Газета «Новости медицины и фармации» №8 (762), 2021
Вернуться к номеру
Нітрати в лікуванні хворих на хронічний коронарний синдром: розставляємо крапки над «і»
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Поширеність ішемічної хвороби серця (ІХС) серед дорослого населення України, за даними офіційної статистики, становить близько 20 % (~ 8 млн). Це друга за чисельністю популяція кардіологічних пацієнтів після хворих з артеріальною гіпертензією. На частку ІХС припадає понад 60 % усіх випадків смерті від серцево-судинних захворювань, що визначає значимість проблеми, а також диктує необхідність проведення оптимальної медикаментозної терапії, спрямованої на покращання прогнозу захворювання, усунення симптоматики, запобігання можливим ускладненням і покращання якості життя пацієнтів.
11 травня 2021 року відбулася науково-практична конференція «На перехресті кардіології, неврології та ендокринології», у рамках якої були розглянуті актуальні питання лікування різних варіантів артеріальної гіпертензії, нападів стенокардії, судинних уражень при ІХС, застосування антитромбоцитарної терапії і терапії статинами, а також персоніфікований підхід до лікування ішемічної хвороби серця.
/6_m.jpg)
Про терапію хронічних коронарних синдромів (ХКС) розповів завідувач відділу симптоматичних артеріальних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска», доктор медичних наук, професор Юрій Миколайович Сіренко.
На початку виступу доповідач зазначив, що останніми роками зростає науковий інтерес до нітратів у пацієнтів з ІХС, і зупинився на історії появи терміна angina pectoris («грудна жаба»), повідомивши, що він був запропонований англійським лікарем Вільямом Геберденом у 1772 році. Тоді ж Геберден дав опис класичного нападу стенокардії: «При ходьбі, особливо вгору, або незабаром після їжі виникають сильні тиснучі болі в грудях: хворому здається, що він ось-ось позбудеться життя, якщо біль посилиться або триватиме ще хвилину. Як тільки хворий зупиняється, біль припиняється. Поза цими ознаками хворий відчуває себе абсолютно здоровим. Біль локалізується іноді у верхній частині грудної клітки, іноді в середині або біля основи грудини. Біль може посилюватися при ходьбі проти вітру, на холоді». Слід відзначити, що дана характеристика не втратила своєї актуальності до цього часу, будучи традиційним описом нападу стенокардії в навчальній літературі. Але дослідження, проведені в період з 2015 р., показують, що більшість пацієнтів із ХКС скаржаться на атиповий больовий синдром, тоді як типову стенокардію описують всього 10–15 % пацієнтів із ХКС. Основними умовами виникнення нападу стенокардії є фізичне навантаження, особливо якщо воно відбувається після прийому їжі, або при холодній погоді, або при першому контакті з холодним повітрям після виходу з теплого приміщення.
Першим ефективним засобом для лікування стенокардії став амілнітрат, призначений шотландським лікарем Томасом Лаудером Брантоном у 1867 році, а в 1879 році в журналі Lancet Вільям Меррел опублікував дані про застосування нітрогліцерину для купірування ангінозних нападів. З того часу використання нітратів короткої дії увійшло в практику лікування нападів стенокардії. Нітрати тривалої дії в пацієнтів зі стабільною ІХС призначаються з превентивною метою в період очікуваного підвищення фізичної або психоемоційного навантаження. На сьогодні для купірування нападів стенокардії і запобігання їм застосовуються три препарати з групи органічних нітратів — нітрогліцерину тринітрат, ізосорбіду динітрат та ізосорбіду мононітрат. Усі препарати нітратів для перорального, сублінгвального й букального прийому мають загальний механізм дії, заснований на взаємодії із SН-групами в клітинах гладкої мускулатури судинної стінки, що веде до вивільнення оксиду азоту (NО) — потужного ендотеліального релаксуючого фактора. Оксид азоту викликає активацію гуанілатциклази, що призводить до збільшення в клітинах гладких м’язів циклічного гуанозинмонофосфату, а отже, до зниження вмісту в клітині іонів кальцію, розслаблення міозину і, відповідно, релаксації стінки судин. При регулярному прийомі нітратів запаси SH- груп виснажуються, унаслідок чого фармакологічна дія може слабшати. Це є одним (але далеко не єдиним) з механізмів розвитку толерантності до нітратів.
Антиангінальний ефект нітратів –обумовлений системною вазодилатацією, причому дія має дозозалежний характер. У малих дозах препарати викликають переважно венодилатацію, що забезпечує венозне депонування крові. У результаті відбувається зменшення венозного повернення до серця (зниження переднавантаження), зменшується тиск і обсяги його порожнин, у першу чергу лівого шлуночка, знижується напруження стінок. Це зменшує роботу й знижує потребу міокарда в кисні.
У високих дозах нітрати впливають на артеріальне русло, знижуючи загальний судинний опір (постнавантаження), що забезпечує антиішемічну дію за рахунок зменшення потреби в кисні й покращання перфузії міокарда. Однак слід пам’ятати, що призначення високих доз нітратів може привести не тільки до артеріальної, але й до системної вазодилатації. Тому використання нітратів у високих дозах найдоцільніше при гіпертонічному кризі.
Органічні нітрати — нітрогліцерин, ізосорбіду динітрат та ізосорбіду мононітрат — є прямими донаторами оксиду азоту. Вони являють собою проліки, що реалізують свою активність шляхом вивільнення NO в гладком’язових і ендотеліальних клітинах. Утворення NO з нітратів відбувається всередині цих клітин під впливом системи Р450. Розпадаючись до NO в процесі свого метаболізму, нітрати виступають у ролі його донаторів. NO, що утворився в процесі метаболізму нітратів, ідентичний ендотеліальному фактору розслаблення й заповнює його дефіцит у хворих з ішемічною хворобою серця й серцевою недостатністю.
Далі професор повідомив про лікування хронічного коронарного синдрому відповідно до Європейських рекомендацій кардіологів, поданих у 2019 році на європейському конгресі. У рекомендаціях ESC-2019 нозологічна одиниця «стабільна ішемічна хвороба серця» уперше замінена терміном «хронічні коронарні синдроми». Також уперше описані 6 можливих клінічних сценаріїв коронарної хвороби серця (КХС): 1) пацієнти з підозрою на КХС і стабільним ангінальним синдромом і/або задишкою; 2) пацієнти із серцевою недостатністю, що виникла вперше, або дисфункцією лівого шлуночка й підозрою на КХС; 3) безcимптомні пацієнти й пацієнти зі стабільними симптомами тривалістю менше за 1 рік після гострого коронарного синдрому або пацієнти з недавньою реваскуляризацією міокарда; 4) стабільні безсимптомні пацієнти й пацієнти з болями в грудях, що зберігаються понад 1 рік після початкового встановленого діагнозу ІХС або реваскуляризації; 5) пацієнти зі стенокардією і підозрою на вазоспастичну або мікросудинну коронарну хворобу; 6) безсимптомні пацієнти, у яких при скринінгу виявляється ІХС.
Для лікування хронічних коронарних синдромів ESC-2019 пропонує використовувати покрокову стратегію призначення антиангінальних засобів. Як перший крок при стандартній терапії рекомендується призначати β-блокатори (ББ) або блокатори кальцієвих каналів (БКК), при високій частоті серцевих скорочень (ЧСС) (понад 80 уд/хв) — ББ або недигідропіридинові (НДП) БКК, при низькій ЧСС (менше за 50 уд/хв) — дигідропіридинові (ДП) БКК, при дисфункції лівого шлуночка — ББ, при низькому артеріальному тиску (АТ) — низькі дози ББ або низькі дози НДП БКК. Другим кроком при призначенні стандартної терапії є застосування комбінованої терапії — ББ + НДП БКК, третім кроком — додавання до лікування препарату 2-ї лінії. При високій ЧСС як другий крок призначаються ББ і НДП БКК, як третій — івабрадин; при низькій ЧСС — нітрати пролонгованої дії (другий крок), ДП БКК + нітрати тривалої дії (НТД) (третій крок), нікорандил, ранолазин або триметазидин (четвертий крок). Для лікування дисфункції лівого шлуночка або серцевої недостатності другим кроком є призначення НТД або івабрадину, третім — додають препарат 2-ї лінії; при низькому АТ — низькі дози НТД (другий крок) і додавання івабрадину чи триметазидину (третій крок).
Також доповідач відзначив, що нового з’явилося в рекомендаціях щодо використання нітратів. У рекомендаціях ESC-2019 підкреслюється, що НТД є варіантом лікування 2-ї лінії, коли початкова терапія ББ і/або НДП БКК протипоказана, погано переноситься або не підходить для контролю симптомів стенокардії (ІІа). Нікорандил, ранолазин, івабрадин або триметазидин використовуються як лікування 2-ї лінії, але після призначення нітратів. У деяких пацієнтів комбінація ББ або БКК з препаратами 2-ї лінії можлива як лікування 1-ї лінії відповідно до ЧСС, АТ і переносимості.
У хворих на ХКС для негайного полегшення симптомів стенокардії рекомендуються нітрати короткої дії (ІВ). Нітрати тривалої дії слід розглядати як варіант лікування другої лінії, коли початкова терапія ББ і/або НДП БКК протипоказана, погано переноситься і не підходить для контролю симптомів стенокардії (ІІа).
Отже, у рекомендаціях ESC-2019 для хворих зі стенокардією і/або задишкою і ХКС повинна здійснюватися тривала антиішемічна терапія. Першим кроком є призначення препаратів для лікування нападів стенокардії — ББ або БКК. Як другий крок рекомендується призначення нітратів тривалої дії, і тільки потім, як третій крок, розглядаються препарати метаболічної дії, що свідчить про пріоритет призначення нітратів порівняно з метаболічними засобами.
Основними препаратами антиангінальної терапії є бета-блокатори, антагоністи кальцію і нітрати. Івабрадин, триметазидин і ранолазин є препаратами пізнього призначення.
Для профілактики ускладнень усім пацієнтам із хронічними коронарними синдромами рекомендується призначення гіполіпідемічної терапії статинами. Якщо в пацієнта цільові значення не були досягнуті за допомогою максимально переносимої дози статину, то необхідна його комбінація з езетимібом. Для пацієнтів високого кардіального ризику, у яких не було досягнуто мети при призначенні максимально переносимої дози статину й езетимібу, гіполіпідемічна терапія повинна комбінуватися з інгібіторами PCSK9.
Інгібітори ангіотензинперетворюючо–го ферменту (іАПФ) знижують ризик розвитку інфаркту міокарда, інсульту й смерті від серцево-судинних подій. Тому рекомендується розглянути призначення іАПФ для пацієнтів з хронічним коронарним синдромом і супутньою артеріальною гіпертензією, фракцією викиду лівого шлуночка ≤ 40 %, цукровим діабетом або хронічною хворобою нирок.
Крім того, при хронічних коронарних синдромах також показане застосування антитромбоцитарних засобів, що запобігають розвитку атеротромбозу й кардіоваскулярних катастроф.
Для купірування нападів стенокардії препаратами першої лінії є нітрати короткої дії, що забезпечують негайне полегшення симптомів. Нітрати тривалої дії слід використовувати як 2-гу лінію терапії, коли лікування β-блокаторами або недигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів протипоказане, погано переноситься або недостатнє для контролю симптомів. При призначенні нітратів тривалої дії необхідно дотримуватися певного інтервалу прийому або застосовувати малі дози препаратів, що може запобігти розвитку толерантності. Безсумнівну перевагу щодо лікування хронічних коронарних синдромів має комбінація нітратів тривалої дії з β-блокаторами й метаболічними препаратами.
Далі доповідач навів дані дослідження CADANCE (2009), у якому оцінювали пацієнтів з оптимально контрольованою симптоматикою, серед яких 50 % були після реваскуляризації, при цьому 48 % з них мали стенокардію (> 1 напад/тиждень) і 37 % мали напади стенокардії щоденно. Ще одне дослідження продемонструвало, що виживання хворих на ІХС залежить від кількості нападів стенокардії. Чим більша кількість нападів, тим більша ймовірність того, що пацієнт може отримати серцево-судинні ускладнення у вигляді смерті, інфаркту міокарда, гострого коронарного синдрому і, як наслідок, виникне необхідність у реваскуляризації. Реваскуляризація здатна ефективно полегшувати симптоми стенокардії, зменшувати застосування антиангінальних препаратів і покращувати переносимість фізичних навантажень порівняно зі стратегією використання тільки медикаментозної терапії. Однак, як свідчать результати численних досліджень, навіть після проведення реваскуляризації в 48 % пацієнтів зберігається клініка стенокардії з виникненням ангінозних нападів до 1 разу на тиждень, а в 37 % хворих — щоденні напади стенокардії.
Згідно з даними міжнародного проспективного регістру CLARIFY, наявність ангінальних нападів впливає на прогноз хворих на стабільну ІХС з достовірним збільшенням ризику інфаркту міокарда й смерті від серцево-судинних причин на 45 %. Крім того, доведено, що пацієнти з частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд/хв також мають більш високий ризик розвитку серцево-судинних ускладнень порівняно з пацієнтами, у яких частота серцевих скорочень менше за 70 уд/хв.
За даними регістру CLARIFY для українських пацієнтів, близько 80 % учасників дослідження мали напади стенокардії напруження. Причому приблизно в кожного 3-го хворого клінічна симптоматика мала виражений характер — на рівні стенокардії III функціонального класу (ФК), і 40 % пацієнтів приймали нітрати додатково до іншої антиангінальної терапії.
В іншому дослідженні порівнювали пацієнтів, які перенесли реваскуляризацію (1-ша група), з пацієнтами, які отримували тільки медикаментозну терапію (2-га група). Результати дослідження продемонстрували, що для контролю нападів стенокардії 43 % хворих першої групи і 60 % хворих другої групи були змушені приймати нітропрепарати.
У роботі М.І. Лутая, виконаній на базі Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска, був проведений аналіз лікування 100 пацієнтів, які страждали від стабільної стенокардії напруження. Під час дослідження було встановлено, що 75 % хворих страждали від ІХС III ФК, 30 % перенесли інфаркт міокарда і 35 % — реваскуляризацію коронарних судин. При цьому тільки 10 % пацієнтів приймали нітрати для купірування нападів стенокардії. Це свідчить про те, що нове покоління лікарів недооцінює ефективність і необхідність застосування нітратів короткої дії для купірування ангінальних нападів, а нітратів тривалої дії — для запобігання їм.
На сьогодні ESC-2019 для купірування нападів стенокардії рекомендує застосування ізосорбіду динітрату, що випускається у формі Ізокет® спрея. На відміну від сублінгвальних таблеток нітрогліцерину він забезпечує більш швидкий антиангінальний ефект, що досягається за рахунок зрошення більшої площі слизової оболонки порожнини рота й швидшого всмоктування активної речовини. Ізокет® спрей забезпечує тривалий ефект — до 120 хв, тоді як нітрогліцерин діє 5–15 хв. Крім того, він зменшує діастолічний тиск у шлуночках серця, усуває спазм коронарних судин, унаслідок чого нормалізується коронарний кровотік в ішемізованих ділянках міокарда.
Ізокет® спрей практично не впливає на частоту серцевих скорочень, сприяє розширенню церебральних судин. За рахунок невеликої стимуляції симпатичної нервової системи і зниження післянавантаження він покращує систолічну функцію. При застосуванні препарату у формі спрея відсутній ефект першого проходження ізосорбіду динітрату через печінку, завдяки чому терапевтичний ефект досягається меншою дозою і рідше виникають побічні ефекти.
У порівняльному дослідженні з використанням різних форм ізосорбіду динітрату (2,5 мг у формі аерозолю, таблетки 5 мг сублінгвально і 10 мг, що приймаються всередину) доведено, що Ізокет® спрей забезпечує більш швидке збільшення концентрації ізосорбіду динітрату в плазмі, а його доза, необхідна для забезпечення такого ж рівня препарату, як і після сублінгвально прийнятого, у два рази менше. Концентрація ізосорбіду-5-мононітрату підвищується пізніше й забезпечує пролонговану дію Ізокет® спрея (до 120 хв), що робить можливим використання його для короткострокової (1–1,5 години) профілактики стенокардії при очікуваному фізичному або емоційному напруженні.
При порівнянні гемодинамічного впливу (тиск заклинювання легеневих капілярів) Ізокет® спрея і таблетованої форми нітрогліцерину було продемонстровано, що початок гемодинамічного впливу Ізокет® спрея наставав значно раніше.
У дослідженні C. Kann (2021) оцінювався вазодилататорний ефект ізосорбіду динітрату у формі спрея порівняно з таблетованою формою нітрогліцерину за даними коронарної ангіографії. У ньому взяли участь 1997 пацієнтів, з яких 1169 отримували ізосорбіду динітрат і 828 — нітрогліцерин. Було встановлено, що ізосорбіду динітрат у формі спрея викликає більш виражену вазодилатацію всіх коронарних артерій, ніж нітрогліцерин у формі сублінгвальних таблеток. Вазодилатуюча активність ізосорбіду динітрату була в середньому на 18 % вища, ніж сублінгвальних таблеток нітрогліцерину.
У російському дослідженні було встановлено, що спрей ізосорбіду динітрату починав діяти вже через 22 секунди після розпилення, що майже у 2 рази швидше, ніж при сублінгвальному прийомі таблетки нітрогліцерину. Ще однією важливою позитивною особливістю аерозольної лікарської форми ізосорбіду динітрату є значна тривалість його дії (до 2 год). За рахунок цього забезпечується не тільки купірування, але й профілактика нападів стенокардії протягом досить тривалого часу.
У хворих зі стабільною стенокардією напруження оцінювалася ефективність Ізокет® спрея як профілактичного антиангінального засобу перед проведенням тестів з навантаженням. Початок ангінозного нападу при використанні Ізокет® спрея за часом виявився відстроченим на 40 %, а тривалість болю в цілому зменшилася в 3 рази.
В іншому дослідженні проводилася оцінка динаміки самопочуття в 550 амбулаторних пацієнтів, які страждають від стабільної стенокардії, на тлі доповнення базової терапії Ізокет® спреєм. Базову терапію в більшості пацієнтів становили β-адреноблокатори й пульсосповільнюючі антагоністи кальцію. Для купірування й профілактики ангінозних нападів замість нітрогліцерину після оцінки вихідного статусу призначався Ізокет® в аерозольній формі. Контроль стану здійснювався до лікування і через 3 місяці.
Аналіз результатів анкетного опитування пацієнтів продемонстрував, що частота погіршення якості життя збільшується з наростанням тяжкості стенокардії: з 48 % при I ФК до 99 % при IV ФК. Через 3 місяці повторне анкетування тих же хворих на тлі застосування Ізокет® спрея виявило помітне покращання переносимості фізичних навантажень, що дозволило віднести 27 % пацієнтів до більш легкого функціонального класу, а також значне покращання якості життя.
Однак не варто забувати, що регулярний прийом нітратів загрожує поступовим ослабленням їх дії — розвитком толерантності. Це може бути пов’язано з активацією нейрогуморальних механізмів — симпатичної і ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і їх фізіологічним антагонізмом з нітратами (псевдотолерантність). Справжня, або судинна, толерантність виникає внаслідок рефрактерності ендотелію, обумовленої виснаженням запасів донаторів SH-груп, що служать посередниками в синтезі NO з органічних нітратів.
Також ослаблення ефектів нітратів може бути викликане зниженням чутливості гуанілатциклази — ферменту, що опосередковує дію NO на вміст іонів Са2+ у цитоплазмі гладких клітин і в кінцевому підсумку — на діяльність скоротливих елементів цих клітин. Ще однією можливою причиною розвитку толерантності є підвищення об’єму плазми. Нарешті, толерантність може бути обумовлена збільшенням активних радикалів, зокрема супероксид-аніону і пероксинітриту, при тривалій терапії нітратами. Активні радикали блокують гуанілатциклазу, що призводить до порушення синтезу циклічного аденозинмонофосфату й виникнення дисфункції ендотелію.
Для подолання толерантності, що пов’язана з тривалим застосуванням нітратів, і запобігання їй можна розглянути збільшення дози препаратів. Однак до цього слід підходити дуже обережно через небезпеку розвитку біохімічно залежної толерантності до препаратів цієї групи. Крім того, можлива відміна нітратів на 3–5 днів, забезпечення переривчастого прийому нітратів протягом доби (безнітратні періоди на 8–12 годин), призначення нітратів тривалої дії 1–2 рази на тиждень з їх заміною на інші антиангінальні препарати, використання донаторів SН-груп (ацетилцистеїн, іАПФ).
Також професор звернув увагу на препарат молсидомін, який часто рекомендують для лікування стенокардії, а саме на часте використання дози препарату 2 мг, яка за ефектом порівнянна з плацебо. У дослідженні R. Messin за участю 533 пацієнтів зі стабільною стенокардією оцінювали ефективність пролонгованої лікарської форми молсидоміну (16 мг 1 раз на добу) і лікарської форми звичайного вивільнення (8 мг 2 рази на добу) як при гострому лікарському тесті на початку лікування, так і після 2-тижневої терапії. Було встановлено, що тільки при використанні молсидоміну в дозі 16 мг 1 раз на добу можливе досягнення статистично значущого зменшення кількості ангінозних нападів, причому лише в пацієнтів старше від 75 років. В інших вікових групах і при інших схемах лікування переконливих позитивних результатів отримано не було.
Дослідження 2015 року вивчало можливість впливу молсидоміну на біохімічні маркери, пов’язані з ендотеліальною дисфункцією. Встановлено, що молсидомін у стандартних дозах на жоден маркер не впливає, навіть при тривалій терапії протягом 12 місяців.
У 2016 році був проведений метааналіз, у якому порівнювалася ефективність молсидоміну з нікорандилом, триметазидином і нітратами в пацієнтів із хронічною ІХС. Результати метаналізу показали, що він не діє як антиангінальний препарат і не збільшує переносимість фізичних навантажень, отже, застосування молсидоміну для лікування хронічної ІХС недоцільне. Також молсидомін не затверджений до застосування в США і не включений у нові рекомендації ESC-2019. Доповідач підкреслив, що його використання буде малоефективним для лікування пацієнтів з ІХС і він не може бути альтернативою нітратам.
На завершення свого виступу доповідач підкреслив, що лікування хронічних коронарних синдромів має бути направлене на покращання прогнозу й виживання пацієнтів, а також покращання якості їхнього життя. З цією метою для купірування нападів стенокардії і запобігання їм повинні застосовуватися нітрати. На сьогодні вони є найбільш ефективним і доступним засобом терапії і профілактики нападів стенокардії.