Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Здоровье ребенка» Том 16, №7, 2021

Вернуться к номеру

Локалізація та транслокація зрілих мікроРНК

Локалізація та транслокація зрілих мікроРНК

Авторы: Абатуров О.Є., Бабич В.Л.
Дніпровський державний медичний університет, м. Дніпро, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

У науковому огляді наведені шляхи ядерного імпорту та експорту мікроРНК у клітині. Авторами надана чітка та доступна схема транслокації мікроРНК у клітині. У статті відображено, що основним місцем локалізації в цитоплазмі клітини комплексу RISC і його компонентів, у тому числі і мікроРНК, є процесингові P-тільця. Автори наводять факт того, що і протеїни Argonaute — сигнатурні компоненти ефекторного комплексу інтерференції РНК RISC локалізуються в P-тільцях ссавців. Відомо, що протеїни родини каріоферинів опосередковують транслокацію miRISC в ядро клітини. Дані протеїни розпізнають послідовності ядерної локалізації в амінокислотних послідовностях протеїнів й активно транспортують дані протеїни через пори ядерної мембрани клітини. Підкреслено, що, крім неселективних механізмів ядерного імпорту мікроРНК, існують і транспортні механізми, які переносять певні мікроРНК через мембрану клітини. Наведені деякі мікроРНК, що переважно локалізуються в ядрі певного типу клітин. Науковці вважають, що значна частина мікроРНК ядра сконцентрована в полісомах. Експорт мікроРНК ядерного пулу в цитоплазму клітини відбувається за допомогою експортину-1. Таким чином, в цитоплазмі клітини накопичуються зрілі форми мікроРНК, частина з яких транслокується в ядро клітини або в екстрацелюлярний простір. Складання комплексу miRISC здійснюється в цитоплазмі клітини, і тільки після формування комплексу відбувається його імпорт в ядро клітини. Спектр екзосомасоційованих мікроРНК може бути високозначущим діагностичним критерієм для деяких нозологій, а екзосоми, що містять певні мікроРНК, можуть використовуватися для цілеспрямованої терапії конкретних захворювань. Для написання статті здійснювався пошук інформації з використанням баз даних Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library, CyberLeninka.

The scientific review shows the ways of nuclear import and export of miRNAs in the cell. The authors present a clear and accessible scheme of microRNA translocation in the cell. The article shows that the main site of localization in the cytoplasm of cells of the RISC complex and its components, including miRNAs, are processing P-cells. The authors cite the fact that Argonaute proteins — signature components of the effector complex of RISC RNA interference — are localized in mammalian P-bodies. It is shown that proteins of the karyopherin family mediate the translocation of miRISC into the cell nucleus. These proteins recognize nuclear localization sequences (NLS) in the amino acid sequences of proteins and actively transport these proteins through the pores of the cell’s nuclear membrane. It is emphasized that in addition to non-selective mechanisms of nuclear import of miRNAs, there are transport mechanisms that carry certain miRNAs across the cell membrane. Some miRNAs are presented, which are mainly loca­lized in the nucleus of a certain type of cell. Scientists believe that much of the nucleus miRNA is concentrated in polysomes. Export of nuclear pool microRNA into the cytoplasm of the cell occurs with the help of export 1. Thus, in the cytoplasm of the cell, mature forms of microRNA accumulate, some of which are translocated to the cell nucleus or the extracellular space. Assembly of the miRISC complex is carried out in the cytoplasm of the cell, and only after the formation of the complex, it is imported into the cell nucleus. The spectrum of exosome-associated miRNAs can be a highly important diagnostic criterion for some nosologies, and exosomes containing certain miRNAs can be used for targeted therapy of specific diseases. To write the article, information was searched using databases Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library, CyberLeninka.


Ключевые слова

мікроРНК; транслокація мікроРНК; P-тільця; локалізація мікроРНК; РНК-індукований сайленсинговий комплекс; огляд

microRNA; microRNA translocation; P-bodies; microRNA localization; RNA-induced silencing complex (RISC); review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.16.7.2021.244583

Вступ

Зрілі форми мікроРНК накопичуються в цитоплазмі клітини, частина з яких транслокується в ядро клітини або в екстрацелюлярний простір. Частина ядерних мікроРНК реекспортується з ядра клітини в цитоплазму, де разом з іншими цитоплазматичними мікроРНК поступово піддається деградації [39].
Шляхи ядерного імпорту та експорту мікроРНК у клітині наведені на рис. 1.

Цитоплазматична локалізація зрілих мікроРНК

Основним місцем локалізації в цитоплазмі клітини комплексу RISC і його компонентів, у тому числі і мікроРНК, є процесингові P-тільця (processing bodies — P-bodies) [39]. Дані цитоплазматичні утворення — P-тільця являють собою цитоплазматичні рибонуклеопротеїдні гранули, які в основному складаються з трансляційних репресованих мРНК і протеїнів, що пов’язані з деградацією мРНК (рис. 2) [24, 36, 55].
Цікавим є те, що і протеїни Argonaute — сигнатурні компоненти ефекторного комплексу інтерференції РНК RISC локалізуються в P-тільцях ссавців. Репортерні мРНК, що пов’язані з miR, концентруються в P-тільцях мікроРНК-залежним способом [55].
Результати різних досліджень, що проведені з використанням різних біохімічних технологій, включаючи конфокальну імунофлуоресцентну мікроскопію, субклітинне фракціонування та імунопреципітацію, показали, що протеїн AGO2 і мікроРНК, крім P-тілець і цитоплазми клітини, розташовуються в різних клітинних органелах, включаючи ендоплазматичний ретикулум (ЕПР), апарат Гольджі, мітохондрії, лізосоми й ендосоми. Вважають, що зародження комплексу RISC, завантаження, а також нарізка мРНК, найімовірніше, відбуваються на мембранах ЕПР. Згідно з результатами часового аналізу репортерних конструкцій, що експресуються в клітинах HEK-293, синтезовані de novo мРНК, що знаходяться в трансляційній репресії, колокалізуються як із полісомами, пов’язаними з ендоплазматичним ретикулумом, так і з комплексом miRISC. Колокалізація протеїнів AGO, мікроРНК і полісом свідчить про те, що miRISC безпосередньо діє на мРНК, що активно транслюються [38, 39]. Цілком імовірно, завантаження RISC і блокування мРНК переважно відбуваються на мембрані ЕПР [61], а в подальшому комплекс miRISC транспортується в P-тільця, де відбувається деградація мРНК-мішеней, або на ендосомні мембрани, де відбувається розвантаження miRISC [39].

Імпорт мікроРНК в ядро клітини

Деякі мікроРНК можуть переміщатися в ядро. Транслокацію miRISC в ядро клітини опосередковують протеїни родини каріоферинів, які розпізнають послідовності ядерної локалізації (nuclear localization sequences — NLS) в амінокислотних послідовностях протеїнів й активно транспортують дані протеїни через пори ядерної мембрани клітини. Інформація про субклітинну локалізацію РНК, у тому числі про мікроРНК, що локалізовані в ядрі, наведена в базі даних RNALocate (http://www.rna-society.org/rnalocate/) [77]. У переміщенні мікроРНК в ядро клітини бере участь кілька механізмів. Так, установлено, що зрілі мікроРНК, пов’язані з протеїнами AGO2, можуть бути імпортовані за допомогою імпортину-8 в ядро клітини [72]; зрілі мікроРНК, пов’язані з протеїнами TNRC6, перетинають ядерну пору за допомогою імпортину-β [57]. Не виключено, що протеїни AGO2 і TNRC6A, колокалізуючись у P-тільцях, утворюють комплекс, здатний зв’язуватися з комплексом пір ядерної мембрани (nuclear pore complex — NPC) [43].
Крім неселективних механізмів ядерного імпорту мікроРНК, існують і транспортні механізми, які переносять певні мікроРНК через мембрану клітини [25]. Так, показано, що гексануклеотидний елемент (AGUGUU) на 3'-кінці молекули miR-29b відповідає за його селективну ядерну локалізацію в клітинах HeLa. Дійсно, транслокація даного мотиву на інші малі РНК дозволяє їм акумулюватися в ядрі клітини [22].

Ядерна локалізація мікроРНК

Результати наукових досліджень останнього часу показали, що комплекси miRISC, їх компоненти та партнери (AGO, DICER, TRBP, TNRC6) наявні в ядрах клітин ссавців [15]. Keith T. Gagnon і співавтори [15] продемонстрували, що близько 75 % спектра зрілих клітинних мікроРНК можуть бути наявні як в ядрі, так і в цитоплазмі клітини. Однак загалом представництво практично будь-яких мікроРНК у цитоплазмі в два-чотири рази перевищує таке в ядрі клітини. Виняток становлять miR-25 і miR-92a, які переважно акумулюються в ядрі клітини. Деякі мікроРНК переважно локалізуються в ядрі певного типу клітин (miR-29b, miR-1, miR-15, miR-32 і інші) (табл. 1) [50].
Значна частина мікроРНК ядра сконцентрована в полісомах [47]. Pablo Reyes-Gutierrez і співавтори [49] припускають, що мікроРНК зв’язуються з деякими мішенями мРНК у полісом перед їх експортом у цитоплазму.

Експорт мікроРНК з ядра клітини

МікроРНК ядерного пулу реекспортується в цитоплазму клітини за допомогою експортину-1 [33, 43, 45]. 

Екстрацелюлярні мікроРНК

Сьогодні встановлена наявність мікроРНК як в екстрацелюлярному просторі, так і практично у всіх відомих рідинах організму, включаючи сироватку крові, сльози, слину, сечу, грудне молоко, амніотичну, спинномозкову рідину, сперму. Було показано, що завдяки асоціації з різними носіями дані позаклітинні (так звані циркулюючі) мікроРНК є надзвичайно стабільними структурами [38, 39]. Екстрацелюлярні мікроРНК переважно асоційовані з екстрацелюлярними везикулами (extracellular vesicles — EV). Необхідно відзначити, що мікроРНК можуть переноситися з клітин-донорів у клітини-реципієнти не тільки за допомогою екзосом, ектосом, апоптотичних тілець, але і ліпопротеїнів високої та низької щільності і таких рибонуклеопротеїнів, як нуклеофосмін-1 та AGO2 [64]. МікроРНК діють не тільки в клітині продуцента, а і, вивільняючи з клітини-продуцента в люміні EV, вони досягають інших клітин (клітини-реципієнти) організму і регулюють у них активність трансляції таргетних мРНК або взаємодіють із певними рецепторами [7, 54]. Гепатоцити, зірчасті клітини печінки (hepatic stellate cell — HSC), стовбурові клітини печінки людини, печінкові дендритні клітини, епітеліальні клітини печінки і жовчовивідних шляхів (включаючи холангіоцити) здатні вивільняти і поглинати EV [40].
Екстрацелюлярні везикули різного походження характеризуються особливостями розподілу в різних тканинах організму. Так, 44,9 % еритроцитарних EV поглинаються клітинами печінки, 22,5 % — клітинами шкіри, 9,7 % — міоцитами, 3,4 % — клітинами селезінки, 2,7 % — клітинами нирок і 1,8 % — клітинами легенів [73], тоді як EV меланоми поглинаються переважно клітинами легенів і селезінки [62]. Біорозподіл EV залежить від спектра адгезивних лігандів (інтегринів, молекул адгезії та ін.), що представлені на їх поверхні. Так, встановлено, що α2,3-пов’язані сіалові кислоти поверхні EV зв’язуються з CD169 (сіалоадгезином SIGLEC1) макрофагів селезінки і лімфовузлів [56]; β-галактозиди ретикулоцитарних EV взаємодіють із галектином-5 макрофагів [3], лектини C-типу EV розпізнаються лектиновими рецепторами дендритних клітин [19].
Екстрацелюлярні везикули, що містять мікроРНК
Основними носіями циркулюючих мікроРНК є EV, які вивільняються з клітин-продуцентів. МікроРНК, використовуючи EV, транспортуються в клітини-реципієнти. Позаклітинно розташовані мікроРНК викликають клітинні ефекти, безпосередньо взаємодіючи з мембранними рецепторами клітин-мішеней або змінюють активність трансляції генів-мішеней в клітинах-реципієнтах, які поглинають мікроРНК і EV, що несуть мікроРНК [18].
Екстрацелюлярні везикули виявляються в усіх рідинах організму: крові, сироватці, грудному молоці, слині, сечі та ін. [4, 18]. Вміст циркулюючих EV залежить від співвідношення між активністю вивільнення і швидкістю їх деградації. Період напіврозпаду штучно введених у кровоносне русло очищених екзогенних EV дуже короткий і становить приблизно 10 хвилин [74].
Спільною рисою для всіх EV є ліпідна бішарова мембрана, що оточує конкретні біомолекули (рис. 3) [37].
У EV містяться транскрипти різних РНК: мРНК, довгі нкРНК і малі нкРНК, у тому числі і мікроРНК. Згідно з даними дослідження спектра РНК, які локалізуються в екзосомах різних клітин, у людських тучних (MC/9) клітинах міститься близько 1300 [66], в ендотеліальних клітинах — практично 1992 [12], і в кардіоміоцитах — приблизно 1520 різних РНК-транскриптів, включаючи мікроРНК [70].
Felix Royo та співавтори [52] продемонстрували, що EV, що вивільняються первинними гепатоцитами, містять транскрипти більше ніж 1300 різних РНК, а EV, що вивільняються гепатоцитоподібними клітинами MLP29 печінки плода, містять транскрипти 6500 різних РНК. Позаклітинні везикули, що секретуються гепатоцитами та знаходяться в різному стані, містять різні спектри РНК. Позаклітинні везикули активованих гепатоцитів можуть бути залучені в активацію зірчастих клітин печінки. Вивільнені гепатоцитом EV є метаболічно активними агентами, які беруть участь у регуляції оксидативного стресу і функціональної активності ендотелію [51].
Приклади РНК-транскриптів, що асоційовані з EV, наведені в табл. 2.
Профілі вмісту мікроРНК в EV дозволяють визначати клітинне походження EV [75].
Серед EV залежно від походження розрізняють: екзосоми, що являють собою натуральні позаклітинні круглі везикули ендосомного походження з діаметром від 30 до 150 нм; ектосоми (мікропухирці), які є везикулами, що утворені клітинною мембраною з діаметром в 100–500 нм; апоптотичні тільця з діаметром в 100–5000 нм (рис. 4). Особливо, через патогенетичне значення в розвитку неоплазм, виділяють онкосоми — везикули, що містять онкогенні протеїни [6, 42]. 
Екзосоми являють собою невеликі мембранні везикули ендоцитарного походження. Щільність екзосом варіює від 1,10 до 1,21 г/мл, і загальновизнаними маркерами екзосом є наявність протеїнів Alix, TSG101 (tumor susceptibility 101), тетраспанінів і шаперонів. Ектосоми — це великі EV цитоплазматичного походження, маркерами яких є селектини, ліганд CD40. Апоптотичні тільця є фрагментами апоптичних клітин. Характерною рисою ектосом й апоптотичних тілець є високий вміст фосфатидилсерину в зовнішньому ліпідному шарі мембрани [74]. Дані, що містять відомості про ідентифіковані класи EV, включаючи екзосоми, ектосоми, апоптотичні тільця, великі щільні ядерні везикули, мікрочастинки та проливаючі мікропухирці, наведені на ресурсах Vesiclepedia (http://www.microvesicles.org), EVpedia (www.evpedia.info) і ExoCarta (www.exocarta.org).
Протягом тривалого часу EV розглядалися як «сміттєві мішки», які «викидаються» клітинами в позаклітинний простір. У 1998 році дослідники, що працювали під керівництвом Sebastian Amigorena, припустили, що EV відіграють роль «листонош» міжклітинної комунікації між клітинами імунної системи. Сьогодні вважають, що EV функціонують як основний морфологічний компонент механізмів, що забезпечують дистанційні міжклітинні комунікації, транспортуючи від однієї клітини до інших клітин різні молекулярні месенджери (нуклеїнові кислоти, протеїни і ліпіди) [74, 60]. Широкий і змінний спектр протеїнового та нуклеїнового вмісту EV дозволяє розглядати їх як векторні сигналосоми [74].
Екзосоми беруть участь у комунікації між клітинами різного типу. Зокрема, гепатоцити не тільки секретують екзосоми, але також можуть сприймати екзосоми, що вивільнені клітинами інших тканин або органів, і реагувати як на мікроРНК, так і на інші нуклеїнові кислоти і протеїни, що містяться в них [71]. Продемонстровано, що екзосоми, що вивільнені з мезенхімальних стовбурових клітин (mesenchymal stem cell — MSC), мають протизапальну [44], антифібротичну [32], регенеративну дію в тканинах печінки [63].
Екзосоми
Термін «екзосома» був запропонований доктором Роуз Джонстоун (Rose Johnstone) для пояснення секреції везикул при трансформації ретикулоцитів у зрілі еритроцити. Дані невеликі везикули відрізнялися наявністю рецептора трансферину. Оскільки процес везикулярної секреції був аналогічний «зворотному ендоцитозу», дрібні пресовані везикули отримали назву «екзосома» [23]. Сьогодні встановлено, що екзосоми секретують різні типи клітин, включаючи гепатоцити [10], стовбурові клітини [13], макрофаги [78], тучні клітини [69], Т-клітини [34], клітинні лінії B-лімфоцитів [41], дендритні клітини [30], тромбоцити [20], епітеліальні клітини [59], клітини гладких м’язів [48], астроцити [35], нейрони [46] і пухлинні клітини [53, 65], у тому числі і печінки [31].
Утворення та вивільнення екзосом являють собою індуцибельні процеси, які керуються кількома сигнальними механізмами. Секреція екзосом індукується порушенням: 1) пуринового рецептора P2X моноцитів і нейтрофілів молекулами АТФ; 2) тромбінового рецептора тромбоцитів тромбіном; 3) рецепторів TLR-4 імуноцитів бактеріальним ліпополісахаридом [5].
Формування екзосом починається з впинання клатринасоційованих мікродоменів цитоплазматичної мембрани клітини. У подальшому цитоплазматичні поглиблення перетворюються в ранні ендосоми. Повторне впинання мембрани ранніх ендосом всередину призводить до утворення інтралюмінальних везикул (intraluminal vesicle — ILV). Формування ILV здійснюється за допомогою ендосомального комплексу сортування (endosomal sorting complex required for transport — ESCRT). Мембрани ранніх ендосом відрізняються високим вмістом фосфатидилінозитол-3-фосфату (phosphatidylinositol 3-phosphate — PIP3), що індукує рекрутинг комплексів ESCRT I і ESCRT II. Дані комплекси, використовуючи протеїн Alix, що одночасно зв’язується з компонентом TSG101 комплексу ESCRT I і протеїном 4A мультивезикулярного тільця (charged multivesicular body protein 4A — CHMP4), привертають комплекс сортування ESCRT III. Комплекси ESCRT I і ESCRT II сприяють первинному впинанню мембран всередину ранніх ендосом, а ESCRT III завершує брунькування ILV. Інтралюмінальні везикули акумулюються всередині ендосом, де дозрівають і формують мультивезикулярні тільця (multi-vesicular bodies — MVB), так звані пізні ендосоми. Мультивезикулярні тільця зливаються або з лізосомою, що призводить до деградації їх вмісту, або з цитоплазматичною мембраною, в результаті чого ILV вивільняються в екстрацелюлярний простір і стають екзосомами (рис. 5) [1, 29, 76].
Екзосоми містять безліч різноманітних ендосомаасоційованих протеїнів (включаючи Rab ГТФази, SNARE, анексини і флотилін). Також екзосоми збагачені трансмембранними або ліпідасоційованими екстрацелюлярними протеїнами, цитокінами, холестерином, сфінгомієліном і гексозилцерамідами. Найбільш поширеними екзосомальними білками є анексини, тетраспаніни (CD9, CD63, CD81, CD82) і білки теплового шоку (Hsp60, Hsp70 і Hsp90) [9, 60]. Екзосоми містять ДНК, мРНК, мікроРНК та інші малі нкРНК [4].
Ектосоми 
Термін «ектосома» вперше був запропонований Christoph Hess та співавторами [21] в 1999 році. Ектосоми формуються за рахунок випинання цитоплазматичної мембрани в позаклітинний простір із наступним брунькуванням і вивільненням везикули. Основними механізмами формування ектосом є перерозподіл фосфоліпідів у цитоплазматичній мембрані та скорочення цитоскелета клітини. Асиметричний розподіл фосфоліпідів у цитоплазматичній мембрані регулюється амінофосфоліпідними транслоказами: фліпази переносять фосфоліпіди із зовнішнього на внутрішній, а флопази — від внутрішнього на зовнішній ліпідний шар мембрани. Формування везикул індукується екстерналізацією фосфатидилсерину — його транслокацією на зовнішній ліпідний шар мембрани цитоплазми. Збільшення концентрації фосфатидилсерину на зовнішній стороні мембрани викликає випинання мембрани в міжклітинний простір і, отже, утворення бульбашок. Процес брунькування везикули завершується скороченням актино-міозинових цитоскелетних структур [1].
Ектосоми, аналогічно екзосомам, несуть у собі велику кількість молекул ДНК, мРНК, малих нкРНК, в тому числі і мікроРНК. У той же час на ектосомах представлені глікопротеїни і відсутні рецептори трансферину, тоді як на екзосомах відсутні глікопротеїни і високо представлені рецептори трансферину (рис. 6) [11, 67].
Спектр мікроРНК в екстрацелюлярних везикулах
Екзосомальні мікроРНК вільні від протеїнів Ago2 [2]. Derrick J. Gibbings та співавтори [17] не виявили в екзосомах ні протеїнів Ago, ні мРНК, які є мішенями мікроРНК. Залишається не поясненим механізм вивільнення мікроРНК із комплексу miRISC та їх транслокації в пізні ендосоми (а саме MVB) до вивільнення екзосоми [75].
З огляду на те, що спектр мікроРНК в EV відрізняється від цитоплазматичного спектра мікроРНК, вважають, що існують кілька механізмів завантаження конкретних мікроРНК в EV, які функціонують, використовуючи специфічні мотиви мікроРНК, особливості послідовностей хвоста молекули мікроРНК, цераміди [26].
Так, встановлено, що перенос мікроРНК в екзосоми може відбуватися за допомогою сумоїльованого гетерогенного ядерного рибонуклепротеїну A2B1 (hnRNPA2B1), що розпізнає специфічний мотив EXOmotif (тетрануклеотид GGAG) у послідовності мікроРНК і контролює завантаження даних мікроРНК в EV. Продемонстровано, що концентрації деяких мікроРНК, які несуть EXOmotif (miR-575, miR-451, miR-125a-3p, miR-198, miR-601 і miR-877), значно вищі в EV, особливо в екзосомах, ніж у цитоплазмі клітини, і в той же час рівень вмісту інших мікроРНК, які не мають EXOmotif (miR-17, miR-29a, let-7a, miR-142-3p, miR-181a, і miR-18a), більш високий у цитоплазмі клітини [68].
МікроРНК із 3'-термінальними аденозиновими залишками переважно залишаються у внутрішньому континуумі клітини, а мікроРНК із 3'-термінальними уридиновими залишками в основному транслокуються в EV [27].
Установлено, що гальмування синтезу цераміду в клітинах HEK293 супроводжується вірогідним зменшенням вмісту ендогенної miR-16 й екзогенної miR-146a в ізольованих екзосомах [28].
Порушення вивільнення з клітин екзосом, які містять мікроРНК, може призвести до таких змін спектра мікроРНК, які спричинять розвиток патологічного процесу [79].
Необхідно відзначити, що збагачення EV мРНК може мати високоселективний характер. Так, припускають, що консенсусна послідовність у 3'UTR ділянці низки мРНК функціонує як послідовність зипкоду (zipcode), яка націлює мРНК на EV, подібно EXOmotif мікроРНК. Даний зипкод складається з 25-нуклеотидної послідовності, що містить короткий домен CTGCC у структурі стеблової петлі, що містить сайт зв’язування з miR-1 289 [8, 16].

Висновки

Таким чином, в цитоплазмі клітини накопичуються зрілі форми мікроРНК, частина з яких транслокується в ядро клітини або в екстрацелюлярний простір. Складання комплексу miRISC здійснюється в цитоплазмі клітини, і тільки після формування комплексу відбувається його імпорт в ядро клітини. Спектр екзосом-асоційованих мікроРНК може бути високозначущим діагностичним критерієм для деяких нозологій, а екзосоми, що містять певні мікроРНК, можуть використовуватися для цілеспрямованої терапії конкретних захворювань.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та особистої фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 07.09.2021
Рецензовано/Revised 23.09.2021
Прийнято до друку/Accepted 06.10.2021

Список литературы

  1. Akers J.C., Gonda D., Kim R. et al. Biogenesis of extracellular vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies. J. Neurooncol. 2013 May. 113(1). 1-11. doi: 10.1007/s11060-013-1084-8.
  2. Arroyo J.D., Chevillet J.R., Kroh E.M. et al. Argonaute2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent of vesicles in human plasma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. 108. 5003-5008. doi: 10.1073/pnas.1019055108.
  3. Barrès C., Blanc L., Bette-Bobillo P. et al. Galectin-5 is bound onto the surface of rat reticulocyte exosomes and modulates vesicle uptake by macrophages. Blood. 2010, Jan 21. 115(3). 696-705. doi: 10.1182/blood-2009-07-231449.
  4. Bayraktar R., Van Roosbroeck K., Calin G.A. Cell-to-cell communication: microRNAs as hormones. Mol. Oncol. 2017 Dec. 11(12). 1673-1686. doi: 10.1002/1878-0261.12144.
  5. Bhatnagar S., Schorey J.S. Exosomes released from infected macrophages contain Mycobacterium avium glycopeptidolipids and are proinflammatory. J. Biol. Chem. 2007, Aug 31. 282(35). 25779-89. doi: 10.1074/jbc.M702277200.
  6. Bhome R., Del Vecchio F., Lee G.H. et al. Exosomal microRNAs (exomiRs): Small molecules with a big role in cancer. Cancer Lett. 2018, Apr 28. 420. 228-235. doi: 10.1016/j.canlet.2018.02.002.
  7. Blandford S.N., Galloway D.A., Moore C.S. The roles of extracellular vesicle microRNAs in the central nervous system. Glia. 2018, May 4. doi: 10.1002/glia.23445.
  8. Bolukbasi M.F., Mizrak A., Ozdener G.B. et al. miR-1289 and "Zipcode"-like Sequence Enrich mRNAs in Microvesicles. Mol. Ther. Nucleic. Acids. 2012, Feb 7. 1. e10. doi: 10.1038/mtna.2011.2.
  9. Carretero-González A., Otero I., Carril-Ajuria L. et al. Exosomes: Definition, Role in Tumor Development and Clinical Implications. Cancer Microenviron. 2018, May 3. doi: 10.1007/s12307-018-0211-7. 
  10. Chen L., Chen R., Kemper S. et al. Therapeutic effects of serum extracellular vesicles in liver fibrosis. J. Extracell. Vesicles. 2018, Apr 17. 7(1). 1461505. doi: 10.1080/20013078.2018.1461505.
  11. da Silveira J.C., de Ávila A.C.F.C.M., Garrett H.L. et al. Cell-secreted vesicles containing microRNAs as regulators of gamete maturation. J. Endocrinol. 2018 Jan. 236(1). R15-R27. doi: 10.1530/JOE-17-0200.
  12. de Jong O.G., Verhaar M.C., Chen Y.et al Cellular stress conditions are reflected in the protein and RNA content of endothelial cell-derived exosomes. J. Extracell. Vesicles. 2012, Apr 16. 1. doi: 10.3402/jev.v1i0.18396.
  13. Deng H., Sun C., Sun Y. et al. Lipid, Protein, and MicroRNA Composition Within Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes. Cell. Reprogram. 2018 Jun. 20(3). 178-186. doi: 10.1089/cell.2017.0047.
  14. Devhare P.B., Ray R.B. Extracellular vesicles: Novel mediator for cell to cell communications in liver pathogenesis. Mol. Aspects Med. 2018 Apr. 60. 115-122. doi: 10.1016/j.mam.2017.11.001.
  15. Gagnon K.T., Li L., Chu Y. et al. RNAi factors are present and active in human cell nuclei. Cell. Rep. 2014, Jan 16. 6(1). 211-21. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.013. 
  16. Gallagher C., Ramos A. Joining the dots — protein-RNA interactions mediating local mRNA translation in neurons. FEBS Lett. 2018, Jun 1. doi: 10.1002/1873-3468.13121.
  17. Gibbings D.J., Ciaudo C., Erhardt M., Voinnet O. Multivesicular bodies associate with components of miRNA effector complexes and modulate miRNA activity. Nat. Cell. Biol. 2009 Sep. 11(9). 1143-9. doi: 10.1038/ncb1929.
  18. Groot M., Lee H. Sorting Mechanisms for MicroRNAs into Extracellular Vesicles and Their Associated Diseases. Cells. 2020. 9(4). 1044. https://doi.org/10.3390/cells9041044.
  19. Hao S., Bai O., Li F. et al. Mature dendritic cells pulsed with exosomes stimulate efficient cytotoxic T-lymphocyte responses and antitumour immunity. Immunology. 2007 Jan. 120(1). 90-102. doi: 10.1111/j.1365-2567.2006.02483.x.
  20. Heijnen H., van der Sluijs P. Platelet secretory behaviour: as diverse as the granules… or not? J. Thromb. Haemost. 2015 Dec. 13(12). 2141-51. doi: 10.1111/jth.13147.
  21. Hess C., Sadallah S., Hefti A. et al. Ectosomes released by human neutrophils are specialized functional units. J. Immunol. 1999, Oct 15. 163(8). 4564-73.
  22. Hwang H.W., Wentzel E.A., Mendell J.T. A hexanucleotide element directs microRNA nuclear import. Science. 2007, Jan 5. 315(5808). 97-100. Doi: 10.1126/science.1136235.
  23. Johnstone R.M., Adam M., Hammond J.R. et al. Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes). J. Biol. Chem. 1987, Jul 5. 262(19). 9412-20. PMID: 3597417.
  24. Kamenska A., Simpson C., Vindry C. et al. The DDX6-4E-T interaction mediates translational repression and P-body assembly. Nucleic Acids Res. 2016, Jul 27. 44(13). 6318-34. doi: 10.1093/nar/gkw565.
  25. Katahira J., Yoneda Y. Nucleocytoplasmic transport of microRNAs and related small RNAs. Traffic. 2011 Nov. 12(11). 1468-74. doi: 10.1111/j.1600-0854.2011.01211.x.
  26. Kim K.M., Abdelmohsen K., Mustapic M. et al. RNA in extracellular vesicles. Wiley Interdiscip Rev. RNA. 2017 Jul. 8(4). doi: 10.1002/wrna.1413.
  27. Koppers-Lalic D., Hackenberg M., Bijnsdorp I.V. et al. Nontemplated nucleotide additions distinguish the small RNA composition in cells from exosomes. Cell. Rep. 2014, Sep 25. 8(6). 1649-1658. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.027.
  28. Kosaka N., Iguchi H., Yoshioka Y. et al. Secretory mechanisms and intercellular transfer of microRNAs in living cells. J. Biol. Chem. 2010, Jun 4. 285(23). 17442-52. doi: 10.1074/jbc.M110.107821.
  29. LeBleu V.S., Kalluri R. Exosomes as a Multicomponent Biomarker Platform in Cancer. Trends in Cancer. 2020. 6(9). 767-774. Doi: 10.1016/j.trecan.2020.03.007.
  30. Leone D.A., Rees A.J., Kain R. Dendritic cells and routing cargo into exosomes. Immunol. Cell. Biol. 2018, May 24. doi: 10.1111/imcb.12170.
  31. Li S., Yao J., Xie M. et al. Exosomal miRNAs in hepatocellular carcinoma development and clinical responses. J. Hematol. Oncol. 2018, Apr 11. 11(1). 54. doi: 10.1186/s13045-018-0579-3.
  32. Li T., Yan Y., Wang B. et al. Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells alleviate liver fibrosis. Stem. Cells Dev. 2013, Mar 15. 22(6). 845-54. doi: 10.1089/scd.2012.0395.
  33. Liu H., Lei C., He Q. et al. Nuclear functions of mammalian MicroRNAs in gene regulation, immunity and cancer. Mol. Cancer. 2018, Feb 22. 17(1). 64. doi: 10.1186/s12943-018-0765-5.
  34. Lu J. , Wu J., Tian J., Wang S. Role of T cell-derived exosomes in immunoregulation. Immunol. Res. 2018 Jun. 66(3). 313-322. doi: 10.1007/s12026-018-9000-0.
  35. Luarte A., Cisternas P., Caviedes A. et al. Astrocytes at the Hub of the Stress Response: Potential Modulation of Neurogenesis by miRNAs in Astrocyte-Derived Exosomes. Stem. Cells Int. 2017. 2017. 1719050. doi: 10.1155/2017/1719050.
  36. Luo Y., Na Z., Slavoff S.A. P-Bodies: Composition, Properties, and Functions. Biochemistry. 2018, May 1. 57(17). 2424-2431. doi: 10.1021/acs.biochem.7b01162.
  37. Maji S., Matsuda A., Yan I.K. et al. Extracellular vesicles in liver diseases. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, Mar 1. 312(3). 194-200. doi: 10.1152/ajpgi.00216.2016.
  38. Makarova J., Turchinovich A., Shkurnikov M., Tonevitsky A. Extracellular miRNAs and Cell Communication: Problems and Prospects. Trends in Biochemical Sciences. 2021. 8(46). 640-651. doi: 10.1016/j.tibs.2021.01.007.
  39. Makarova J.A., Shkurnikov M.U., Wicklein D. et al. Intracellular and extracellular microRNA: An update on localization and biological role. Prog. Histochem. Cytochem. 2016 Nov. 51(3–4). 33-49. doi: 10.1016/j.proghi.2016.06.001.
  40. Masyuk A.I., Masyuk T.V., Larusso N.F. Exosomes in the pathogenesis, diagnostics and therapeutics of liver diseases. J. Hepatol. 2013 Sep. 59(3). 621-5. doi: 10.1016/j.jhep.2013.03.028. 
  41. McLellan A.D. Exosome release by primary B cells. Crit. Rev. Immunol. 2009. 29(3) 203-17. PMID: 19538135.
  42. Meldolesi J. Exosomes and Ectosomes in Intercellular Communication. Curr. Biol. 2018, Apr 23. 28(8). 435-444. doi: 10.1016/j.cub.2018.01.059.
  43. Nishi K., Nishi A., Nagasawa T., Ui-Tei K. Human TNRC6A is an Argonaute-navigator protein for microRNA-mediated gene silencing in the nucleus. RNA. 2013 Jan. 19(1). 17-35. doi: 10.1261/rna.034769.112.
  44. Nong K., Wang W., Niu X. et al. Hepatoprotective effect of exosomes from human-induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stromal cells against hepatic ischemia-reperfusion injury in rats. Cytotherapy. 2016 Dec. 18(12). 1548-1559. doi: 10.1016/j.jcyt.2016.08.002.
  45. Paris, Z. Nuclear tRNA export in trypanosomes: A journey full of twists and turns guided by tRNA modifications. Parasitology. 2021. 148(10). 1219-1222. doi: 10.1017/S0031182021000482.
  46. Polanco J.C., Li C., Durisic N. et al. Exosomes taken up by neurons hijack the endosomal pathway to spread to interconnected neurons. Acta Neuropathol. Commun. 2018, Feb 15. 6(1). 10. doi: 10.1186/s40478-018-0514-4.
  47. Politz J.C., Hogan E.M., Pederson T. MicroRNAs with a nucleolar location. RNA. 2009 Sep. 15(9). 1705-15. doi: 10.1261/rna.1470409.
  48. Qiu H., Shi S., Wang S. et al. Proteomic Profiling Exosomes from Vascular Smooth Muscle Cell. Proteomics Clin. Appl. 2018, Apr 24. e1700097. doi: 10.1002/prca.201700097.
  49. Reyes-Gutierrez P., Ritland Politz J.C., Pederson T. A mRNA and cognate microRNAs localize in the nucleolus. Nucleus. 2014. 5(6). 636-42. doi: 10.4161/19491034.2014.990864.
  50. Roberts T.C. The MicroRNA Biology of the Mammalian Nucleus. Mol. Ther. Nucleic. Acids. 2014, Aug 19. 3. e188. doi: 10.1038/mtna.2014.40.
  51. Royo F., Moreno L., Mleczko J. et al. Hepatocyte-secreted extracellular vesicles modify blood metabolome and endothelial function by an arginase-dependent mechanism. Sci. Rep. 2017, Feb 17. 7. 42798. doi: 10.1038/srep42798.
  52. Royo F., Schlangen K., Palomo L. et al. Transcriptome of extracellular vesicles released by hepatocytes. PLoS One. 2013, Jul 11. 8(7). e68693. doi: 10.1371/journal.pone.0068693.
  53. Ruivo C.F., Adem B., Silva M., Melo S.A. The Biology of Cancer Exosomes: Insights and New Perspectives. Cancer Res. 2017, Dec 1. 77(23). 6480-6488. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-0994.
  54. Salehi M., Sharifi M. Exosomal miRNAs as novel cancer biomarkers: Challenges and opportunities. J. Cell. Physiol. 2018, Jan 11. doi: 10.1002/jcp.26481.
  55. Sankaranarayanan M., Emenecker R.J., Jahnel M., Trussina I.R.E.A., Wayland M., Alberti S., Holehouse A.S., Weil T.T. The arrested state of processing bodies supports mRNA regulation in early development. bioRxiv. 2021. 03(16). 435709. doi: 10.1101/2021.03.16.435709.
  56. Saunderson S.C., Dunn A.C., Crocker P.R., McLellan A.D. CD169 mediates the capture of exosomes in spleen and lymph node. Blood. 2014, Jan 9. 123(2). 208-16. doi: 10.1182/blood-2013-03-489732.
  57. Schraivogel D., Schindler S.G., Danner J. et al. Importin-β facilitates nuclear import of human GW proteins and balances cytoplasmic gene silencing protein levels. Nucleic Acids Res. 2015, Sep 3. 43(15). 7447-61. doi: 10.1093/nar/gkv705.
  58. Shapouri F., Saeidi S., de Iongh R.U. et al. Tob1 is expressed in developing and adult gonads and is associated with the P-body marker, Dcp2. Cell. Tissue Res. 2016 May. 364(2). 443-51. doi: 10.1007/s00441-015-2328-z.
  59. Smythies L.E., Smythies J.R. Exosomes in the gut. Front. Immunol. 2014, Mar 17. 5. 104. doi: 10.3389/fimmu.2014.00104.
  60. Stahl P.D., Raposo G. Exosomes and extracellular vesicles: the path forward. Essays Biochem. 2018, May 15. 62(2). 119-124. doi: 10.1042/EBC20170088.
  61. Stalder L., Heusermann W., Sokol L. et al. The rough endoplasmatic reticulum is a central nucleation site of siRNA-mediated RNA silencing. EMBO J. 2013, Apr 17. 32(8). 1115-27. doi: 10.1038/emboj.2013.52.
  62. Takahashi Y., Nishikawa M., Shinotsuka H. et al. Visualization and in vivo tracking of the exosomes of murine melanoma B16-BL6 cells in mice after intravenous injection. J. Biotechnol. 2013, May 20. 165(2). 77-84. doi: 10.1016/j.jbiotec.2013.03.013.
  63. Tan C.Y., Lai R.C., Wong W. et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes promote hepatic regeneration in drug-induced liver injury models. Stem. Cell. Res. Ther. 2014, Jun 10. 5(3). 76. doi: 10.1186/scrt465.
  64. Tkach M., Théry C. Communication by Extracellular Vesicles: Where We Are and Where We Need to Go. Cell. 2016, Mar 10. 164(6). 1226-1232. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.043.
  65. Tucci M., Mannavola F., Passarelli A. et al. Exosomes in melanoma: a role in tumor progression, metastasis and impaired immune system activity. Oncotarget. 2018, Apr 17. 9(29). 20826-20837. doi: 10.18632/oncotarget.24846.
  66. Valadi H., Ekström K., Bossios A. et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat. Cell. Biol. 2007 Jun. 9(6). 654-9. doi: 10.1038/ncb1596.
  67. Varela-Eirin M., Varela-Vazquez A., Rodríguez-Candela Mateos M. et al. Recruitment of RNA molecules by connexin RNA-binding motifs: Implication in RNA and DNA transport through microvesicles and exosomes. Biochim. Biophys. Acta. 2017 Apr. 1864(4). 728-736. doi: 10.1016/j.bbamcr.2017.02.001.
  68. Villarroya-Beltri C., Gutiérrez-Vázquez C., Sánchez-Cabo F. et al. Sumoylated hnRNPA2B1 controls the sorting of miRNAs into exosomes through binding to specific motifs. Nat. Commun. 2013. 4. 2980. doi: 10.1038/ncomms3980.
  69. Vukman K.V., Försönits A., Oszvald Á. et al. Mast cell secretome: Soluble and vesicular components. Semin. Cell. Dev. Biol. 2017 Jul. 67. 65-73. doi: 10.1016/j.semcdb.2017.02.002.
  70. Waldenström A., Gennebäck N., Hellman U., Ronquist G. Cardiomyocyte microvesicles contain DNA/RNA and convey biological messages to target cells. PLoS One. 2012. 7(4). e34653. doi: 10.1371/journal.pone.0034653.
  71. Wang S., Wang J.Q., Lv X.W. Exosomal miRNAs as biomarkers in the diagnosis of liver disease. Biomark Med. 2017 May. 11(6). 491-501. doi: 10.2217/bmm-2017-0011. 
  72. Wei Y., Li L., Wang D. et al. Importin 8 regulates the transport of mature microRNAs into the cell nucleus. J. Biol. Chem. 2014, Apr 11. 289(15):10270-5. doi: 10.1074/jbc.C113.541417.
  73. Willekens F.L., Werre J.M., Kruijt J.K. et al. Liver Kupffer cells rapidly remove red blood cell-derived vesicles from the circulation by scavenger receptors. Blood. 2005, Mar 1. 105(5). 2141-5. Doi: 10.1182/blood-2004-04-1578.
  74. Yáñez-Mó M., Siljander P.R., Andreu Z. et al. Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions. J. Extracell. Vesicles. 2015, May 14. 4. 27066. doi: 10.3402/jev.v4.27066.
  75. Yu X., Odenthal M., Fries J.W. Exosomes as miRNA Carriers: Formation-Function-Future. Int. J. Mol. Sci. 2016, Dec 2. 17(12). pii: E2028. Doi: 10.3390/ijms17122028.
  76. Zhang J., Li. S., Li L. et al. Exosome and exosomal microRNA: trafficking, sorting, and function. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2015 Feb. 13(1). 17-24. doi: 10.1016/j.gpb.2015.02.001.
  77. Zhang T., Tan P., Wang L. RNALocate: a resource for RNA subcellular localizations. Nucleic Acids Res. 2017, Jan 4. 45(D1). 135-138. doi: 10.1093/nar/gkw728.
  78. Zhang W., Jiang X., Bao J. et al. Exosomes in Pathogen Infections: A Bridge to Deliver Molecules and Link Functions. Front. Immunol. 2018, Feb 12. 9. 90. doi: 10.3389/fimmu.2018.00090.
  79. Zhu Q., Heon M., Zhao Z., He M. Microfluidic engineering of exosomes: editing cellular messages for precision therapeutics. Lab. Chip. 2018, Jun 12. 18(12). 1690-1703. doi: 10.1039/c8lc00246k.

Вернуться к номеру