Международный неврологический журнал Том 17, №5, 2021

Актуальність проблеми когнітивних порушень (КП) неухильно зростає, що пов’язано зі збільшенням тривалості життя людей і ростом популяції осіб віком понад 65 років. Зазвичай когнітивні порушення збільшуються з віком, що обумовлено різними змінами в мозку людини, які розвиваються в процесі старіння. Кожного року після 50-річного віку зменшується кількість нейронів (на 0,1–0,2 %), їх дендритів, синапсів, рецепторів, гліальних елементів та основних нейромедіаторів (норадреналіну, дофаміну, ацетилхоліну). Наслідком цього є зменшення об’ємів, метаболізму й перфузії головного мозку та виникнення нормального вікового когнітивного спаду [1]. 

Але під впливом внутрішніх або зовнішніх негативних чинників зниження когнітивних функцій відбувається набагато раніше і має більші ступінь і швидкість прогресування з наступним розвитком деменції. 

За даними World Alzheimer Report, 2015 року нараховувалось 46,8 млн хворих на деменцію, і кожні 20 років очікується збільшення кількості таких хворих удвічі [2]. 

Під час пандемії COVID-19 поява неврологічних симптомів, а саме розвиток когнітивних порушень, дедалі більше привертає увагу дослідників і практикуючих лікарів [3]. За даними спостережень, навіть у пацієнтів з легким і середньотяжким перебігом COVID-19 підвищені сироваткові маркери аксонального ураження (білок нейрофіламентного легкого ланцюга) та астроцитарної активації (гліальний фібрилярний кислий білок, GFAP), що, безперечно, вказує на вплив цього захворювання на центральну нервову систему (ЦНС) [4, 5].

Старіння населення й зростання кількості хворих на діабет, за прогнозами, призводитимуть до подальшого збільшення КП, що вважаються передклінічною стадією деменції [6].

Результати проведеного нещодавно метааналізу 11 досліджень із залученням понад 30 000 осіб, серед яких 16,0 % мали цукровий діабет 2-го типу (ЦД2), показали, що ризик розвитку деменції для пацієнтів із ЦД2 в 1,51 раза перевищує такий для осіб без діабету [6]. Більше того, наявні помірні КП трансформуються в деменцію в 1,5–3 рази частіше на тлі цукрового діабету, ніж за його відсутності [7]. У 15-річному проспективному дослідженні Hisayama Study, проведеному із залученням 1017 пацієнтів із ЦД2, виявлено підвищення ризику розвитку деменції в 1,74 раза (р = 0,004) [8]. Щодо пацієнтів з уперше виявленим ЦД2, то вже на початку захворювання виявляються когнітивні порушення — від 8,3 до 96,7 % залежно від нейропсихологічного тесту. Переважно виявляються порушення швидкості обробки інформації та уваги, що, у свою чергу, навіть на етапі виявлення захворювання може призвести до порушень призначеного лікування з боку пацієнта [9]. Для пацієнтів з метаболічним синдромом, цукровим діабетом порушення когнітивних функцій можуть мати негативні наслідки, особливо стосовно досягнення компенсації цукрового діабету.

Когнітивні функції включають пам’ять, навчання, розумову гнучкість, увагу й виконавчу функцію. Виконавчі функції особливо важливі, оскільки вони включають розуміння конкретної проблеми, вирішення проблем, судження, припинення або зміну старих звичок, а також початок нових звичок. Усі ці поведінкові реакції важливі, коли пацієнтів просять виконувати складні завдання, такі як узгодження дози інсуліну, прогнозування впливу фізичної активності на глюкозу в крові, або навіть коли йдеться про визнання й лікування відповідної гіпоглікемії. Когнітивні розлади спричиняють нездатність пацієнта виконувати комплекс лікувальних заходів, включно з дотриманням медичного режиму, розпізнаванням погіршення стану, що порушує прихильність пацієнта до лікування. На жаль, недотримання рекомендацій лікаря призводить не тільки до декомпенсації діабету, але й до появи нових або прогресування існуючих ускладнень. 

Що стосується пацієнтів, які перенесли COVID-19, то було послідовно вивчено 174 пацієнти з підтвердженим захворюванням. Були зібрані й проаналізовані демографічні дані, історія хвороби, симптоми й ознаки, лабораторні дані, результати комп’ютерної томографії грудної клітки, а також заходи лікування. Дослідники виявили, що у хворих на COVID-19 з діабетом і без інших супутніх захворювань підвищений ризик тяжкої пневмонії, вивільнення ферментів, пов’язаних з пошкодженням тканин, надмірних неконтрольованих реакцій запалення й гіперкоагуляції, пов’язаних з порушенням регуляції метаболізму глюкози. Крім того, рівні сироваткових біомаркерів, пов’язаних із запаленням, таких як інтерлейкін-6, С-реактивний білок, D-димер, сироватковий феритин, а також індекс згортання крові були значно вищими (Р < 0,01) у хворих на цукровий діабет порівняно з тими, хто його не мав. Отже, діабет є фактором ризику швидкого прогресування й тяжкого перебігу COVID-19 [10]. На початку пандемії більшість лікарів були зосереджені виключно на проблемі розвитку пневмонії та смертності від SARS-CoV-2. Однак через кілька місяців пандемії з’явилися повідомлення, що описують стійкі фізичні й нервово-психічні наслідки COVID-19. 

Відомо, що під час надходження в клітину SARS-CoV-2 зв’язує ангіотензинперетворюючий фермент 2 (ACE2) на клітинній поверхні, що є мішенню [11, 12]. ACE2 наявний на клітинних мембранах легенів, шлунково-кишкового тракту (ШКТ), міокарда, ниркових канальців і сечового міхура [12]. Відповідно до цього коронавіруси традиційно вважаються легеневими захворюваннями, часто із супутніми симптомами ШКТ [11]. Однак пацієнти з COVID-19 продемонстрували високу поширеність нервово-психічних симптомів [13]. Слід зазначити, що попереднє вивчення SARS-CoV-1 і MERS-CoV продемонструвало їх здатність інфікувати ЦНС, особливо стовбур мозку [14]. Тому, виходячи з наявних знань, дослідники запропонували чотири можливих механізми ураження когнітивних функцій в осіб, які перенесли COVID-19.

По-перше, нервово-психічні симптоми COVID-19 найчастіше обумовлені незліченною кількістю біологічних факторів, включно з електролітними аномаліями, запаленням печінки, порушенням функції нирок, порушенням оксигенації [15], гіперзапаленням [12]. По-друге, індукована вірусом імунна реакція та автоімунітет забезпечують інший шлях, яким SARS-CoV-2 може впливати на функцію ЦНС [12]. По-третє, коагулопатія, індукована SARS-CoV-2, призводить до широкого спектра органної недостатності. Вірусна інвазія судинного ендотелію, що призводить до активованих тромботичних і запальних каскадів у розпал гіперкоагуляційного стану, може призвести до цереброваскулярних подій [12]. Втрата смаку й запаху є найпоширенішою скаргою інфікованих пацієнтів. Вважалося, що відбувається пряма інвазія вірусу через нюхову аксональну міграцію. Однак подальша робота показала, що насправді саме нюхові епітеліальні клітини забезпечують метаболічну підтримку нюхових сенсорних нейронів [16, 17]. Отже, пряма інвазія SARS-CoV-2 у ЦНС, швидше за все, відбувається через гематоенцефалічний бар’єр [12]. У хворих на цукровий діабет, метаболічний синдром, ожиріння пролонгована гіперінсулінемія призводить до зниження експресії інсулінових рецепторів і зменшення транспорту інсуліну через гематоенцефалічний бар’єр до тканин головного мозку [18]. Рецептори до інсуліну знаходяться в астроцитах і нейронах, що зосереджені в корі головного мозку, лімбічних структурах (гіпокампі, гіпоталамусі, мигдалеподібному тілі й перегородці), гематоенцефалічному бар’єрі, що полегшує транспорт глюкози з крові до мозку [18]. 

Сигналізація інсуліну бере участь у реалізації численних церебральних функцій, включно з пізнанням і пам’яттю. Доведено, що інсулін безпосередньо забезпечує метаболізм глюкози в структурах ЦНС [19, 20]. У головному мозку інсулін та інсуліноподібний фактор росту (IGF) швидко зв’язуються з тирозинкіназними рецепторами, IGF-рецепторами й рецепторами інсуліну за рахунок високого ступеня ідентичності. Зв’язування інсуліну із субстратом рецепторів призводить до його автофосфорилювання й активації фосфатидилінозитол-3-кінази, що стимулює вироблення протеїнкінази B та інгібування кінази глікогенсинтази-3. Усе це забезпечує мембраностабілізуючу дію за рахунок пригнічення продукції вільних радикалів. Доведено, що стимульований інсуліном транспорт глюкози в нейрони збільшує активність холінергічних синапсів у ЦНС, що створюють субстрат для реалізації вищих мозкових функцій [21–23]. Порушення інсулінового сигналінгу й резистентність до інсуліну в мозку призводить до порушення утилізації глюкози останнім, регулювання рівня ацетилхоліну, тау-білка й β-амілоїда, що призводить до селективної втрати нейронів і порушення синаптичної передачі, з подальшим розвитком когнітивних порушень і хвороби Альцгеймера [24, 25]. Гіперглікемія, активуючи процеси вільнорадикального окиснення й неферментативного глікозилювання білків, поліоловий шлях метаболізму глюкози, утворення кінцевих продуктів неензиматичної глікації, призводить до ендотеліальної дисфункції, гемореологічних порушень із розвитком мікроваскулярних уражень головного мозку, а наявність інсулінорезистентності й гіперінсулінемії додатково сприяє розвитку дисліпідемії, артеріальної гіпертензії і церебрального атеросклерозу, що загалом спричиняє розвиток церебральних уражень. Гемодинамічні й гемореологічні порушення, що розвиваються на тлі ендотеліальної дисфункції, оксидативного стресу, порушення з боку цитокінової ланки імунної регуляції, активації чинників апоптозу підвищують ризик формування локальних вогнищ тканинної ішемії й маніфестних судинних подій [26–29]. Отже, у хворих на цукровий діабет відбуваються зміни когнітивних функцій і структурні зміни головного мозку вже на ранніх етапах захворювання, а після перенесеного COVID-19 вони прогресують. Тому необхідно проводити профілактику когнітивного дефіциту вже на етапі постановки діагнозу ЦД2 і лікування порушення когнітивних функцій після перенесеного COVID-19. Щодо корекції когнітивних порушень у хворих на цукровий діабет, то головною умовою є компенсація захворювання, лікування гіпоглікемічних станів, корекція дисліпідемії, артеріального тиску, відмова від тютюнопаління й алкоголю. 

Вплив патогенетичної терапії діабетичної нейропатії на когнітивну дисфункцію вивчений недостатньо. Зниження метаболізму глюкози в головному мозку є однією з основних особливостей хвороби Альцгеймера. Залежні від тіаміну (вітаміну В1) процеси відіграють вирішальну роль у метаболізмі глюкози, і було встановлено, що вони порушуються в мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Проте лікування тіаміном дає мало позитивного ефекту в цих пацієнтів. Група дослідників тестувала дію бенфотіаміну, похідного тіаміну з кращою біодоступністю, на когнітивні порушення й патологічні зміни на моделі мишей із хворобою Альцгеймера, визначала рівень білка-попередника амілоїду/пресеніліну-1. Після 8-тижневої терапії бенфотіамін дозозалежно збільшував просторову пам’ять у мишей шляхом впливу на пресенілін-1. Крім того, бенфотіамін ефективно зменшував як кількість амілоїдних бляшок, так і рівні фосфорильованого тау-білка в кортикальних ділянках мозку трансгенних мишей [30]. Отже, можна говорити про позитивний вплив бенфотіаміну на когнітивну функцію і зменшення відкладення амілоїду через тіамін-незалежні механізми. 

Щодо альфа-ліпоєвої кислоти, то вплив цього препарату на стан когнітивних функції вивчався у хворих на цукровий діабет із хворобою Альцгеймера. Було показано значне уповільнення когнітивної дисфункції, а саме покращення когнітивних функцій у 26 % пацієнтів порівняно з початковими результатами дослідження за шкалою MMSE [31].

У дослідженні на щурах чоловічої статі з індукованим діабетом було показано, що за рахунок зниження оксидативного стресу при застосуванні альфа-ліпоєвої кислоти покращуються когнітивні функції [32].

Пропонується ціла низка препаратів, що могли б прискорити процес відновлення порушених когнітивних функцій. Наявність нейропротекторних властивостей у лікарському засобі є фундаментальною умовою, оскільки стосується не тільки лікування, але й профілактики зростання когнітивних розладів і розвитку деменції.

Серед них є препарати ноотропної дії, що мають безпосередній вплив на нейротрансмітерні системи, препарати з нейротрофічною, нейрометаболічною і вазоактивною дією. У цьому контексті з метою корекції когнітивних порушень становить інтерес давно відомий ноотропний препарат фенібут. Відомо про його анксіолітичну, ноотропну, антистресову й транквілізуючу дію внаслідок впливу гамма-аміномасляної кислоти на функціональний стан нервової і серцево-судинної систем [33]. Препарат стимулює навчання й покращання пам’яті, підвищує фізичну працездатність, усуває психоемоційну напругу, тривогу, страх і покращує сон [34, 35]. У той же час, на відміну від транквілізаторів, показники вищої нервової діяльності, такі як увага, пам’ять, швидкість і точність сенсомоторної реакції, покращуються під впливом фенібуту [34, 35]. Фармакокінетика препарату визначає його ноотропну, антиоксидантну й психостимулювальну дію за рахунок нормалізації метаболізму нервової тканини й покращання кровотоку. Його використовують і при емоційних порушеннях, він здатен зменшувати симптоми астенії і покращувати розумову діяльність. При використанні в дозі 0,25 г (1 таблетка) тричі на день дає психостимулювальний ефект, метаболізується в печінці, проникає рівномірно в усі тканини й через гематоенцефілічний бар’єр, виводиться нирками.

Для підтвердження позитивного впливу фенібуту на стан когнітивних функцій групою дослідників було вивчено 40 хворих, які перенесли мозковий інсульт, і 20 пацієнтів контрольної групи. У комплексному лікуванні в основній групі було застосовано препарат фенібут у дозі 750 мг на добу. Результати всіх нейропсихологічних тестів у групі пацієнтів, яким було включено в комплексне лікування препарат фенібут, засвідчили вірогідне зменшення когнітивної дисфункції. При порівнянні ступеня відновлення когнітивних функцій у пацієнтів основної групи з пацієнтами контрольної групи виявлено вірогідне покращання результату короткострокової пам’яті після 3 місяців лікування [36]. При лікуванні фенібутом у дозі 300 мг пацієнтів із ЦД2 з наявною артеріальною гіпертензією протягом 4 тижнів спостерігалось вірогідне покращення уваги, пам’яті, психомоторної функції, мовлення разом з нормалізацією артеріального тиску й метаболічних параметрів [33].

У досліджені на мишах було показано, що фенібут може впливати на пам’ять і сприяти формуванню умовного рефлексу в тесті пасивного уникнення [37]. При дозах 5 і 10 мг/кг в/п миші, оброблені фенібутом, мали значно більший час латентності, що вказує на те, що вони могли запам’ятати, яка камера була пов’язана з несприятливими подразниками [37]. У той час як контрольні миші мали час затримки 154 ± 91 с для входу в темну камеру, миші, які отримували фенібут 5 мг/кг в/п, мали латентність 284 ± 45 с. Крім того, загальний час, який контрольні миші проводили в темній камері, був значно більшим порівняно з тваринами, обробленими фенібутом: 108 ± 28 с і 38 ± 12 с відповідно [38, 39]. У подібному дослідженні виявлено, що використання фенібуту в дозах 10 і 20 мг/кг внутрішньовенно покращує стан рухових характеристик, рівноваги й координації, і це може послужити відправною точкою для подальших досліджень [40].

Отже, у хворих на цукровий діабет і метаболічний синдром, окрім нормалізації рівня глікемії, лікування гіпоглікемій, дисліпідемії, нормалізації артеріального тиску, проведення патогенетичної терапії в лікуванні діабетичної нейропатії, для профілактики й лікування когнітивного дефіциту необхідно використовувати сучасні ноотропи, такі як Максібрен (фенібут), який у дослідженнях показав підвищення когнітивних функцій, покращення психометричних параметрів хворих поряд з доброю безпекою і переносимістю препарату.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

 

Отримано/Received 02.04.2021

Рецензовано/Revised 14.04.2021

Прийнято до друку/Accepted 23.04.2021