Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

International neurological journal Том 17, №5, 2021

Back to issue

Efficacy of rituximab in autism spectrum disorders associated with hereditary folate malabsorption with signs of antineuronal autoimmunity

Authors: Мальцев Д.В.
Інститут експериментальної і клінічної медицини НМУ імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Categories: Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Актуальність. Одним із ключових досягнень у дитячій психіатрії є з’ясування асоціації генетичного дефіциту фолатного циклу (ГДФЦ) із розладами аутистичного спектра (РАС), докази якої ґрунтуються на результатах щонайменше 5 метааналізів рандомізованих контрольованих клінічних досліджень. Показано, що в таких випадках антинейрональна автоімунна реакція є важливим механізмом формування енцефалопатії. Мета дослідження: вивчити ефективність застосування ритуксимабу в дітей із РАС, асоційованими з ГДФЦ, у яких відзначаються серологічні ознаки антинейронального автоімунітету для розширення сучасного арсеналу нейропротекторної терапії при імуноопосередкованій енцефалопатії в таких випадках. Матеріали та методи. Проаналізовані медичні дані 138 дітей віком від 3 до 8 років із ГДФЦ, у яких відзначалися РАС (97 хлопчиків і 41 дівчинка). Батьки 62 із 81 пацієнта з ознаками антинейронального автоімунітету погодилися на імунотерапію ритуксимабом у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла в місяць протягом 3–9 місяців (досліджувана група). Родичі інших 19 пацієнтів із подібним розподілом за характером антинейрональних автоантитіл відмовилися від лікування (контрольна група). Динаміку психічного стану дітей протягом імунотерапії оцінювали за шкалою АВС. Для статистичного аналізу розраховували параметричний Т-критерій Стьюдента з показником довірчої ймовірності р та непараметричний критерій — число знаків Z за Ю.В. Урбахом, а також показник відношення шансів та 95% довірчий інтервал. Результати. Лікування ритуксимабом призвело до прогресивного зниження сироваткової концентрації антинейрональних автоантитіл у пацієнтів із РАС, асоційованими з ГДФЦ, із вираженішим ефектом у разі продукції автоантитіл до калієвих каналів нейронів порівняно з автоантитілами до GADA з повним усуненням всіх видів автоантитіл із сироватки крові пацієнтів після 9-місячного курсу імунотерапії щонайменше в 92 % випадків. Феномен ритуксимабіндукованого усунення сироваткових антинейрональних автоантитіл асоційований з ефектом нейропротекції, що підтверджувалося нормалізацією раніше підвищених концентрацій лабораторних біомаркерів церебрального пошкодження NSE (OR = 17,875; 95% CI = 4,738–67,436 при Ат до GADA; 41,800; 7,257–240,778 при Ат до калієвих каналів) і білка S-100 (9,750; 2,707–35,113 і 18,333; 3,462–97,083 відповідно) у сироватці крові. Паралельно відзначалося прогресивне покращення з боку всіх показників оцінки психічного статусу дітей із РАС за шкалою АВС із латентним періодом близько 2 місяців (p < 0,05: Z < Z0,05). Висновки. Імунотерапія ритуксимабом шляхом усунення серологічних ознак антинейронального автоімунітету реалізує ефект нейропротекції, зменшуючи тяжкість всіх основних клінічних ознак РАС у дітей із ГДФЦ.

Background. One of the key advances in psychiatry is an elucidation of the association of hereditary folate malabsorption (HFM) with autistic spectrum disorders (ASD), the evidence for which is based on the results of 5 meta-analyses of randomized controlled trials. It is shown that in such cases the antineuronal autoimmune reaction is an important mechanism of encephalopathy formation. The purpose of the study was to investigate the efficacy of rituximab in children with HFM-associated ASD who showed serological signs of antineuronal autoimmunity to expand the current arsenal of neuroprotective therapy in immunodependent encephalopathy in such cases. Materials and methods. Medical data of 138 children aged 3 to 8 years with HFM and ASD (97 boys and 41 girls) were analyzed. Parents of 62 of 81 patients with signs of antineuronal autoimmunity agreed to rituximab immunotherapy at a dose of 375 mg/m2 of body surface area per month for 3–9 months (study group, SG). Relatives of the other 19 patients with a similar distribution of antineuronal autoantibodies refused treatment (control group, CG). The dynamics of the mental state of children during immunotherapy was assessed by the ABC scale. For statistical analysis, we calculated the parametric Student’s t-test with the confidence probability p and the non-parametric criterion — the number of signs Z by U.V. Urbach, as well as the odds ratio (OR) and 95% confidence interval (95% CI). Results. Rituximab treatment resulted in a progressive decrease in serum antineuronal autoantibodies concentration in patients with ASD associated with HFM, with a more pronounced effect in the production of autoantibodies to neuronal potassium channels compared to autoantibodies to the GADA with complete elimination of the seropositivity after a 9-month course of immunotherapy in 92 % of cases. The phenomenon of rituximab-induced elimination of serum antineuronal autoantibodies is associated with the effect of neuroprotection, which was confirmed by the normalization of previously elevated serum concentrations of laboratory biomarkers of NSE cerebral damage (OR = 17.875; 95% CI = 4.738–67.436 at Ab to GADA and 41.800; 7.257–240.778 at Ab to potassium channels) and S-100 protein (9.750; 2.707–35.113 and 18.333; 3.462–97.083, respectively). In parallel, there was a progressive improvement in all indicators of the mental status of children with ASD on the ABC scale with a latency period of about 2 months (p < 0.05: Z < Z0.05). Conclusions. Immunotherapy with rituximab by eliminating the serological signs of antineuronal autoimmunity realizes the effect of neuroprotection, reducing the severity of all major clinical signs of ASD in children with HFM.


Keywords

гіперактивність; гіперзбудливість; нейронспецифічна енолаза; калієві канали нейронів; глутамінокисла декарбоксилаза; автоімунний енцефаліт

hyperactivity; hyperexcitability; neuron-specific enolase; neuronal potassium channels; glutamic acid decarboxylase; autoimmune encephalitis


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

1. Мальцев Д.В., Евтушенко С.К. Эффективность высокодозовй в/в иммуноглобулинотерапии у детей с расстройствами спектра аутизма, ассоциированными с генетическим дефицитом фолатного цикла. Международный неврологический журнал. 2016. № 2(80). С. 131-144.
2. Мальцев Д.В., Натрус Л.В. Эффективность инфликсимаба при расстройствах спектра аутизма, ассоциированных с генетическим дефицитом фолатного цикла. Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. 2020. Т. 11. № 3. С. 583-594.
3. Boris M., Goldblatt A., Edelson S.M., Edelson P.A.-C. Improvement in children with autism treated with intravenous gamma globulin. J. Nutr. Environ. Medicine. 2006. Vol. 15(4). P. 1-8.
4. Bradstreet J., Singh V.K., El-Dahr J. High dose intravenous immunoglobulin improves symptoms in children with autism. The international symposium on autism. 28 Dec 1999. Atnhem, Netherlands.
5. Cabanlit M., Wills S., Goines P. et al. Brain-specific autoantibodies in the plasma of subjects with autistic spectrum disorder. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007. Vol. 107. P. 92-103.
6. Chen L., Shi X.J., Liu H. et al. Oxidative stress marker aberrations in children with autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis of 87 studies (N = 9109). Transl. Psychiatry. 2021. Vol. 11(1). P. 15.
7. Connery K., Tippett M., Delhey L.M., Rose S. Intravenous immunoglobulin for the treatment of autoimmune encephalopathy in children with autism. Transl. Psychiatry. 2018. Vol. 8(1). P. 148.
8. DelGiudice-Asch G., Simon L., Schmeidler J. Brief report: a pilot open clinical trial of intravenous immunoglobulin in childhood autism. J. Autism Dev. Disord. 1999. Vol. 29(2). P. 157-160.
9. Frustaci A., Neri M., Cesario A. et al. Oxidative stress-related biomarkers in autism: systematic review and meta-analyses. Free Radic. Biol. Med. 2012. Vol. 52(10). P. 2128-2141.
10. Frye R.E., Sequeira J.M., Quadros E.V. et al. Cerebral folate receptor autoantibodies in autism spectrum disorder. Mol. Psychiatry. 2013. Vol. 18(3). P. 369-381.
11. Guo B.Q., Li H.B., Ding S.B. et al. Blood homocysteine levels in children with autism spectrum disorder: An updated systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res. 2020. Vol. 291. P. 113283.
12. Gupta S. Treatment of children with autism with intravenous immunoglobulin. J. Child Neurol. 1999. Vol. 14(3). P. 203-205.
13. Gupta S., Samra D., Agrawal S. Adaptive and Innate Immune Responses in Autism: Rationale for Therapeutic Use of Intravenous Immunoglobulin. J. Clin. Immunol. 2010. Vol. 30(1). Р. 90-96.
14. Li Y., Qiu S., Shi J. et al. Association between MTHFR C677T/A1298C and susceptibility to autism spectrum disorders: a meta-analysis. BMC Pediatr. 2020. Vol. 20(1). P. 449.
15. Lv M.N., Zhang H., Shu Y. et al. The neonatal levels of TSB, NSE and CK-BB in autism spectrum disorder from Southern China. Transl. Neurosci. 2016. Vol. 7(1). P. 6-11.
16. Maltsev D.V. Efficiency of a high dose of intravenous immunoglobulin in children with autistic spectrum disorders associated with genetic deficiency of folate cycle enzymes. Journal of global pharma technology. 2019. Vol. 11(05). P. 597-609.
17. Marchezan J., Geyer E., Winkler A. et al. Immunological Dysfunction in Autism Spectrum Disorder: A Potential Target for Therapy. Neuroimmunomodulation. 2018. Vol. 25(5–6). P. 300-319.
18. Masi A., Quintana D.S., Glozier N. et al. Cytokine aberrations in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Mol. Psychiatry. 2015. Vol. 20(4). P. 440-446.
19. Mead J., Ashwood P. Evidence supporting an altered immune response in ASD. Immunol. Lett. 2015. Vol. 163(1). P. 49-55.
20. Melamed I.R., Heffron M., Testori A., Lipe K. A pilot study of high-dose intravenous immunoglobulin 5% for autism: Impact on autism spectrum and markers of neuroinflammation. Autism Res. 2018. Vol. 11(3). P. 421-433.
21. Mohammad N.S., Shruti P.S., Bharathi V. et al. Clinical utility of folate pathway genetic polymorphisms in the diagnosis of autism spectrum disorders. Psychiatr. Genet. 2016. Vol. 26(6). P. 281-286.
22. Nepal G., Shing K.Y., Yadav J.K. et al. Efficacy and safety of rituximab in autoimmune encephalitis: A meta-analysis. Acta Neurol. Scand. 2020. Vol. 142(5). P. 449-459.
23. Nicolson G.L., Gan R., Nicolson N.L., Haier J. Evidence for Mycoplasma ssp., Chlamydia pneunomiae, and human herpes virus-6 coinfections in the blood of patients with autistic spectrum disorders. J. Neurosci Res. 2007. Vol. 85(5). P. 1143-1148.
24. Niederhofer H., Staffen W., Mair A. Immunoglobulins as an alternative strategy of psychopharmacological treatment of children with autistic disorder. Neuropsychopharmacology. 2003. Vol. 28(5). P. 1014-1015.
25. Noriega D.B., Savelkoul H.F. Immune dysregulation in autism spectrum disorder. Eur. J. Pediatr. 2014. Vol. 173(1). P. 33-43.
26. Plioplys A.V. Intravenous immunoglobulin treatment of children with autism. J. Child Neurol. 1998. Vol. 13(2). P. 79-82.
27. Pu D., Shen Y., Wu J. Association between MTHFR gene polymorphisms and the risk of autism spectrum disorders: a meta-analysis. Autism Res. 2013. Vol. 6(5). P. 384-392.
28. Rai V. Association of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene C677T polymorphism with autism: evidence of genetic susceptibility. Metab. Brain Dis. 2016. Vol. 31(4). P. 727-735.
29. Sadeghiyeh T., Dastgheib S.A., Mirzaee-Khoramabadi K. et al. Association of MTHFR 677C > T and 1298A > C polymorphisms with susceptibility to autism: A systematic review and meta-analysis. Asian J. Psychiatr. 2019. Vol. 46. P. 54-61.
30. Saghazadeh A., Ataeinia B., Keynejad K. et al. A meta-ana-lysis of pro-inflammatory cytokines in autism spectrum disorders: Effects of age, gender, and latitude. J. Psychiatr. Res. 2019. Vol. 115. P. 90-102.
31. Wang Z., Ding R., Wang J. et al. The Association between Vitamin D Status and Autism Spectrum Disorder (ASD): A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2020. Vol. 13(1). E86.
32. Yektaş Ç., Alpay M., Tufan A.E. et al. Comparison of serum B12, folate and homocysteine concentrations in children with autism spectrum disorder or attention deficit hyperactivity disorder and healthy controls. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2019. Vol. 15. P. 2213-2219.
33. Zheng Z., Zheng P., Zou X. et al. Peripheral Blood S100B Levels in Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Autism. Dev. Disord. 2020. Online ahead of print.

Back to issue