірогідних змін вмісту γδТ-клітин. Також продемонстровано, що миші з нокаутним геном Tcrδ–/–, в яких відсутні γδT-клітини, зберігають чутливість до дії інсуліну на фоні пролонгованої HFD [35], а в самців мишей з ожирінням після 12–16 тижнів HFD збільшується кількість IL-17-продукуючих γδT-клітин у стінці товстого і тонкого кишечника [39]. 
У жировій тканині γδТ-клітини беруть активну участь у розвитку хронічного запалення. Зокрема, γδТ-клітини продукують IL-8/CXCL8, CCL3 і CCL5, які індукують міграцію нейтрофілів [24, 53], фактор M-CSF, що залучає Mϕ у жирову тканину [43]. 
У координатах адаптивної імунної системи γδТ-клітини функціонують як клітини пам’яті (CCR2+ і IL-1R+). γδT-клітини індукують експресію необхідних костимуляторних молекул B-клітин, включаючи CD40L, CD86, CD70, OX40 та ICOS, а також підвищують активність синтезу IgM В-клітинами [55]. IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, –IL-4, які продукуються γδТ-клітинами, сприяють диференціюванню моноцитів в антигенпрезентуючі клітини [70].
Установлено, що γδT-клітини та IL-17A відіграють важливу роль у контролі температури тіла при термонейтральності й після холодової стимуляції. γδТ-клітини, які продукують IL-17A в жировій тканині, стимулюють експансію Treg-клітин, індукуючи продукцію IL-33 стромальними клітинами [34].
Незважаючи на неоднозначність результатів проведених досліджень, функціювання γδT-клітин і здатність γδT-клітин регулювати проліферацію Treg-клітин, вважають, що при ожирінні дефіцит γδT-клітин сприяє розвитку метазапалення [30]. На думку Rui Liu і Barbara S. Nikolajczyk [38], зменшення кількості γδT-клітин у жировій тканині під час ожиріння супроводжується посиленням активності запального процесу.

Висновок

Ожиріння супроводжується розвитком запалення низького рівня жирової тканини, у регуляції активності якого беруть участь такі Т-лімфоцити вродженої імунної системи, як αβТ- (MAIT та NKT-клітини) і γδТ-лімфоцити. 
За відсутності надлишку жирової тканини MAIT-клітини продукують переважно IL-10, iNKT-клітини — IL-2 та IL-10, контролюючи вміст Mϕ і Treg-клітин. γδT-клітини індукують синтез IL-33 стромальними клітинами, який сприяє проліферації Treg-клітин. Таким чином, Т-клітинні популяції вродженої імунної системи MAIT, iNKT і γδT-клітини підтримують пул макрофагів М2 та Treg-лімфоцитів у жировій тканині, створюючи для адипоцитів протизапальне мікрооточення. Надлишок жирової тканини індукує запальний процес, і, як тільки метазапалення стає хронічним в осіб із ожирінням, відбуваються зменшення представництва iNKT-клітин і Vγ9Vδ2-Т-клітин обернено пропорційно ІМТ і зниження рівня продукування IFN-γ, особливо яке проявляється під час вірусних інфекцій, у поєднанні з підвищенням активності синтезу IL-17. Зниження представництва iNKT і γδТ-клітин супроводжується зменшенням пула Treg-клітин у жировій тканині і посиленням активності запального процесу. Необхідно відзначити, що, iNKT-клітини, активовані αGalCer, беруть участь у регуляції термогенезу. Активовані iNKT-клітини спричиняють синтез фактора FGF21 адипоцитами, який індукує протеїн UCP1, що призводить до підвищення температури тіла.
Медикаментозне управління активністю MAIT, NKT і γδТ-клітинами в недалекому майбутньому може стати одним із можливих шляхів пригнічення активності індукованого ожирінням метазапалення і запобігання розвитку метаболічних порушень.
Конфлікт інтересів. Автори повідомляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Список литературы

  1. Абатуров О.Є. Метаболічний синдром у дітей (лекція). Таврійський медико-біологічний вісник. 2007. Т. 10. С. 57-65.
  2. Абатуров О.Є. Особливості метаболічного синдрому у дітей. Дитячий лікар. 2011 № 4(11) С. 54 -61.
  3. Бокова Т.А. Неалкогольна жирова хвороба печінки у дітей з ожирінням і метаболічним синдромом. Лечащий врач. 2019. № 1. С. 28. 
  4. Вейцман И.А., Кузьмина А.Д., Андриенко А.В., Белов М.А. Ожирение: перспективные патогенетические направления лечения ожирения (обзор литературы) Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. 2020. № 1. С. 168-171.
  5. Agrawal M., Kern P.A., Nikolajczyk B.S. The Immune System in Obesity: Developing Paradigms Amidst Inconvenient Truths. Curr. Diab. Rep. 2017. 17(10). 87. Published 2017, Aug 15. doi: 10.1007/s11892-017-0917-9.
  6. Attaf M., Legut M., Cole D.K., Sewell A.K. The T cell antigen receptor: the Swiss army knife of the immune system. Clin. Exp. Immunol. 2015. 181(1). 1-18. doi: 10.1111/cei.12622.
  7. Bertrand L., Lehuen A. MAIT cells in metabolic diseases. Mol. Metab. 2019. 27S(Suppl). Р. 114-121. doi: 10.1016/j.molmet.2019.06.025.
  8. Born W.K., Kemal Aydintug M., O’Brien R.L. Diversity of γδ T-cell antigens. Cell. Mol. Immunol. 2013. 10(1). 13-20. doi: 10.1038/cmi.2012.45.
  9. Brennan P.J., Brigl M., Brenner M.B. Invariant natural killer T cells: an innate activation scheme linked to diverse effector functions. Nat. Rev. Immunol. 2013. 13(2). 101-117. doi: 10.1038/nri3369.
  10. Carolan E., Tobin L.M., Mangan B.A. et al. Altered distribution and increased IL-17 production by mucosal-associated invariant T cells in adult and childhood obesity. J. Immunol. 2015. 194(12). 5775-5780. doi: 10.4049/jimmunol.1402945.
  11. Chandra S., Kronenberg M. Activation and Function of iNKT and MAIT Cells. Adv. Immunol. 2015. 127. 145-201. doi: 10.1016/bs.ai.2015.03.003.
  12. Choe S.S., Huh J.Y., Hwang I.J., Kim J.I., Kim J.B. Adipose Tissue Remodeling: Its Role in Energy Metabolism and Metabolic Disorders. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2016. 7. 30. Published 2016, Apr 13. doi: 10.3389/fendo.2016.00030.
  13. Contreras A.V., Wiest D.L. Recent advances in understanding the development and function of γδ T cells. F1000Res. 2020. 9. F1000 Faculty Rev-306. Published 2020, Apr 29. doi: 10.12688/f1000research.22161.1.
  14. Costanzo A.E., Taylor K.R., Dutt S., Han P.P., Fujioka K., Jameson J.M. Obesity impairs γδ T cell homeostasis and antiviral function in humans. PLoS One. 2015. 10(3). e0120918. Published 2015, Mar 18. doi: 10.1371/journal.pone.0120918. 
  15. Crosby C.M., Kronenberg M. Invariant natural killer T cells: front line fighters in the war against pathogenic microbes. Immunogenetics. 2016. 68(8). 639-648. doi: 10.1007/s00251-016-0933-y.
  16. Cua D.J., Tato C.M. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system [published correction appears in Nat. Rev. Immunol. 2010 Aug. 10(8). 611] [published correction appears in Nat. Rev. Immunol. 2010 Jul. 10(7). following 489]. Nat. Rev. Immunol. 2010. 10(7). 479-489. doi: 10.1038/nri2800.
  17. Dasgupta S., Kumar V. Type II NKT cells: a distinct CD1d-restricted immune regulatory NKT cell subset. Immunogenetics. 2016. 68(8). 665-676. doi: 10.1007/s00251-016-0930-1.
  18. Davey M.S., Willcox C.R., Baker A.T., Hunter S., Willcox B.E. Recasting Human Vδ1 Lymphocytes in an Adaptive Role. Trends Immunol. 2018. 39(6). 446-459. doi: 10.1016/j.it.2018.03.003.
  19. Del Cornò M., D’Archivio M., Conti L. et al. Visceral fat adipocytes from obese and colorectal cancer subjects exhibit distinct secretory and ω6 polyunsaturated fatty acid profiles and deliver immunosuppressive signals to innate immunity cells. Oncotarget. 2016. 7(39). 63093-63105.
  20. Dhodapkar M.V., Kumar V. Type II NKT Cells and Their Emerging Role in Health and Disease. J. Immunol. 2017. 198(3). 1015-1021. doi: 10.4049/jimmunol.1601399.
  21. Fay N.S., Larson E.C., Jameson J.M. Chronic Inflammation and γδT Cells. Front. Immunol. 2016. 7. 210. Published 2016, May 27. doi: 10.3389/fimmu.2016.00210.
  22. Franciszkiewicz K., Salou M., Legoux F. et al. MHC class I-related molecule, MR1, and mucosal-associated invariant T cells. Immunol. Rev. 2016. 272(1). 120-138. doi: 10.1111/imr.12423.
  23. Garner L.C., Klenerman P., Provine N.M. Insights Into Mucosal-Associated Invariant T Cell Biology From Studies of Invariant Natural Killer T Cells. Front. Immunol. 2018. 9. 1478. Published 2018, Jun 28. doi: 10.3389/fimmu.2018.01478.
  24. Gibbons D., Fleming P., Virasami A. et al. Interleukin-8 (CXCL8) production is a signatory T cell effector function of human newborn infants. Nat. Med. 2014. 20(10). 1206-1210. doi: 10.1038/nm.3670.
  25. Godfrey D.I., Koay H.F., McCluskey J., Gherardin N.A. The biology and functional importance of MAIT cells. Nat. Immunol. 2019. 20(9). 1110-1128. doi: 10.1038/s41590-019-0444-8.
  26. Hams E., Locksley R.M., McKenzie A.N., Fallon P.G. Cutting edge: IL-25 elicits innate lymphoid type 2 and type II NKT cells that regulate obesity in mice. J. Immunol. 2013. 191(11). 5349-5353. doi: 10.4049/jimmunol.1301176.
  27. Huh J.Y., Park J., Kim J.I., Park Y.J., Lee Y.K., Kim J.B. Deletion of CD1d in Adipocytes Aggravates Adipose Tissue Inflammation and Insulin Resistance in Obesity. Diabetes. 2017. 66(4). 835-847. doi: 10.2337/db16-1122.
  28. Huh J.Y., Park Y.J., Kim J.B. Adipocyte CD1d determines adipose inflammation and insulin resistance in obesity. Adipocyte. 2018. 7(2). 129-136. doi: 10.1080/21623945.2018.
  29. Ivanov S., Paget C., Trottein F. Role of non-conventional T lymphocytes in respiratory infections: the case of the pneumococcus. PLoS Pathog. 2014. 10(10). e1004300. Published 2014, Oct 9. doi: 10.1371/journal.ppat.1004300.
  30. Johnson M.D., Witherden D.A., Havran W.L. The Role of Tissue-resident T Cells in Stress Surveillance and Tissue Maintenance. Cells. 2020. 9(3). 686. Published 2020, Mar 11. doi: 10.3390/cells9030686.
  31. Keller A.N., Corbett A.J., Wubben J.M., McCluskey J., Rossjohn J. MAIT cells and MR1-antigen recognition. Curr. Opin. Immunol. 2017. 46. 66-74. doi: 10.1016/j.coi.2017.04.002.
  32. Kohlgruber A.C., Donado C.A., LaMarche N.M. et al. Activation strategies for invariant natural killer T cells. Immunogenetics. 2016. 68(8). 649-663. doi: 10.1007/s00251-016-0944-8.
  33. Kohlgruber A.C., Gal-Oz S.T., LaMarche N.M. et al. γδT cells producing interleukin-17A regulate adipose regulatory T cell homeostasis and thermogenesis [published correction appears in Nat. Immunol. 2019 Mar. 20(3). 373]. Nat. Immunol. 2018. 19(5). 464-474. doi: 10.1038/s41590-018-0094-2.
  34. LaMarche N.M., Kohlgruber A.C., Brenner M.B. Innate T Cells Govern Adipose Tissue Biology. J. Immunol. 2018. 201(7). 1827-1834. doi: 10.4049/jimmunol.1800556.
  35. Le Menn G., Sibille B., Murdaca J. et al. Decrease in αβ/γδ T-cell ratio is accompanied by a reduction in high-fat diet-induced weight gain, insulin resistance, and inflammation. FASEB J. 2019. 33(2). 2553-2562. doi: 10.1096/fj.201800696RR.
  36. Lee H.W., Chung Y.S., Kim T.J. Heterogeneity of Human γδ T Cells and Their Role in Cancer Immunity. Immune Netw. 2020. 20(1). e5. Published 2020, Feb 14. doi: 10.4110/in.2020.20.e5.
  37. Li Y., Woods K., Parry-Strong A. et al. Distinct Dysfunctional States of Circulating Innate-Like T Cells in Metabolic Disease. Front. Immunol. 2020. 11. 448. Published 2020, Mar 13. doi: 10.3389/fimmu.2020.00448. 
  38. Liu R., Nikolajczyk B.S. Tissue Immune Cells Fuel Obesity-Associated Inflammation in Adipose Tissue and Beyond. Front. Immunol. 2019. 10. 1587. Published 2019, Jul 17. doi: 10.3389/fimmu.2019.01587.
  39. Luck H., Tsai S., Chung J. et al. Regulation of obesity-related insulin resistance with gut anti-inflammatory agents. Cell. Metab. 2015. 21(4). 527-542.doi: 10.1016/j.cmet.2015.03.001.
  40. Lynch L., Hogan A.E., Duquette D. et al. iNKT Cells Induce FGF21 for Thermogenesis and Are Required for Maximal Weight Loss in GLP1 Therapy. Cell. Metab. 2016. 24(3). 510-519. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.003.
  41. Lynch L., Michelet X., Zhang S. et al. Regulatory iNKT cells lack expression of the transcription factor PLZF and control the homeostasis of T(reg) cells and macrophages in adipose tissue. Nat. Immunol. 2015. 16(1). 85-95. doi: 10.1038/ni.3047.
  42. Lynch L., Nowak M., Varghese B. et al. Adipose tissue invariant NKT cells protect against diet-induced obesity and metabolic disorder through regulatory cytokine production. Immunity. 2012. 37(3). 574-587. doi: 10.1016/j.immuni.2012.06.016.
  43. Mamedov M.R., Scholzen A., Nair R.V. et al. A Macrophage Colony-Stimulating-Factor-Producing γδ T Cell Subset Prevents Malarial Parasitemic Recurrence. Immunity. 2018. 48(2). 350-363. e7. doi: 10.1016/j.immuni.2018.01.009.
  44. Mathews J.A., Williams A.S., Brand J.D. et al. γδ T cells are required for pulmonary IL-17A expression after ozone exposure in mice: role of TNFα. PLoS One. 2014. 9(5). e97707. Published 2014, May 13. doi: 10.1371/journal.pone.0097707.
  45. Monteiro-Sepulveda M., Touch S., Mendes-Sá C. et al. Jejunal T cell inflammation in human obesity correlates with decreased enterocyte insulin signaling. Cell. Metab. 2015. 22(1). 113-124. doi: 10.1016/j.cmet.2015.05.020.
  46. Morita C.T., Mariuzza R.A., Brenner M.B. Antigen recognition by human gamma delta T cells: pattern recognition by the adaptive immune system. Springer Semin. Immunopathol. 2000. 22(3). 191-217. doi: 10.1007/s002810000042.
  47. O’Brien A., Loftus R.M., Pisarska M.M. et al. Obesity Reduces mTORC1 Activity in Mucosal-Associated Invariant T Cells, Driving Defective Metabolic and Functional Responses. J. Immunol. 2019. 202(12). 3404-3411. doi: 10.4049/jimmunol.1801600.
  48. Park J., Huh J.Y., Oh J. et al. Activation of invariant natural killer T cells stimulates adipose tissue remodeling via adipocyte death and birth in obesity. Genes. Dev. 2019. 33(23–24). 1657-1672. doi: 10.1101/gad.329557.119.
  49. Parkinson R.M., Collins S.L., Horton M.R. et al. Egr3 induces a Th17 response by promoting the development of γδ T cells. PLoS One. 2014. 9(1). e87265. Published 2014, Jan 24. doi: 10.1371/journal.pone.0087265.
  50. Paul S., Singh A.K., Shilpi, Lal G. Phenotypic and functional plasticity of gamma-delta (γδ) T cells in inflammation and tolerance. Int. Rev. Immunol. 2014. 33(6). 537-558. doi: 10.3109/08830185.2013.863306.
  51. Peters C., Kabelitz D., Wesch D. Regulatory functions of γδ T cells. Cell. Mol. Life Sci. 2018. 75(12). 2125-2135. doi: 10.1007/s00018-018-2788-x.
  52. Pisarska M., Dunne M.R., O'Shea D. et al. Interleukin-17 producing mucosal associated invariant T cells — emerging players in chronic inflammatory diseases? [published online ahead of print, 2020, Jul 3]. Eur. J. Immunol. 2020. doi:10.1002/eji.202048645.
  53. Qin G., Liu Y., Zheng J. et al. Type 1 responses of human Vγ9Vδ2 T cells to influenza A viruses. J. Virol. 2011. 85(19). 10109-10116. doi: 10.1128/JVI.05341-11.
  54. Rahimpour A., Koay H.F., Enders A. et al. Identification of phenotypically and functionally heterogeneous mouse mucosal-associated invariant T cells using MR1 tetramers. J. Exp. Med. 2015. 212(7). 1095-1108. doi: 10.1084/jem.20142110.
  55. Rampoldi F., Ullrich L., Prinz I. Revisiting the Interaction of γδ T-Cells and B-Cells. Cells. 2020. 9(3). 743. Published 2020, Mar 18. doi: 10.3390/cells9030743.
  56. Salio M., Silk J.D., Jones E.Y. et al. Biology of CD1- and MR1-restricted T cells. Annu. Rev. Immunol. 2014. 32. 323-366. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120243.
  57. Satoh M., Andoh Y., Clingan C.S. et al. Type II NKT cells stimulate diet-induced obesity by mediating adipose tissue inflammation, steatohepatitis and insulin resistance. PLoS One. 2012. 7(2). e30568. doi: 10.1371/journal.pone.0030568.
  58. Satoh M., Iwabuchi K. Role of Natural Killer T Cells in the Development of Obesity and Insulin Resistance: Insights From Recent Progress. Front. Immunol. 2018. 9. 1314. Published 2018, Jun 11. doi: 10.3389/fimmu.2018.01314.
  59. Shiromizu C.M., Jancic C.C. γδ T Lymphocytes: An Effector Cell in Autoimmunity and Infection. Front Immunol. 2018. 9. 2389. Published 2018, Oct 16. doi: 10.3389/fimmu.2018.02389.
  60. Silva-Santos B., Serre K, Norell H. γδ T cells in cancer. Nat. Rev. Immunol. 2015. 15(11). 683-691. doi: 10.1038/nri3904.
  61. Singh A.K., Rhost S., Löfbom L., Cardell S.L. Defining a novel subset of CD1d-dependent type II natural killer T cells using natural killer cell-associated markers. Scand. J. Immunol. 2019. 90(3). e12794. doi: 10.1111/sji.12794.
  62. Singh A.K., Tripathi P., Cardell S.L. Type II NKT Cells: An Elusive Population With Immunoregulatory Properties. Front. Immunol. 2018. 9. 1969. Published 2018, Aug 28. doi: 10.3389/fimmu.2018.01969.
  63. Subramanian S., Goodspeed L., Wang S. et al. Deficiency of Invariant Natural Killer T Cells Does Not Protect Against Obesity but Exacerbates Atherosclerosis in Ldlr–/– Mice. Int. J. Mol. Sci. 2018. 19(2). 510. Published 2018, Feb 8. doi: 10.3390/ijms19020510.
  64. Tatituri R.V., Watts G.F., Bhowruth V. et al. Recognition of microbial and mammalian phospholipid antigens by NKT cells with diverse TCRs. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2013. 110(5). 1827-1832. doi: 10.1073/pnas.1220601110.
  65. Taylor K.R., Mills R.E., Costanzo A.E. et al. Gammadelta T cells are reduced and rendered unresponsive by hyperglycemia and chronic TNFalpha in mouse models of obesity and metabolic disease. PLoS One. 2010. 5(7). e11422. Published 2010, Jul 2. doi: 10.1371/journal.pone.0011422.
  66. Tezze C., Romanello V., Sandri M. FGF21 as Modulator of Metabolism in Health and Disease. Front. Physiol. 2019. 10. 419. Published 2019, Apr 17. doi: 10.3389/fphys.2019.00419. 
  67. Toubal A., Nel I., Lotersztajn S. et al. Mucosal-associated invariant T cells and disease. Nat. Rev. Immunol. 2019. 19(10). 643-657. doi: 10.1038/s41577-019-0191-y.
  68. Touch S., Assmann K.E., Aron-Wisnewsky J. et al. Mucosa–l-associated invariant T (MAIT) cells are depleted and prone to apoptosis in cardiometabolic disorders [published online ahead of print, 2018, Apr 27]. FASEB J. 2018. fj201800052RR. doi: 10.1096/fj.201800052RR.
  69. Touch S., Clément K., André S. T Cell Populations and Functions Are Altered in Human Obesity and Type 2 Diabetes. Curr. Diab. Rep. 2017. 17(9). 81. doi: 10.1007/s11892-017-0900-5.
  70. Tyler C.J., Doherty D.G., Moser B. et al. Human Vγ9/Vδ2 T cells: Innate adaptors of the immune system. Cell Immunol. 2015. 296(1). 10-21. doi: 10.1016/j.cellimm.2015.01.008. 
  71. Uhlen M., Karlsson M.J., Zhong W. et al. A genome-wide transcriptomic analysis of protein-coding genes in human blood cells. Science. 2019. 366(6472). eaax9198. doi: 10.1126/science.aax9198.
  72. van Eijkeren R.J., Krabbe O., Boes M. et al. Endogenous lipid antigens for invariant natural killer T cells hold the reins in adipose tissue homeostasis. Immunology. 2018. 153(2). 179-189. doi: 10.1111/imm.12839.
  73. Wang Y., Sedimbi S., Löfbom L. et al. Unique invariant natural killer T cells promote intestinal polyps by suppressing TH1 immunity and promoting regulatory T cells. Mucosal. Immunol. 2018. 11(1). 131-143. doi: 10.1038/mi.2017.34.
  74. Wensveen F.M., Valentić S., Šestan M. et al. The “Big Bang” in obese fat: Events initiating obesity-induced adipose tissue inflammation. Eur. J. Immunol. 2015. 45(9). 2446-2456. doi: 10.1002/eji.201545502.
  75. Xu W., Lau Z.W.X., Fulop T. et al. The Aging of γδ T Cells. Cells. 2020. 9(5). 1181. Published 2020, May 9. doi: 10.3390/cells9051181.
  76. Zhang H., Xue R., Zhu S. et al. M2-specific reduction of CD1d switches NKT cell-mediated immune responses and triggers metaflammation in adipose tissue. Cell. Mol. Immunol. 2018. 15(5). 506-517. doi: 10.1038/cmi.2017.11.

Вернуться к номеру