Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" №8 (762), 2021

Back to issue

Нестероїдні протизапальні препарати в ревматології: ефективність, ризики, безпека

Authors: Тетяна Чистик 

Sections: Medical forums

print version

На сьогодні нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) залишаються одними з найбільш важливих лікарських засобів для лікування більшості ревматичних захворювань. Основними показаннями для їх призначення є запальні процеси, гострий і хронічний біль, лихоманка, профілактика тромбозів. Ця група препаратів є унікальною, тому що вона поєднує протизапальні, аналгетичні, жарознижуючі й антитромботичні властивості, що дозволяє впливати на характерні симптоми. Жодна інша відома група лікарських засобів не має такого поєднання позитивних впливів. Через це НПЗП широко використовуються як у ревматології, так і в кардіології, неврології, онкології тощо.
Однак призначення НПЗП має і негативний вплив на організм людини, викликаючи частий розвиток побічних реакцій, у першу чергу з боку шлунково-кишкового тракту, навіть до таких загрозливих станів, як шлунково-кишкові кровотечі, перфорації і виразкові утворення, а також серцево-судинні ускладнення, такі як підвищення артеріального тиску (АТ), інфаркти та інші. Тому сьогодні актуальним залишається питання вибору найбільш безпечного й ефективного НПЗП.
26–27 травня в Києві відбулася перша щорічна онлайн-конференція «Травневі ревмодні», у рамках якої розглядалися актуальні питання діагностики й лікування ревматичних захворювань, у тому числі використання НПЗП.
З доповіддю «НПЗП у ревматології: ефективність, ризики, безпека» виступила доктор медичних наук, професор, керівник навчального центру Інституту ревматології Єлизавета Давидівна Єгудіна.
Нестероїдні протизапальні препарати мають добре відомий механізм дії, відзначаються доведеною ефективністю, зручністю застосування й доступністю. При деяких хронічних ревматичних захворюваннях НПЗП відіграють роль важливого патогенетичного засобу, впливаючи на зупинку прогресування хвороби.
Усі НПЗП поділяються на неселективні, селективні й високоселективні. Селективність НПЗП щодо ізоформ циклооксигенази (ЦОГ) прийнято оцінювати за відношенням ступеня інгібування ЦОГ-1 до ЦОГ-2 (коефіцієнт селективності). Селективними інгібіторами ЦОГ-2 вважаються ті НПЗП, у яких даний коефіцієнт понад 5, високоселективними інгібіторами — у яких даний коефіцієнт понад 50. Традиційні (неселективні) інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2 — це диклофенак, індометацин, ібупрофен, кеторолак, кетопрофен, напроксен. Селективні інгібітори ЦОГ-2, які меншою мірою впливають на ЦОГ-1, — лорноксикам, мелоксикам, набуметон, німесулід. Високоселективні інгібітори ЦОГ-2 практично не діють на ЦОГ-1 (парекоксиб, рофекоксиб, целекоксиб, еторикоксиб).
НПЗП призначаються при широкому спектрі захворювань: хворобах кістково-м’язової системи: остеоартриті, неспецифічному болі в спині, ревматоїдному артриті, спондилоартриті, подагрі та інших кристал-індукованих артропатіях, локальному запаленні м’яких тканин ревматичного характеру (тендиніт, тендовагініт, бурсит, ентезит). Вони показані при травмах та інших станах, що супроводжуються болем, викликаним пошкодженням або гострим запаленням, зокрема при стоматологічних захворюваннях. НПЗП необхідні для боротьби з післяопераційним болем, головним болем напруги й мігренню. НПЗП застосовуються при нирковій і біліарній кольці, онкологічних захворюваннях (як компонент паліативної знеболювальної терапії), гінекологічних захворюваннях, дисменореї.
Тривалість прийому НПЗП може бути короткостроковою і хронічною. Також можливе постійне лікування й на вимогу. Зазвичай розглядається передбачувана тривалість лікування протягом 4 тижнів або більше, як хронічна терапія НПЗП, незалежно від регулярного або дозованого графіка прийому. При цьому кумулятивна частота побічних ефектів залежить від тривалості застосування НПЗП. При короткостроковому застосуванні, наприклад для купірування гострого подагричного нападу, гострого неспецифічного болю в спині, загострення остеоартриту, показане призначення препаратів, що відзначаються найбільшою протизапальною і знеболюючою активністю.
У метааналізі (Da Costa B.R. et al., 2017), який включав 76 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) і 58 451 пацієнта, вивчали залежність між дозою диклофенаку, напроксену й еторикоксибу і величиною знеболюючого ефекту при остеоартриті. Диклофенак призначався в дозі 75, 100 і 150 мг, напроксен — 750 і 1000 мг, еторикоксиб — 30, 60 і 90 мг. Було встановлено, що використання більш високих доз диклофенаку, напроксену й еторикоксибу асоціювалося з підвищенням рівня знеболювання. Кращий знеболюючий ефект давали диклофенак у дозі 150 мг і еторикоксиб у дозі 90 мг, їх ефективність була порівнянною — 0,57 і 0,62 відповідно, тоді як ефективність напроксену в максимальному дозуванні 1000 мг становила всього 0,4.
Диклофенак (Диклоберл) максимально ефективно пригнічує синтез прозапальних простагландинів Е2 (PGE2). Його застосування дозволяє знизити рівень PGE2 на 93 %, що значно (майже на 20 %) ефективніше за аналогічні показники як ЦОГ-2-селективних препаратів — рофекоксибу, мелоксикаму, так і неселективних — ібупрофену й напроксену. Крім того, диклофенак був ефективнішим за мелоксикам клінічно.
Згідно з результатами дослідження MELISSA, у якому взяли участь понад 9 тис. осіб з остеоартритом, пацієнти, які застосовували мелоксикам, на 38 % частіше відмовлялися від лікування через його неефективність (80 з 4635; р < 0,01) порівняно з когортою, яка одержувала диклофенак (48 з 4688).
Застосування Німесилу при гострому больовому синдромі пояснюється його властивістю забезпечувати максимально швидкий початок дії. Уже через 30 хвилин після перорального прийому досягається значна концентрація препарату в крові, яка становить не менше ніж 25 % від максимальної, а знеболюючу й протизапальну дію Німесил повністю реалізує через 1–3 год після прийому.
Раніше при захворюваннях кістково-м’язової системи експерти рекомендували використовувати НПЗП короткими курсами, достатніми для купірування гострого болю або пригнічення епізодів посилення хронічного болю. Однак є дані, що тривале безперервне застосування НПЗП може забезпечити кращий контроль симптомів хвороби, ніж їх використання в режимі «на вимогу». Про це свідчать, зокрема, дані РКД (Strand V. еt al., 2011), у якому 853 хворі на ОА протягом 6 міс. отримували НПЗП на вимогу (тільки при загостренні) або постійно (незалежно від наявності болю). Якщо на тлі прийому НПЗП на вимогу загострення виникали практично щомісяця (0,93 епізоду на місяць), то в тих, хто приймав НПЗП постійно, — майже вдвічі рідше (0,54; р < 0,001).
У європейських і американських рекомендаціях з лікування пацієнтів з остеоартритом рекомендація щодо прийому пероральних і локальних НПЗП належить до категорії сильних з огляду на їх високу ефективність для зменшення болю і поліпшення функції.
В алгоритмі лікування ОА колінного суглоба, розробленому міжнародною групою експертів ESCEO, при недостатній ефективності немедикаментозних методів, парацетамолу й повільнодіючих засобів (хондропротекторів) рекомендується використовувати пероральні НПЗП «переривчасто або постійно (тривалими циклами)».
При гострому подагричному артриті НПЗП використовують у максимальних протизапальних дозах курсами, необхідними для повного пригнічення болю й зникнення ознак запалення. Використання НПЗП після купірування гострого нападу подагри й початку уратознижувальної терапії можна пролонгувати до 6 міс. для запобігання рецидиву артриту.
НПЗП призначаються при спондилоартриті й анкілозуючому спондиліті. Вони відзначаються не тільки симптом-модифікуючою, але й структурно-модифікуючою дією, сповільнюючи прогресування сакроілеїту, формування синдесмофітів і анкілозів.
Пацієнтам, які відчувають біль і скутість, слід приймати НПЗП у середніх і високих дозах (аж до максимальної дози) як терапію першої лінії, обов’язково, з огляду на співвідношення ризику/користі, їх рекомендується використовувати тривалий час, безперервно, навіть після ослаблення симптомів.
Для пацієнтів з доброю відповіддю на НПЗП постійний прийом краще, ніж симптоматичний (на вимогу). Безперервний прийом НПЗП уповільнює прогресування хвороби, у той час як прийом на вимогу, тобто при болях, на прогресування практично не впливає.
У дослідженні А. Wanders et al. (2005) 205 хворих з анкілозуючим спондилітом протягом 2 років отримували НПЗП, половина з них — щодня, незалежно від наявності симптомів, а друга половина — тільки за необхідності купірувати біль (на вимогу). Основним критерієм ефективності терапії була динаміка рентгенологічних змін хребта. За період спостереження погіршення рентгенологічної картини на тлі постійного прийому НПЗП було відзначено вдвічі рідше, ніж при його застосуванні на вимогу. Так, частка хворих, які мали якісь зміни рентгенологічної картини, становила в досліджуваних групах 23 і 45 %, частка пацієнтів, у яких відзначалася серйозна негативна динаміка, — 11 і 23 % відповідно (p < 0,001).
Нестероїдні протизапальні препарати використовуються для зменшення скелетно-м’язових ознак і симптомів. Для синовіту при псоріатичному артриті або несиновіальних ознаках, включно з осьовими симптомами, самих лише НПЗП може бути достатньо для контролю симптомів, особливо при супутніх локальних ін’єкціях глюкокортикостероїдів. При домінуванні осьового або ентезального залучення в клінічній картині при спондилоартриті має бути використана тривала терапія НПЗП за умови, що вони викликали зменшення симптомів на 4 тижні.
НПЗП мають виражену токсичну дію на багато органів і систем, що пов’язано з пригніченням синтезу простагландинів. З боку шлунково-кишкового тракту їх застосування нерідко супроводжується розвитком НПЗП-гастропатії, НПЗП-асоційованої диспепсії, НПЗП-асоційованої ентеропатії, з боку серцево-судинної системи — тромбоемболічними ускладненнями, артеріальною гіпертензією, НПЗП-нефропатією.
Негативний вплив НПЗП на артеріальний тиск пов’язаний з блокадою ЦОГ-2 і зниженням синтезу PGЕ2 і простацикліну. У тканині нирок експресія ЦОГ-2 відбувається у відповідь на підвищення системного АТ, а посилення синтезу PGЕ2 і простацикліну в цій ситуації є елементом природного контролю, що перешкоджає розвитку стійкої артеріальної гіпертензії (АГ). НПЗП, блокуючи цей захисний механізм, надають прогіпертензивну дію.
За даними серії РКД, частота розвитку або дестабілізації АГ, що вимагала переривання лікування або госпіталізації, на тлі прийому різних НПЗП коливається в широких межах: від 0,5 до 6 %. Щодо цього показовими є дані дослідження PRECISION (n = 24 081), учасниками якого були пацієнти з початково високим кардіоваскулярним ризиком. Тривалий прийом НПЗП асоціювався з відносно низькою частотою розвитку тяжкої АГ, що вимагає госпіталізації: на тлі прийому целекоксибу, напроксену й ібупрофену вона становила 0,3; 0,4 і 0,5 % відповідно. Також було виявлено, що збільшення АТ більш виражене в пацієнтів, які отримують інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або блокатори рецепторів ангіотензину (БРА). Однак більшість досліджень показують, що ібупрофен, еторикоксиб і рофекоксиб викликають більше підвищення АТ.
Щодо контролю артеріальної гіпертензії і артеріального тиску на тлі прийому НПЗП існують такі рекомендації:
- вимірювати АТ до початку прийому НПЗП;
- контролювати АТ після початку хронічної терапії НПЗП;
- вимірювати АТ через 4 тижні після початку прийому НПЗП (або раніше, якщо це показано) на прийомі в лікаря;
- проводити моніторинг АТ у домашніх умовах;
- проводити самоконтроль затримки рідини за допомогою зважування й перевірки набряку гомілок і стоп.
Прийом НПЗП переважно асоційований із двома типами серцево-судинних захворювань: застійною серцевою недостатністю й атеросклеротичними серцево-судинними подіями. Найбільший серцево-судинний ризик розвитку інфаркту міокарда виникає на тлі прийому еторикоксибу, найменший — целекоксибу й напроксену.
До хворих дуже високого серцево-судинного ризику належать пацієнти, які мають ішемічну судинну подію в анамнезі (перенесений інфаркт міокарда, гострий коронарний синдром, реваскуляризація коронарних і інших артерій, гостре порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака); з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця; аневризмою аорти; захворюваннями периферичних артерій; тяжкою серцевою недостатністю 3–4-го функціонального класу за NYHA, з документально підтвердженим атеросклерозом сонних і коронарних артерій; за наявності ускладнень ЦД 2-го типу з ураженням органів-мішеней, хронічної хвороби нирок (ХХН) 4-го ступеня (ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2); SCORE ≥ 10 %. При високому серцево-судинному ризику рекомендується уникати хронічної терапії НПЗП.
Високий ризик — це значно підвищені фактори ризику, холестерин ≥ 8 ммоль/л, або ліпопротеїди низької щільності > 6 ммоль/л, або АТ ≥ 180/100 мм рт.ст.; при ХХН (ШКФ 30–59 мл/хв/1,73 м2); цукровий діабет (ЦД) 2-го типу без ураження органів-мішеней (за винятком молодих пацієнтів із ЦД 1-го типу без факторів ризику); 5 % ≤ SCORE ≤ 10 %. Застосовувати НПЗП необхідно з обережністю, у мінімальних дозах, коротким курсом.
До помірного серцево-судинного ризику належать пацієнти з 1 % ≤ SCORE ≤ 5 %. Їм призначаються будь-які НПЗП, але з обережністю. При низькому ризику — SCORE < 1 % — можуть застосовуватися будь-які НПЗП.
НПЗП-асоційована диспепсія — найбільш поширене небажане явище, пов’язане з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів. Диспепсія — це всі неприємні симптоми, що виникають з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, крім печії і рефлюксу. Вона виникає або посилюється у 20–30 % хворих, які регулярно приймають ці препарати. Диспепсія не загрожує життю, але істотно впливає на його якість і є основним суб’єктивним критерієм переносимості НПЗП. Через диспепсію понад 10 % хворих припиняють прийом призначених НПЗП.
Для лікування диспепсії, пов’язаної з прийомом НПЗП, рекомендується використовувати інгібітори протонної помпи (ІПП). Метааналіз 30 досліджень показав, що комбінація неселективного НПЗП (н-НПЗП) та ІПП знижує ризик диспепсії на 66 %, у той час як ізольований прийом селективного НПЗП (с-НПЗП) знижував ризик тільки на 12 %. Систематичний огляд шести РКД показав, що ІПП були значно більш ефективні, ніж антагоністи Н2-рецепторів або антациди, для лікування неспецифічної НПЗП-диспепсії. Тому не рекомендується використовувати анта–циди або антагоністи Н2-рецепторів.
Для пацієнтів з помірним ризиком виразкової хвороби рекомендується терапія н-НПЗП і ІПП або с-НПЗП. У пацієнтів з високим ризиком — с-НПЗП і ІПП. Кумулятивна частота рецидивуючих виразкових кровотеч за 18 місяців становила 5,6 % у групі «целекоксиб плюс омепразол» і 12,3 % — у групі «напроксен плюс омепразол».
Пацієнтам з незрозумілою залізодефіцитною анемією, яким потрібен НПЗП, рекомендується консультація гастроентеролога і призначення с-НПЗП, тому що близько 10–15 % пацієнтів, які тривалий час приймають аспірин або інші НПЗП, мають залізодефіцитну анемію, імовірно пов’язану з гастроінтестинальною кровотечею легкого ступеня.
До факторів ризику НПЗП-гастропатій належать: виразковий анамнез; наявність в анамнезі шлунково-кишкової кровотечі; супутній прийом препаратів, що впливають на систему згортання крові (зокрема, низьких доз аспірину); похилий вік (> 65 років); паління; прийом глюкокортикоїдів; наявність диспепсії в анамнезі; наявність Н.pylori.
Поєднання Н.pylori з прийомом НПЗП збільшує ризик шлунково-кишкової кровотечі в 6,13 раза. Ерадикація Н.pylori дозволяє істотно знизити ризик розвитку НПЗП-гастропатії — після ерадикації і без неї частота виразок становила 6,4 і 11,8 % відповідно.
Пацієнт з анамнезом раніше ускладненої виразки шлунка або ДПК, одночасним застосуванням аспірину (низькі й високі дози), антиагрегантів, кортикостероїдів має високий гастроінтестинальний ризик. Йому рекомендується прийом селективних НПЗП і інгібіторів протонної помпи. Помірний ризик визначає наявність одного або двох таких факторів ризику: вік понад 65 років, неускладнена виразка шлунка або ДПК в анамнезі, інфікованість Н.pylori, диспепсія, паління. Таким пацієнтам призначаються неселективні НПЗП плюс ІПП або селективні НПЗП. Низький ризик — це відсутність факторів ризику, тому можуть застосовуватися будь-які НПЗП.
Усі НПЗП можуть спричиняти порушення функції печінки, однак тяжкі гепатотоксичні реакції, що супроводжуються клінічно вираженим холестазом або розвитком гострої печінкової недостатності, спостерігаються вкрай рідко (не більше ніж 1 випадок на 10 тис. пацієнтів). У європейському епідеміологічному дослідженні (Traversa G. et al., 2003), що включало близько 400 тис. осіб, які приймали НПЗП, не показано суттєвих відмінностей у гепатотоксичності німесуліду й низки інших препаратів цієї групи, таких як диклофенак та ібупрофен. Близькі дані були показані в популяційному дослідженні 2010–2014 рр., у якому вивчалися причини розвитку гострої патології печінки у 2232 пацієнтів. Сумарний ризик для НПЗП становив 1,69, для німесуліду — 2,1; для ібупрофену — 1,92; для диклофенаку — 1,5; для парацетамолу — 2,97.
За даними Європейського агентства з лікарських засобів (ЕМА-2015), німесулід є одним з 5 найбезпечніших НПЗП для печінки (целекоксиб, диклофенак, кетопрофен, напроксен, німесулід). Для шлунково-кишкового тракту, за даними ЕМА, найбезпечнішим вважається німесулід, він удвічі безпечніший за ібупрофен, диклофенак, мелоксикам. Серцево-судинна безпека німесуліду вища від мелоксикаму, кетопрофену, диклофенаку, індометацину, піроксикаму (ЕМА-2012).
НПЗП можуть порушувати функцію нирок, що пов’язано з пригніченням синтезу PGE2 і простацикліну (ЦОГ-1- і ЦОГ-2-залежний процес), що регулюють тонус ниркових артеріол, швидкість клубочкової фільтрації, а також екскрецію солі й води в ниркових канальцях. Характер і тяжкість ниркових ускладнень можуть варіювати в широких межах. На тлі прийому НПЗП описано розвиток мембранозної нефропатії, інтерстиціального нефриту з нефротичним синдромом і гострого папілярного некрозу. Відомий зв’язок між розвитком гострої ниркової недостатності і прийомом НПЗП. Разом з тим не доведено, що той чи інший НПЗП має більшу чи меншу нефротоксичність.
За даними 18-місячного РКД MIDAL (n = 34 700), порушення функції нирок призвело до припинення лікування в 0,4–2,3 % хворих, які отримували еторикоксиб 90 і 60 мг, і 0,4–1,0 % пацієнтів, які приймали диклофенак 150 мг. Під час 20-місячного РКД PRECISION (n = 24 081) ниркові ускладнення були відзначені на тлі прийому целекоксибу в 0,7 %, напроксену — у 0,9 %, ібупрофену – в 1,1 % хворих.
Для запобігання нефротоксичному впливу НПЗП розроблені такі рекомендації:
1. Рекомендується уникати прийому НПЗП пацієнтам з тяжкою ХХН (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) або пацієнтам з помірною ХХН (рШКФ 30–59 мл/хв/1,73 м2), які отримують ІАПФ, БРА або діуретики.
2. При призначенні НПЗП пацієнтам з високим ризиком розвитку ХХН рекомендується виконати тести, що оцінюють функцію нирок, якщо вони не були проведені протягом останніх 6 місяців.
3. Щодо прийому НПЗП пацієнтами з ХХН немає даних про вибір того чи іншого конкретного препарату.
4. Рекомендується проводити моніторинг ниркової функції через 1 тиждень після початку прийому НПЗП.
5. Регулярний моніторинг ниркової функції під час хронічної терапії НПЗП є бажаним. До числа загальних провокуючих чинників належать супутні інфекції, дегідратація, одночасний прийом сечогінних препаратів, ІАПФ або БРА, а також вплив рентгенконтрастних речовин.
6. Рекомендується перевірити функцію нирок, якщо розвивається затримка рідини або є клінічні ознаки погіршення функції нирок під час НПЗП-терапії.
У висновках свого виступу професор подала результати опитування сімейних лікарів і ревматологів щодо вибору НПЗП у власній клінічній практиці. На підставі цього був поданий рейтинг нестероїдних протизапальних препаратів. Серед сімейних лікарів часто призначали НПЗП 68 %, рідко — 31 %, ніколи — 1 %, серед ревматологів ці показники становили 91, 9 і 0 % відповідно.
Більшість сімейних лікарів застосовують диклофенак — 34 %, німесулід — 26 % або мелоксикам — 21 %. Ревматологи також вибрали диклофенак — 40 %, німесулід — 28 % і мелоксикам — 11 %.
При довгостроковому призначенні НПЗП (понад 14 днів) сімейні лікарі віддають перевагу мелоксикаму — 29 %, целекоксибу — 18 %, жодному препарату — 13 %. Ревматологи призначають мелоксикам — 33 %, ацеклофенак — 16 % і диклофенак — 14 %.
У пацієнтів з підвищеним серцевим ризиком 29 % сімейних лікарів віддали перевагу мелоксикаму, 14 % — не віддавали переваги, 11 % — віддали перевагу німесуліду. На користь напроксену проголосували 31 % ревматологів, целекоксибу — 22 % і мелоксикаму — 15 %. При шлунково-кишковому ризику сімейні лікарі вибрали мелоксикам — 26 %, жоден препарат — 19 %, целекоксиб — 18 %. Вибір ревматологів: еторикоксиб — 25 %, мелоксикам — 25 % і целекоксиб — 19 %.
Серед факторів, що обмежують застосування НПЗП, 50 % сімейних лікарів вибрали шлунково-кишковий ризик, 23 % — підвищений серцево-судинний ризик і 11 % — нирковий ризик. Обмежуючими факторами використання НПЗП 38 % ревматологів назвали шлунково-кишковий ризик, 31 % — серцево-судинний ризик і 24 % — нирковий ризик.


Back to issue