Вступ
Однією з найактуальніших проблем сучасної охорони здоров’я є лікування і профілактика ускладнень гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ). ГРВІ становлять 80–90 % усіх випадків інфекційної патології у світі. В Україні протягом року реєструють до 5 млн хворих на ГРВІ та близько 200–700 тис. випадків інфекційних захворювань у дітей. На один випадок будь-якого інфекційного захворювання припадає близько 10 ГРВІ. З ГРВІ пов’язано 30–50 % втрат робочого часу у дорослих і 60–80 % пропусків шкільних занять у дітей [1]. При більшості гострих респіраторних вірусних інфекцій у патологічний процес втягується слизова оболонка носової порожнини і навколоносових пазух, що призводить до розвитку гострого вірусного риносинуситу (ГВРС). Риносинусит є поширеним захворюванням у більшості країн світу, що обумовлює значний суспільний тягар, спричинений користуванням медичними послугами і зниженням продуктивності праці. Річна поширеність гострого риносинуситу (ГРС), за даними, наведеними у Європейському погоджувальному протоколі з риносинуситу та назальних поліпів (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps, EPOS) 2020 р., становить 6–15 %. Показник поширеності в Україні становить 489,9 випадку на 10 000 населення, а захворюваність — 5–15 випадків на 1000. Щорічно захворювання діагностують у 30 млн дорослих жителів США, у країнах Європи по медичну допомогу з приводу гострого риносинуситу щорічно звертаються 8,4–12 % дорослого населення.
За даними літератури, частота виникнення риносинуситу в дітей, з огляду на вікові анатомо-фізіологічні особливості, практично в 2 рази вища, ніж у дорослих, проте діагностують його значно рідше [2]. Гострий синусит відноситься до числа найбільш поширених захворювань людини, і ця проблема з кожним роком стає все більш актуальною, тому концептуальною основою сучасного протоколу лікування (EPOS, 2020) є розуміння того, що ГРС — захворювання з відносно доброякісним перебігом (self-limited disease), але можливі серйозні ускладнення, що призводять до небезпечних для життя ситуацій і навіть смерті. Беручи до уваги те, що з ГРС у практичній діяльності стикаються лікарі різних спеціальностей, зокрема педіатри, лікарі загальної практики та отоларингологи, розроблення чіткого алгоритму дій та призначення відповідної патогенетичної терапії є важливою проблемою охорони здоров’я. Значний внесок у розв’язання цієї проблеми зробив EPOS, який витримав вже декілька редакцій. Останній погоджувальний документ вийшов у лютому 2020 р., основна його мета — надання оновлених чітких рекомендацій щодо менеджменту гострого та хронічного риносинуситу [3].
В EPOS-2020, як і в попередній версії, ГРС дорослих визначають як запалення носа і навколоносових пазух, що характеризується раптовою появою ≥ 2 симптомів захворювання, один із яких — закладеність носа/утруднене носове дихання або виділення з носа (ринорея або постназальне затікання) ± біль/тиск у ділянці обличчя ± зниження/втрата нюху і будь-яка із ендоскопічних ознак:
— носові поліпи,
— та/або слизово-гнійні виділення насамперед із середнього носового ходу,
— та/або набряк/обструкція, переважно у середньому носовому ході,
— та/або КТ-зміни слизової оболонки в остіомеатальному комплексі та/або пазухах.
Симптоми захворювання можуть зберігатися до 12 тижнів.
У дітей ГРС визначається переважно за допомогою аналогічних критеріїв, але клінічно значущим симптомом є кашель (у денний або нічний час), на відміну від зниження/втрати нюху у дорослих.
За тяжкістю перебігу синусити поділяють на легкі, середньотяжкі і тяжкі. Гострий синусит може мати інфекційну етіологію: вірусну, бактеріальну або грибкову, а також викликатися іншими факторами, такими як алергени, іританти навколишнього середовища.
Етіологія і патогенез гострого риносинуситу
Зазвичай гострий риносинусит починається як вірусна інфекція, найпоширенішими збудниками якої є риновірус, коронавірус, віруси грипу, парагрипу, аденовірус тощо (Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України, 2015). Вхідними воротами для вірусу є носова порожнина [4]. Віруси інфікують епітеліальні клітини, зв’язуючись з рецепторами молекул міжклітинної адгезії (intercellular adhesion molecule — ICAM) на поверхні клітин, під впливом вірусів клітини миготливого епітелію втрачають війки, а скупчення вірусів на поверхні епітеліального шару слизової оболонки призводить до активації нейтрофілів, еозинофілів, тучних клітин, макрофагів, базофілів, лімфоцитів, тобто клітин, які забезпечують насамперед неспецифічну ланку локальної резистентності (імунітету) слизової оболонки верхніх дихальних шляхів [5]. У дослідженнях назального секрету при ГРВІ підтвердили підвищення рівня интерлейкіну-1β, -6, -7, -8, -17, інтерферону γ, фактора некрозу пухлини α, гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора, еластази [5]. Зі зруйнованих вірусом епітеліоцитів вивільняються медіатори запалення — гістамін, брадикінін, серотонін, фактор агрегації тромбоцитів, простагландини, дія яких призводить до набряку слизової оболонки носової порожнини, навколоносових пазух. При цьому в процес залучаються і секреторні клітини, спостерігається гіперсекреція в’язкого слизу. Через дисфункції трансмембранних іонних каналів (зокрема, порушення транспорту іонів хлору) змінюються склад, реологічні та біологічні якості рідини, що вкриває дихальні шляхи [6].
На фоні руйнування війчастого епітелію та набряку слизової оболонки відбувається зменшення відносної частки золь-фази назального слизу, що призводить до порушення евакуації гель-фази й поглиблення патологічних змін слизової оболонки. Унаслідок дегідратації страждає мукоциліарний апарат, порушення рівноваги між продукцією секрету в келихоподібних клітинах і серозно-слизових залозах та його евакуацією клітинами миготливого епітелію призводить до порушення мукоциліарного кліренсу. Оскільки альтеративні зміни при ГВРІ стосуються поверхневого (епітеліального) шару слизової оболонки, то її запальні морфологічні зміни можна охарактеризувати як епітеліїт.
Системна дія прозапальних цитокінів (інтерлейкін-1 і -6, фактор некрозу пухлини α тощо), а також прямий вплив вірусів сприяють розвитку загальних типових симптомів ГРВІ: нездужання, підвищення температури тіла, головного болю [7, 5].
Дефеніції гострого риносинуситу у дітей
Гострий риносинусит у дітей визначається як раптове виникнення двох або більше симптомів:
— закладеність/закупорка/набряк носа,
— або прозорі виділення з носа,
— або кашель (удень та вночі) упродовж < 12 тижнів.
Згідно із сучасними критеріями, ГРС включає три нозологічні одиниці: гострий вірусний (ГВРС), післявірусний (ПВРС) та бактеріальний риносинусит (БРС).
У редакції EPOS-2020 надано чітке й однозначне визначення: ГВРС (common cold, або звичайна застуда) — запальний процес слизової оболонки носа та навколоносових пазух, індукований респіраторними вірусами. Іншими словами, звичайна застуда (common cold) з локалізацією у верхніх дихальних шляхах і є ГВРС.
Під терміном «застуда» розуміється стан, що дуже часто зустрічається; пов’язаний із ураженням верхніх дихальних шляхів переважно вірусами, що може проявлятися загальним нездужанням, головним болем, чханням, виділеннями з носа, першінням та болем у горлі, кашлем, незначним підвищенням температури тіла тощо [3].
Застуда відноситься до хвороб, що мають певний час перебігу, при цьому організм здатен одужати без медичного втручання (self-limited disease), тривалість симптомів становить не менше ніж 10 днів, а хвороба не лишає по собі наслідків.
Найчастіше запалення слизової оболонки навколоносових пазух та порожнини носа (застуда) починається з вірусного риніту/риносинуситу залежно від типу вірусу з переважанням ринореї або закладеності, можлива комбінація симптомів (до 7–10-ї доби захворювання).
При розвитку наступної стадії — поствірусного синуситу ознаки закладеності і виділення наявні, але бактеріального запалення немає. Такий стан може тривати до 3 місяців, згідно з основними положеннями ЕPOS-2020.
Таким чином, надзвичайно відповідальним моментом є адекватне призначення терапії на початку common cold, до розвитку симптомів синуситу, тому що від її ефективності залежить перебіг та прогноз захворювання. Саме на старті лікування необхідно передбачити застосування противірусної терапії в поєднанні з протизапальною і мукопротективною терапією.
У 0,5–2,0 % пацієнтів перенесена вірусна інфекція ускладнюється гострим бактеріальним риносинуситом (ГБРС).
Гострий бактеріальний риносинусит визначається наявністю принаймні 3 симптомів/ознак із наступних:
— прозорі виділення (головним чином односторонні) та гнійний слиз у носовій порожнині;
— виражений локальний біль (переважно односторонній);
— висока температура (> 38 °С);
— підвищені швидкість осідання еритроцитів/С-реактивний білок;
— наявність «другої хвилі» (тобто погіршення після початкової, більш легкої, фази захворювання).
До особливостей перебігу риносинуситу в дітей відносяться [8]:
— значна поширеність, перш за все в ранньому дитячому віці;
— однотипна мікрофлора;
— виникнення або загострення хвороби як ускладнення гострої респіраторно-вірусної інфекції;
— раптовий початок, з вираженими проявами інтоксикації внаслідок швидкого утворення гнійного ексудату;
— ймовірність переходу процесу на прилеглі органи і тканини (орбіта, мозкові оболонки, клітинні простори шиї);
— рецидивуючий перебіг;
— латентний перебіг у підлітковому віці.
Вибір препарату для лікування гострого риносинуситу
В Україні на сьогодні медична допомога пацієнтам з ГРС на первинному етапі здійснюється відповідно до наказу Міністерства охорони здоров’я України від 16.07.2014 № 499 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при грипі та гострих респіраторних інфекціях»», в ЛОР-практиці керуються протоколом, затвердженим Міністерством охорони здоров’я України від 24.03.2009 № 181 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Отоларингологія»; Уніфікованим протоколом медичної допомоги при гострому синуситі та Наказом МОЗ України № 85 від 11.02.2016, з урахуванням рекомендацій низки міжнародних документів — EPOS, Американського суспільства інфекційних хвороб (Infectious Diseases Society of America — IDSA) [24].
З огляду на багатофакторність патогенезу риносинуситу у всіх керівних документах визнано відсутність доказів ефективності монотерапії.
Лікування пацієнтів з ГРС має бути комплексним і включати усунення запалення, відновлення прохідності природних співусть навколоносових пазух, евакуацію виділень з них, ерадикацію збудника, запобігання розвитку ускладнень, місцеву імуномодулюючу терапію. З огляду на вищезазначене доцільно застосовувати у складі комплексного лікування синуситу препарати, що нормалізують мукоциліарний кліренс, зменшують вираженість запалення та набряк, а у дітей запобігають кашлю та покращують якість життя [9, 23].
До основних груп лікарських засобів, що застосовуються для лікування ГРС, відносять антибактеріальні, протинабрякові, протизапальні, муколітичні препарати [10].
В останньому погоджувальному документі EPOS-2020 подане лікування з доведеною ефективністю окремо для ГВРС, ПВРС та БРС. Зокрема, EPOS 2020 рекомендує таке:
— короткотривале (< 10 днів) застосування деконгестантів лише у дорослих із вираженим утрудненням носового дихання при ГВРС з метою покращення якості життя;
— іригаційна терапія з використанням ізотонічного розчину надає користь для полегшення симптомів ГВРС, переважно у дітей, і керівна група EPOS вважає можливим її призначення (як альтернативи деконгестантам);
— керівна група EPOS-2020 радить призначати топічні назальні кортикостероїди лише у випадках, коли зменшення вираженості симптомів гострого ПВРС вважається необхідним, тобто як додатковий до базового метод лікування;
— як симптоматична терапія розглядається призначення парацетамолу та інших нестероїдних протизапальних препаратів;
— комбінації антигістамінних препаратів та анальгетиків-деконгестантів мають загальну користь у дорослих та дітей старшого віку при ГВРС.
На відміну від редакції 2012 р. у EPOS-2020 провідна роль відводиться призначенню фітотерапії та наведено дані щодо конкретних рослинних засобів, які довели ефективність у лікуванні ГРС:
— при гострому вірусному риносинуситі робоча група рекомендує такі рослинні препарати, як Cineole (евкаліптова олія) та Andrographis paniculata SHA-10;
— при поствірусному гострому риносинуситі рекомендуються Pelargonium sidoides та миртол.
Зважаючи на те, що лікування ГРС майже у 80 % проходить під спостереженням лікаря первинної ланки, доволі складно провести диференціальну діагностику між ГВРС та ПВРС, тому що на цьому рівні використовується принцип діагностики, заснований на симптоматиці, без ЛОР- або радіологічного обстеження. Оптимальним вибором у такому разі буде препарат, що впливає на всі ланки патологічного процесу, зокрема, засіб має нормалізувати мукоциліарний кліренс, сприяти зменшенню вираженості запалення та набряку слизових оболонок, а також мати імуномодулюючі та антибактеріальні властивості. Саме таким є лікарській засіб Респеро Миртол, який в Україні представляє компанія «Берлін-Хемі/А. Менаріні Україна ГмбХ», що поєднує властивості мукокінетика, муколітика, антимікробного і протизапального препарату. Цей препарат являє собою стандартизований продукт рослинного походження, основною діючою речовиною якого є комплекс натуральних ефірних олій, отриманий у результаті багатоступінчастої дистиляції, — миртол стандартизований. Дистилят суміші ректифікованих ефірних олій евкаліпта, солодкого апельсина, мирта і лимона, на відміну від більшості фітопрепаратів, повноціний лікарський засіб, що пройшов усі фази клінічних випробувань, з доведеною ефективністю і високим рівнем безпеки, широко застосовується в багатьох країнах Західної і Центральної Європи понад 40 років.
Вплив миртолу стандартизованого на різні ланки патогенезу респіраторних захворювань
За даними понад 100 доклінічних досліджень і рандомізованих клінічних досліджень, які включили понад 6200 пацієнтів різних вікових груп, у тому числі і дітей, було доведено, що препарати на основі миртолу стандартизованого мають виражений секретолітичний ефект (на 32 % перевершуючи результати контрольної групи) і секретомоторну дію, полегшуючи евакуацію патологічного секрету з порожнини носа і навколоносових пазух [11–13]. Знижуючи концентрацію лейкотрієнів (LTC4/D4/E4) і простагландину Е2 [5, 12, 14], миртол справляє протизапальну дію. В експериментальних роботах J. Gramann та співавт. [15] у 2000 р. було доведено, що дія миртолу стандартизованого нейтралізує агресивні вільні радикали кисню і блокує активацію лейкоцитів.
Також результати останніх досліджень встановили, що прийом миртолу стандартизованого призводить до зниження вивільнення гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора на 35,7 % і помірного зниження інтерлейкіну-8 і фактора некрозу пухлини α, що обумовлює протизапальну і антиоксидантну активність [17]. Під час досліджень in vitro [6] було показано, що застосування дистиляту стандартизованих ректифікованих ефірних олій стимулює відтік хлоридів і частоту биття війок, що призводить до синергетичного ефекту, різко збільшуючи швидкість мукоциліарного транспорту. Ці дані in vitro підтверджують клінічну ефективність цього фітофармацевтичного препарату при запальних респіраторних захворюваннях. Ying Ying Li та співавт. [11] у своєму дослідженні 2017 року продемонстрували, що препарат на основі миртолу сприяє диференціюванню війчатих клітин та збільшенню секреції келихоподібними клітинами слизової дихальних шляхів.
Таким чином, здійснюється одночасний вплив на декілька ланок етіопатогенезу захворювання: миртол нормалізує захисні властивості епітелію дихальних шляхів завдяки поліпшенню реологічних властивостей ексудату, зменшує прояви запалення і набряку, відновлює дренаж та вентиляцію параназальних синусів, призводить до посиленої евакуації секрету з навколоносових пазух, а також має імуностимулюючу активність, що позитивно впливає на результати лікування пацієнтів [11, 17].
Клінічна ефективність Респеро Миртол
Капсула Респеро Миртол містить 120 мг дистиляту суміші ректифікованих ефірних олій евкаліпта, солодкого апельсина, мирта і лимона (https://compendium.com.ua/dec/396297/#toc-15).
Після прийому всередину капсули, покритої кишковорозчинною оболонкою, її вміст всмоктується в тонкій кишці і частково виводиться через дихальні шляхи, де препарат проявляє секретолітичні і секретомоторні властивості, що надає можливість його застосування при набряково-катаральних і серозних формах синуситів, при катаральній формі запалення верхніх дихальних шляхів; у складі комплексної терапії гострих бронхітів [18].
Отже, застосування евкаліптової олії у лікуванні застуди та поствірусного риносинуситу має значну доказову базу та закріплене у впливовому консенсусному документі EPOS-2020.
Визнання ефективності застосування
Миртол стандартизований, що входить до складу Респеро Миртол, вивчали під час численних клінічних та доклінічних досліджень, тож його застосування має значну доказову базу [15, 17, 19, 20].
Включення миртолу стандартизованого до рекомендацій щодо лікування синуситу у странах Євросоюзу та рекомендації щодо застосування препарату миртол у формі капсул при лікуванні гострого поствірусного риносинуситу запропоновані та документально закріплені у Європейському погоджувальному документі щодо лікування риносинуситу та поліпозу носа у редакції 2020 року, що свідчить про доведену ефективність препарату та суттєвий вплив на симптоми захворювання без розвитку значних побічних дій [3].
Підтверджують доцільність та ефективність застосування препарату миртол стандартизований при комплексному лікуванні ГВРС та ПВРС і висновки Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie [21], як і результати, отримані під час одного із останніх проспективних неінвазивних досліджень щодо застосування фітопрепаратів при гострому риносинуситі за участю 228 пацієнтів [22].
Застосування Респеро Миртол у педіатрії
Ефективність миртолу стандартизованого при синуситі була вивчена в низці досліджень, у тому числі і в педіатричній практиці: у мультицентровому постмаркетинговому дослідженні контролювалися зміна симптоматики і переносимість миртолу стандартизованого у 511 дітей віком від 3 до 17 років [13] з гострим і хронічним синуситом, а також із синубронхіальним синдромом. З них дослідники виділили 128 дітей з ГВРС, які отримували миртол стандартизований в дозі 120 і 300 мг (залежно від віку та маси тіла). Усі контрольовані під час дослідження симптоми і клінічні ознаки показали значне поліпшення. Нівелювання ключових ознак гострого синуситу спостерігалось у більше ніж 95 % респондентів, цей відсоток корелював із загальною оцінкою ефективності усіма учасниками дослідження: лікарі оцінювали ефективність терапії миртолом стандартизованим як «дуже добру» або «добру» в 91,0 % випадків, діти оцінювали її подібним же чином у 77,2 % спостережень, а їх батьки — у 85,5 % випадків [22] У дослідженнях R. Laszig, G. Hesse [23] щодо проведення терапії миртолом стандартизованим порівняно з плацебо було доведено значне зменшення симптомів захворювання на 3-тю добу спостереження та практично відсутність симптомів на 10-ту добу спостереження у 80 %.
В іншому дослідженні P. Federspil та співавт. [20] було показано, що на фоні лікування миртолом стандартизованим спостерігалося статистично вірогідне зменшення вираженості симптомів порівняно з плацебо та значно менша частка пацієнтів потребувала застосування антибіотиків під час подальшого спостереження порівняно з плацебо.
Висновки
З огляду на значну поширеність гострих риносинуситів у дітей, їх переважно вірусну етіологію, особливості патогенезу та перебігу захворювання через анатомо-фізіологичні та імунологічні особливості необхідно застосовувати комплексний підхід до лікування різноматних нозологичних форм захворювання.
З огляду на протизапальну, секретолітичну й секретомоторну дію, характерну для препаратів, що містять миртол стандартизований, призначення препарату Респеро Миртол у складі комплексної терапії є ефективним і безпечним засобом лікування неускладнених форм гострого риносинуситу, а саме ГВРС та ПВРС, у дітей, старших від 3 років.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Отримано/Received 03.02.2021
Рецензовано/Revised 16.02.2021
Прийнято до друку/Accepted 23.02.2021
Список литературы
1. Smith N.J., Velez F.F., Mahlis E.M., et al. Economic impact associated with a reduction in surgical eligibility among adult patients with chronic rhinosinusitis — a population cost offset model. J. Allerg. Clin. Immunol. 2018. 141. 165.
2. Катилов А.В., Дмитриев Д.В., Абдулкадир Я. Основы ведения ОРВИ у детей. Дитячий лікар. 2010. № 5(7). С. 5-10.
3. Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C., Hellings P.W., Kern R., Reitsma S., et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020 Feb 20. 58(Suppl. S29). 1-464. doi: 10.4193/Rhin20.600. PMID: 32077450.
4. Попович І.В. Гострий та хронічний риносинусит: порівняння рекомендацій EPOS 2012 р. та 2020 р. Фокус на фітотерапію. Медичний часопис. 2020. № 2(1). (136) — ІІІ/І.
5. Pawełczyk M., Kowalski M.L. The Role of Human Parainfluenza Virus Infections in the Immunopathology of the Respiratory Tract. Curr. Allergy Asthma Rep. 2017 Mar. 17(3). 16. doi: 10.1007/s11882-017-0685-2. PMID: 28283855; PMCID: PMC7089069.
6. Virgin F., Zhang S., Schuster D., Azbell C., Fortenberry J., Sorscher E.J., Woodworth B. The bioflavonoid compound, sinupret, stimulates transepithelial chloride transport in vitro and in vivo. Laryngoscope. 2010. 120(5). 1051-1056. https://doi.org/10.1002/lary.20871.
7. Кунельская Н.Л., Туровский А.Б., Царапкин Г.Ю., Колбанова И.Г., Изотова Г.Н. Муколитическая терапия острых и хронических риносинуситов. Медицинский совет. 2015. № (3). С. 12-17. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2015-3-12-17
8. Радциг Е.Ю., Ермилова Н.В., Малыгина Л.В., Бугайчук О.В., Селькова Е.П. Этиотропная терапия воспалительных заболеваний лор-органов — осложнений острой респираторной инфекции. Вопросы современной педиатрии. 2014. № 13(6). С. 113-116. https://doi.org/10.15690/vsp.v13i6.1210
9. Peters A.T., Spector S., Hsu J., Hamilos D.L., Baroody F.M., Chandra R.K., et al. Joint Task Force on Practice Parameters, representing the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, the American College of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Diagnosis and management of rhinosinusitis: a practice parameter update. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2014 Oct. 113(4). 347-85. doi: 10.1016/j.anai.2014.07.025. PMID: 25256029.
10. Шкорботун В.А. Гострі запальні захворювання приносових синусів. Укр. мед. часопис. 2014. № 2(100). С. 67-70.
11. Li Y.Y., Liu J., Li C.W., Subramaniam S., Chao S.S., Yu F.G., et al. Myrtol standardized affects mucociliary clearance. Int. Forum Allergy Rhinol. 2017 Mar. 7(3). 304-311. doi: 10.1002/alr.21878. Epub 2016 Nov 26. PMID: 27888644.
12. Wu Y., Wang X., Huang D., Pei C., Li S., Wang Z. Gelomyrtol for acute or chronic sinusitis: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020 Jun 5. 99(23). e20611. doi: 10.1097/MD.0000000000020611. PMID: 32502036; PMCID: PMC7306384.
13. Fürst R., Luong B., Thomsen J., Wittig T. ELOM-080 as Add-On Treatment for Respiratory Tract Diseases — A Review of Clinical Studies Conducted in China. Planta Med. 2019 Jul. 85(9-10). 745-754. doi: 10.1055/a-0942-1993. Epub 2019 Jun 5. PMID: 311672999.
14. Beuscher N., Kietzmann M., Bien E., Champeroux P. Interference of myrtol standardized with inflammatory and allergic mediators. Arzneimittelforschung. 1998 Oct. 48(10). 985-9. PMID: 9825115.
15. Paparoupa M., Gillissen A. Is Mytrol Standartized a New Alternative toward Antibiotics? Pharmacogn Rev. 2016 Jul-Dec. 10(20). 143-146. doi:10.4103/0973-7847.194045.
16. Lai Y., Dilidaer D., Chen B., Xu G., Shi J., Lee R.J., Cohen N.A. In vitro studies of a distillate of rectified essential oils on sinonasal components of mucociliary clearance. Am. J. Rhinol. Allergy. 2014 May-Jun. 28(3). 244-8. doi: 10.2500/ajra.2014.28.4036. PMID: 24980236.
17. Rantzsch U., Vacca G., Dück R., Gillissen A. Anti-inflammatory effects of Myrtol standardized and other essential oils on alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur. J. Med. Res. 2009. Vol. 14 (Suppl. 4). P. 205-209.
18. Han D., Lerner A.G., Vande Walle L., Upton J.P., Xu W., Hagen A., et al. IRE1alpha kinase activation modes control alternate endoribonuclease outputs to determine divergent cell fates. Cell. 2009 Aug 7. 138(3). 562-75. doi: 10.1016/j.cell.2009.07.017. PMID: 19665977; PMCID: PMC2762408.
19. Begrow F., Böckenholt C., Ehmen M., Wittig T., Verspohl E.J. Effect of myrtol standardized and other substances on the respiratory tract: ciliary beat frequency and mucociliary clearance as parameters. Adv. Ther. 2012 Apr. 29(4). 350-8. doi: 10.1007/s12325-012-0014-z. Epub 2012 Apr 2. PMID: 22477544.
20. Federspil P., Wulkow R., Zimmermann T. Wirkung von Myrtol standardisiert bei der Therapie der akuten Sinusitis — Ergebnisse einer doppelblinden, randomisierten Multicenterstudie gegen Plazebo [Effects of standardized Myrtol in therapy of acute sinusitis — results of a double-blind, randomized multicenter study compared with placebo]. Laryngorhinootologie. 1997 Jan. 76(1). 23-7. German. doi: 10.1055/s-2007-997381. PMID: 9156505.
21. Stuck B.A., Beule A., Jobst D., Klimek L., Laudien M., Lell M. et al. Leitlinie „Rhinosinusitis“ — Langfassung: S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin und der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie e. V [Guideline for „rhinosinusitis“ — long version: S2k guideline of the German College of General Practitioners and Family Physicians and the German Society for Oto-Rhino-Laryngology, Head and Neck Surgery]. HNO. 2018 Jan. 66(1). 38-74. German. doi: 10.1007/s00106-017-0401-5. Erratum in: HNO. 2019 Jun 7. PMID: 28861645.
22. Sengespeik H.C., Zimmermann T., Peiske C., de Mey C. Myrtol standardisiert in der Therapie von akuten und chronischen Atemwegserkrankungen bei Kindern. Eine multizentrische Anwendungsbeobachtung [Myrtol standardized in the treatment of acute and chronic respiratory infections in children. A multicenter post-marketing surveillance study]. Arzneimittelforschung. 1998 Oct. 48(10). 990-4. German. PMID: 9825116.
23. Laszig R., Hess G., Liitgebrune T. Die Behandlung der akuten Sinusitis mit Sekretolytika. Z. Allgemeinmed. 65. 19-21.
24. Наказ МОЗ України від 11 лютого 2016 р. №85 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при гострих запальних захворюваннях верхніх дихальних шляхів та вуха».