Oral and General Health Том 2, №1, 2021
Вернуться к номеру
Застосування знеболювання кеторолаком у стоматології і переваги його ородисперсної форми — Кеторол Експрес
Авторы: Моргунський М.В.
Medical Affairs, Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., м. Київ, Україна
Рубрики: Стоматология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Мета роботи: зробити огляд застосування кеторолаку в лікуванні післяопераційного болю в стоматології, зокрема болю, пов’язаного з хірургічним видаленням третього моляра. Результати. Дослідження застосування кеторолаку в умовах «практики реального світу» доповнюють і підтверджують результати системного огляду й метааналізу. Кеторолак має виражену аналгетичну дію, а також протизапальну й жарознижувальну активність. Висновки. Швидкість ефекту полегшення болю кеторолаком може бути збільшена застосуванням його сучасної ородисперсної форми — препарату Кеторол Експрес.
Цель работы: сделать обзор применения кеторолака в лечении послеоперационной боли в стоматологии, в частности боли, связанной с хирургическим удалением третьего моляра. Результаты. Исследования применения кеторолака в условиях «практики реального мира» дополняют и подтверждают результаты системного обзора и метаанализа. Кеторолак оказывает выраженное аналгезирующее действие, также имеет противовоспалительную и жаропонижающую активность. Выводы. Скорость эффекта облегчения боли кеторолаком может быть увеличена применением его современной ородисперсной формы — препарата Кеторол Экспресс.
Background. The purpose was to evaluate ketorolac usage in the treatment of postoperative pain in dentistry, including pain associated with surgical removal of the third molar. Results. Real-world studies of ketorolac complement and confirm the results of a systematic review and meta-analysis. Ketorolac has a pronounced analgesic effect as well as anti-inflammatory and antipyretic activity. Conclusions. The speed of onset of pain alleviation with ketorolac can be accelerated by the use of its modern orodispersible form — Ketorol Express.
Ключевые слова
нестероїдні протизапальні засоби; кеторолаку трометамол; післяопераційний біль; видалення третього моляра; хірургічна екстракція зуба мудрості; метааналіз; рандомізовані клінічні дослідження; ородисперсна таблетка; Кеторол Експрес
нестероидные противовоспалительные средства; НПВП; кеторолака трометамол; послеоперационная боль; удаление третьего моляра; хирургическая экстракция зуба мудрости; метаанализ; рандомизированные клинические исследования; ородисперсная таблетка; Кеторол Экспресс
nonsteroidal anti-inflammatory drugs; ketorolac trometamol; postoperative pain; removal of the third molar; surgical extraction of a wisdom tooth; meta-analysis; randomized clinical trials; orodispersible tablet; Ketorol Express
Кеторолак є класичним нестероїдним протизапальним засобом (НПЗЗ), що має виражену аналгетичну (знеболюючу) дію, а також виявляє протизапальну й жарознижувальну активність і діє шляхом пригнічення синтезу циклооксигенази (ЦОГ) обох ізоформ (ЦОГ-1 і ЦОГ-2). Це протидіє утворенню в організмі простагландинів, що сприяють виникненню запалення, лихоманки й болю. За силою аналгезуючого ефекту кеторолак можна порівняти з морфіном. На противагу опіоїдам кеторолак не впливає на опіатні рецептори, не пригнічує дихання, не викликає медикаментозної залежності, не чинить седативної або анксіолітичної дії.
Застосування кеторолаку добре вивчене в медицині, зокрема в сегменті болю, пов’язаному з оперативним втручанням [1].
Також застосування кеторолаку добре вивчене в стоматології. Накопичений досвід, узагальнений у міжнародних індексованих публікаціях, був відображений у нещодавньому системному огляді рандомізованих клінічних досліджень і метааналізі щодо використання НПЗЗ (у тому числі кеторолаку) для знеболювання в стоматології після видалення третього моляра [2]. Група авторів за результатами трьохетапної оцінки дійшла наступних висновків.
Комбінування анальгетиків різних класів може забезпечити додатковий аналгетичний ефект і сприяє зменшенню частоти виникнення побічних ефектів порівняно із застосуванням єдиного препарату. Комбінація знеболюючих засобів може забезпечити різні механізми дії, що дає мультимодальний протибольовий ефект більш широкого спектра. Отже, комбінування анальгетиків дозволяє отримати потенційний синергетичний ефект. Використання комбінації знеболюючих препаратів приводить до зниження використовуваних доз кожного лікувального засобу, що результується у вірогідно меншій частоті побічних ефектів.
Застосовування в комбінаціях ноцицептивних анальгетиків відповідає рекомендаціям Всесвітньої організації охорони здоров’я, Американського товариства болю (APS) і Американського коледжу ревматології (ACR).
Модель гострого післяопераційного болю в зубах дозволяє відмінно вивчати ефект знеболювання, зокрема при виснажуючому болі. Хірургічне видалення третього моляра (зуба мудрості) є рекомендованою міжнародними керівництвами для клінічних досліджень моделлю вивчення ефективності моно- або комбінованих анальгетиків.
За результатами систематичного огляду китайських дослідників Ау і співавт., знеболюючі комбінації НПЗЗ або ацетамінофену й опіоїдів перевершували монотерапію за аналгетичним ефектом. З іншого боку, побічні ефекти виникали частіше при використанні зазначених комбінацій при гострому післяопераційному болі.
Автори не роблять однозначних висновків щодо того, яка комбінована аналгезія ближча до ідеальної, оскільки, незважаючи на використання великої кількості різних комбінацій, усе ж бракує доказів щодо того, яка комбінація анальгетиків і в яких дозуваннях препаратів є кращою щодо ефективності знеболювання й клінічної безпеки.
Досвід медицини роз-винутих країн завжди в першу чергу привертає увагу лікарів усього світу. Стосовно післяопераційного знеболювання в стоматології, безумовно, цікавим є резюме канадської організації CADTH, що є незалежною професійною медичною організацією в галузі охорони здоров’я, яка відповідальна за надання медичної допомоги в Канаді, відповідно до об’єктивних доказових даних [3].
Згідно з останнім рапортом/рекомендаціями CADTH (2018), на основі аналізу п’яти систематичних оглядів, 22 рандомізованих контрольованих досліджень і семи нерандомізованих досліджень (достатньо доброї методологічної якості) були визначені референтні дослідження (34) клінічної ефективності нестероїдних протизапальних засобів або ацетамінофену в лікуванні болю в пацієнтів, які перенесли хірургічну екстракцію третього моляра.
Зокрема, серед цих досліджень описані такі.
Д-р Еспіноза та співавт. у 2016 році дослідили використання в пацієнтів після видалення третього моляра (N = 30) таких препаратів: кеторолак плюс плацебо проти трамадолу плюс плацебо (для маскування внутрішньом’язового або перорального прийому). Кінцеві точки дослідження стосувалися ефективності й безпеки застосування (використовували шкали VAS і UAC). Згідно з результатами дослідження, преемптивне застосування кеторолаку в ефективній терапевтичній дозі надавало кращий знеболюючий ефект, що перевищував такий при прийомі 50 мг трамадолу.
Інше сучасне дослідження (Моні та співавт., 2016) порівняло застосування кеторолаку при екстракції зуба мудрості з диклофенаком. Обидва препарати вводили внутрішньом’язово. Згідно з результатами, пацієнти в обох групах (N = 50) досягали однаково подовженого безбольового періоду.
В іншому дослідженні ефективності (Гопалраджу та співавт., 2014) 40 пацієнтів після хірургічної екстракції третього моляра також отримували трамадол або кеторолак. Автори відзначили, що введення кеторолаку 30 мг внутрішньовенно зменшувало ступінь тяжкості післяопераційних ускладнень, сприяло безсимптомному перебігу післяопераційного періоду.
Вибране нерандомізоване дослідження (Шах і співавт., 2017 р.; 32 пацієнти) порівняло застосування після операційного видалення третього моляра анальгетиків кеторолаку й тапентадолу. Результати цього дослідження вказують на відсутність статистично значущих відмінностей між групами лікування. Однак, зазначають автори, кеторолак виявився більш ефективним з огляду на швидкість полегшення болю порівняно з тапентадолом (що є опіоїдним анальгетиком центральної дії класу бензеноїдів).
За результатами проаналізованих клінічних досліджень канадські експерти визначили, що, згідно з результатами великої кількості досліджень, НПЗЗ є ефективними анальгетиками. Їх використання не призводить до виникнення серйозних побічних явищ при застосуванні пацієнтам, яким видалили третій моляр.
Нещодавнє дослідження застосування кеторолаку в умовах «практики реального світу» також підтверджує ефективність застосування препарату після операції з видалення третього моляра та відзначає, що при застосуванні кеторолаку пацієнтам після видалення зуба досягається більш ефективна протизапальна дія порівняно з німесулідом, спостерігається тенденція до більш широкого розкриття рота, був меншим післяопераційний набряк (набряк був більшим у пацієнтів, які отримували німесулід, порівняно з пацієнтами, які отримували кеторолак) [4].
Метою цього нерандомізованого дослідження «реальної практики» була оцінка ефективності застосування німесуліду в дозі 100 мг і кеторолаку в дозі 10 мг для лікування болю й зменшення набряку і спазму жувальних м’язів у пацієнтів, які перенесли хірургічне втручання на третьому молярі.
Усього в дослідження були включені 42 пацієнти, їх розподілили на дві групи для використання німесуліду або кеторолаку. Препарати приймали перорально відразу після операції, далі — двічі на добу. Показники інтенсивності болю (за візуальною аналоговою шкалою), ступінь набряку й спазму жувальних м’язів оцінювали й порівнювали через 6, 12, 24, 48 і 72 год після хірургічного втручання. Як було зазначено, кеторолак продемонстував протибольову ефективність у всі досліджені проміжки часу й протизапальну активність, що перевищувала таку в німесуліду.
Завдяки розвитку технологій фармацевтичної промисловості лікувальні переваги кеторолаку можуть бути використані в стоматологічній практиці із застосуванням такої удосконаленої системи пероральної доставки ліків, як ородисперсні таблетки (ОДТ; Orodispersible tablets, ODTs).
OДT-форми можуть вважатися одним з досить великих винаходів серед усіх нових систем доставки ліків. Їх упровадження допомогло покращити комплаєнс пацієнта, зручність застосування, біодоступність і прискорити початок дії [5].
Ородисперсні таблетки кеторолаку доступні для лікування болю в Україні за фактом реєстрації препарату Кеторол Експрес [6].
Застосування ородисперсних таблеток, крім сприяння швидшому початку знеболювання, здатне вирішувати проблеми введення препаратів пацієнтам, які мають порушення ковтання (наприклад, літні люди; постраждалі від інсульту; лежачі пацієнти; психіатричні пацієнти й пацієнти з неврологічними порушеннями; нездатні жувати, наприклад, через запальний процес у роті або втрату зубів; ті, хто страждає від дисфагії).
З практичної точки зору розчинні в ротовій порожнині таблетки дозволили покращити комплаєнс «зайнятих» пацієнтів, оскільки особливості лікарської форми OДT дозволяють обійтися без запивання таблетки водою, отже, таблетку пацієнту зручно приймати за різних обставин. Споживацькому комплаєнсу сприятиме і м’ятний смак таблетки Кеторол Експрес, що добре маскує зазвичай гіркий, «хімічний» присмак простих пресованих таблеток НПЗЗ, не покритих оболонкою.
Препарат Кеторол Експрес має власну доказову базу. Зокрема, при стоматологічних втручаннях в оригінальному дослідженні було показано, що знеболююча дія препарату Кеторол Експрес розвивається менше ніж за 10 хвилин [7]. Цікаво, що на третій день застосування знеболюючий ефект таблеток Кеторол Експрес розвивався на 33 % швидше, ніж у перший день застосування; також на третій день прийому препарату Кеторол Експрес зросла на 15 % тривалість знеболюючого ефекту після стоматологічних втручань [7].
На швидкість дії препарату впливає і використання власної патентованої технології компанії Dr. Reddy’s Laboratories Ltd. [8]. Патент описує спосіб знеболювання фармацевтичною формою кеторолаку, що швидко дезінтегрується і при пероральному застосуванні забезпечує знеболюючу концентрацію в плазмі крові менше ніж за 10 хвилин.
Швидкий початок ефективного лікування болю залежатиме від досягнення початкової високої швидкості всмоктування кеторолаку. Також для досягнення знеболювання важливий рівень загальної абсорбції, від якого залежить швидкість досягнення мінімальної ефективної концентрації і знеболюючої концентрації препарату в плазмі крові. Знеболююча концентрація кеторолаку трометаміну в плазмі крові була визначена як 370 нг/мл [9].
Розробники патенту зазначають, що, крім досягнення ефективної знеболюючої концентрації, важливе її підтримання в часі й забезпечення високих значень концентрації у відповідній частині площі під кривою (AUC), що не було реалізовано в індустрії до даного винаходу.
Розробка технології ородисперсної таблетки Кеторол Експрес допомогла вирішити цю проблему й завершилася впровадженням на ринок препарату, що розвиває знеболюючий ефект менше ніж за 10 хвилин після застосування. Препарат Кеторол Експрес на сьогодні перший і єдиний в Україні препарат кеторолаку у формі таблеток, що диспергуються в ротовій порожнині [10].
Висвітлений у міжнародній і вітчизняній літературі досвід, що починає накопичуватися з початком використання кеторолаку в ородисперсній формі, стане в нагоді практичному лікарю при виборі знеболювання після стоматологічних втручань.
Кеторол Експрес показаний для короткочасного (не більше ніж 5 днів) лікування болю помірної інтенсивності, а також гострого болю різного походження, включно з післяопераційним болем.
Отримано/Received 15.02.2021
Рецензовано/Revised 24.02.2021
Прийнято до друку/Accepted 01.03.2021
Список литературы
1. De Oliveira G.S. Jr, Agarwal D., Benzon H.T. Perioperative Single Dose Ketorolac to Prevent Postoperative Pain: A Meta-Analysis of Randomized Trials. Pain Medicine. 2012. Vol. 114. № 2.
2. Au A.H.Y., Choi S.W., Cheung C.W., Leung Y.Y. The Efficacy and Clinical Safety of Various Analgesic Combinations for Post-Operative Pain after Third Molar Surgery: A Systematic Review and MetaAnalysis. PLoS ONE. 2015. 10(6). e0127611. doi:10.1371/journal.pone.0127611.
3. Seal K., Wright M.D. Analgesics f or Surgical Third Molar Extraction: Clinical Effectiveness and Guidelines. Ottawa: CADTH, 2018 Apr (CADTH rapid response report: summary of abstracts).
4. Chaudhary B. et al. Comparison of nimesulide and ketorolac in control of pain, swelling, and trismus following extraction of impacted third molar. J. Nepal Dent. Assoc. 2020. 20(31). 79-87.
5. Kakar S., Singh R., Kumar S. Orodispersible tablets: an overview. MOJ Proteomics & Bioinformatics. 2018. Vol. 7. Issue 3.
6. РС ЛЗ Кеторол Експрес № UA/18105/01/01, Наказ МОЗ України від 23.10.2020 № 2417. Інструкція. http://www.drlz.com.ua/ibp/lz_www.nsf/id/DBAE011568BE5D70C22586140077C762/$file/UA181050101_C3FD.mht.
7. Анисимова Е.Н., Анисимова Н.Ю., Рязанцев Н.А., Даян А.В., Орехова И.В. Купирование болевого синдрома препаратом Кеторол Экспресс после стоматологических вмешательств, сопровождающихся травмой тканей. Стоматология. 2020. 99(2). 50-54.
8. Патентна публікація WO 2018/197932 Al. Pharmaceutical compositions of ketorolac. ttps://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2018197932.
9. Mandema J.W., Stanski D.R. Population pharmacodynamic model for ketorolac analgesia. Clin. Pharmacol. Ther. 1996; 60 (6): 619-35. https://doi.org/10.1016/S0009-9236(96)90210-6.
10. За даними е-реєстру ЛЗ ДЕЦ МОЗУ, режим пошукового (за МНН «кеторолак») доступу (01.03.2021): http://www.drlz.com.ua/.