Газета «Новости медицины и фармации» №6 (758), 2021
Вернуться к номеру
Довгострокова кардіоваскулярна безпека фебуксостату порівняно з алопуринолом у пацієнтів із подагрою: результати багатоцентрового проспективного рандомізованого відкритого дослідження FAST
Авторы: Тлустова Т.В., к.м.н.
Рубрики: Ревматология, Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Подагра — це порушення обміну речовин, за якого тривале підвищення рівня уратів у сироватці крові може призвести до відкладання кристалів урату натрію, утворення тофусів, розвитку хронічного запального артриту, сечокам’яної хвороби та нефропатії, повторних нападів гострого артриту й бурситу. Подагра часто асоційована із супутніми захворюваннями, такими як хронічна хвороба нирок, ожиріння, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, серцево-судинні захворювання, а також зі збільшенням смертності серед пацієнтів. На додаток до лікування загострень за допомогою протизапальних препаратів лікування подагри вимагає тривалої уратознижуючої терапії для постійного зменшення рівня уратів у сироватці нижче від порога кристалізації, щоб розчинити відкладення кристалів, запобігти подальшому відкладенню кристалів, виникненню загострення подагри та її прогресуванню. Найбільш широко вживаними уратознижуючими препаратами є інгібітори ксантиноксидази алопуринол і фебуксостат.
Перші клінічні випробування, що порівнювали фебуксостат з алопуринолом або плацебо, виявили чисельно вищий ризик серцево-судинних подій у пацієнтів, які приймають фебуксостат (дослідження CARES). Дозвіл на продаж фебуксостату в Європі був отриманий після 6-місячного рандомізованого контрольованого дослідження фебуксостату порівняно з алопуринолом у 2269 учасників (дослідження CONFIRMS), яке показало рівну частоту (0,4 %) підтверджених серцево-судинних подій при прийомі фебуксостату (80 мг) й алопуринолу, відсутність смертей від серцево-судинних захворювань у пацієнтів, які отримували фебуксостат. Але через стурбованість із приводу можливості підвищення серцево-судинного ризику при прийомі фебуксостату Європейське агентство з лікарських засобів рекомендувало провести післяреєстраційне дослідження для оцінки безпеки фебуксостату для серцево-судинної системи порівняно з алопуринолом.
Було проведене проспективне рандомізоване відкрите сліпе дослідження ефективності фебуксостату порівняно з алопуринолом у пацієнтів із подагрою (дослідження FAST) у Великобританії, Данії і Швеції. Результати дослідження були опубліковані у журналі «Lancet» у листопаді 2020 року (www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)32234-0.pdf).
Дизайн дослідження
У дослідження включали пацієнтів віком понад 60 років, які вже отримували алопуринол і мали як мінімум один додатковий фактор ризику серцево-судинних захворювань. Виключали пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда або інсульт у попередні 6 місяців, тяжку застійну серцеву недостатність або тяжку ниркову недостатність.
Первинним кінцевим результатом була госпіталізація з приводу нефатального інфаркту міокарда або гострого коронарного синдрому з позитивним біомаркером; нефатальний інсульт або смерть внаслідок серцево-судинної патології. Вторинним кінцевим результатом була госпіталізація з приводу нефатального інфаркту міокарда або гострого коронарного синдрому із позитивним результатом на біомаркери, серцевої недостатності, нестабільної стенокардії, транзиторної ішемічної атаки, нефатальної зупинки серця, тромбозу вен та периферичних артерій, аритмії без ознак ішемії, для проведення реваскуляризації коронарних артерій чи головного мозку, а також нефатальний інсульт, летальні випадки через ускладнення захворювань серцево-судинної системи або смерть внаслідок іншої причини.
Результати дослідження й обговорення
З 20 грудня 2011 року по 26 січня 2018 року 6128 пацієнтів (середній вік 71,0 року) з попереднім серцево-судинним захворюванням були включені в дослідження і випадковим чином розподілені для прийому алопуринолу (n = 3065) або фебуксостату (n = 3063). До дати закінчення дослідження (31 грудня 2019 р.) 189 (6,2 %) пацієнтів у групі фебуксостату і 169 (5,5 %) у групі алопуринолу відмовилися від всіх наступних спостережень. Середній час спостереження становив 1467 днів, а середній час спостереження після лікування — 1324 дні.
Хворі, які були рандомізовані у групу фебуксостату, приймали препарат у пероральній формі по 80 мг/добу протягом двох тижнів після рандомізації. Через два тижні проводилось вимірювання сироваткового рівня уратів; якщо не вдавалося досягти цільових показників, установлених EULAR, дозу збільшували до 120 мг/добу. Пацієнти, які були рандомізовані у групу алопуринолу, отримували препарат у дозі 100 або 300 мг.
Дві групи лікування були добре збалансовані щодо базових характеристик та базових серцево-судинних факторів ризику, за винятком діабету — дещо більша частка хворих із діабетом була в групі алопуринолу. Статевий розподіл був таким: 5225 (85,3 %) учасників були чоловіками, 903 (14,7 %) — жінки. У 2046 (33,4 %) пацієнтів в анамнезі були серцево-судинні захворювання (такі як інфаркт міокарда, інсульт, транзиторна ішемічна атака, гострий коронарний синдром, коронарна реваскуляризація, стенокардія або серцева недостатність), 1380 пацієнтів (22,5 %) мали діабет в анамнезі.
На момент скринінгу 3593 (58,6 %) пацієнти прий-мали статини, 2170 (35,4 %) приймали антиагреганти (у тому числі 1828 (29,8 %) приймали аспірин) та 2468 (40,3 %) приймали інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту.
За частотою первинного клінічного результату фебуксостат не поступався алопуринолу, незалежно від методу статистичного аналізу: аналіз, проведений залежно від призначеного (intention-to-treat) та отриманого (on-treatment) лікування, показав порівнянні результати в обох групах. Аналіз вторинних результатів призначеного та отриманого лікування продемонстрував практично ідентичні результати щодо впливу фебуксостату й алопуринолу на смерть від будь-яких причин та кожен окремий компонент первинного результату, включно із летальними випадками через серцево-судинні ускладення. Проведений аналіз комбінованих кінцевих результатів з корегуванням результатів за віком, статтю, рівнями холестерину ліпопротеїнів низької та високої щільності, високочутливого тропоніну І, систолічного артеріального тиску, курінням та цукровим діабетом, гіпертонією, а також серцево-судинною патологією в анамнезі не показав вищих серцево-судинних ризиків у групі фебуксостату.
Уратознижуючу дію обох препаратів оцінювали щороку протягом дослідження. Зниження рівня уратів було більш вираженим у групі фебуксостату, ніж алопуринолу.
3001 (98,0 %) пацієнт у групі фебуксостату та 3050 (99,5 %) пацієнтів у групі алопуринолу отримали щонайменше одну дозу досліджуваного препарату та були включені до аналізу безпеки (n = 6051). 973 пацієнти (32,4 %) у групі фебуксостату та 503 пацієнти (16,5 %) у групі алопуринолу припинили рандомізовану терапію.
У групі фебуксостату 222 (7,2 %) пацієнти померли, а 1720 (57,3 %) мали принаймні одну серйозну побічну дію. У групі алопуринолу 263 (8,6 %) померли та 1812 (59,4 %) мали хоча б одну серйозну побічну дію. Частота ендокринних розладів була вищою, а частота новоутворень (доброякісних, злоякісних та неуточнених, включаючи кісти та поліпи) була нижчою у групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу. 804 (33,6 %) з 2394 пацієнтів у групі фебуксостату та 878 (30,9 %) із 2846 у групі алопуринолу мали принаймні одне перевищення концентрації креатиніну (> 106 мкмоль/л у чоловіків і > 80 мкмоль/л у жінок).
Оскільки ані в дослідженні FAST, ані в дослідженні CARES не було включено груп плацебо для порівняння з результатами лікування інгібіторами ксантиноксидази, можна зробити попередній висновок, що і алопуринол, і фебуксостат можуть насправді захистити хворих на подагру від серцево-судинних захворювань та смерті. Варто зазначити, що частота серцево-судинних подій у дослідженні FAST була нижчою, аніж очікувалося.
Таким чином, тривале застосування фебуксостату в дозі 80–120 мг/добу не пов’язане з підвищеним ризиком смерті внаслідок серцево-судинних подій або серйозних небажаних явищ порівняно з алопуринолом в дозі 100–900 мг/добу. На відміну від попереднього великого дослідження в цьому дослідженні не виявлено жодних сигналів щодо збільшення загальної або серцево-судинної смертності в групі фебуксостату. Згідно з отриманими висновками дослідження FAST, немає обмежень щодо застосування фебуксостату для лікування подагри в пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями. У світлі отриманих даних рекомендації регуляторних органів щодо уникнення застосування фебуксостату в пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями мають бути переглянуті та змінені.