Международный неврологический журнал Том 17, №8, 2021
Вернуться к номеру
Ефективність ламотриджину в терапії складних посттравматичних розладів під час пандемії COVID-19. Безпечне титрування дози
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Пандемія SARS-CoV-2 — природна катастрофа, що викликає стрес та емоційне напруження в усьому світі. У пацієнтів з посттравматичним стресовим розладом, які страждають від ожиріння і мають схильність до самоушкодження, таке напруження не минає безслідно, призводячи до загострення симптомів. Це диктує необхідність використання нових терапевтичних підходів, які здатні врівноважити нейроендокринну систему, порушену стресом. У даному огляді поданий клінічний випадок (Pham T.L. et al., 2021), у якому для лікування дівчинки-підлітка з посттравматичним стресовим розладом, ожирінням і схильністю до самоушкодження застосовувався ламотриджин, що дозволив ефективно впоратися з хронічним стресом і пов’язаною з ним тривогою. В іншому дослідженні (Fujii К. et al., 2020) було показано, що повільне титрування ламотриджину порівняно зі стандартним титруванням знижує ризик розвитку шкірного висипу, що дозволяє рекомендувати його для більш широкого застосування в клінічній практиці.
The SARS-CoV-2 pandemic is a natural disaster that causes stress and emotional tension around the world. For patients with post-traumatic stress disorder, who are obese and prone to self-harm, such stress does not go unnoticed, leading to exacerbation of symptoms. This necessitates the use of new therapeutic approaches that are able to balance the neuroendocrine system affected by stress. This review considers a clinical case (T.L. Pham et al., 2021) in which lamotrigine was used to treat an obese adolescent girl with post-traumatic stress disorder, who was prone to self-harm, to deal effectively with chronic stress and related anxiety. Another study (Kumiko Fujii et al., 2020) showed that slow titration of lamotrigine compared to standard titration reduces the risk of skin rash, which allows us to recommend it for wider use in clinical practice.
Ключевые слова
ламотриджин; посттравматичний стресовий розлад; самоушкодження; ожиріння; титрування.
lamotrigine; post-traumatic stress disorder; self-harm; obesity; titration
У складний період епідемії, спричиненої SARS-CoV-2, необхідні нові варіанти лікування пацієнтів із хронічними розладами, спричиненими стресом, що дозволять протистояти несприятливим психологічним наслідкам. Особливо серйозний вплив COVID-19 на пацієнтів, які страждають від посттравматичних стресових розладів.
Стрес — це стан порушеного гомеостазу, або дисгомеостаз, викликаний виснаженням механізмів адаптації, що вже не справляються зі стрес-факторами. Якщо система стресу має низьку чи високу базальну активність і надмірну або тривалу реакцію на стресові стимули, гомеостаз перетворюється на какостаз, що призводить до розвитку гострих або хронічних патологічних станів. При гіперстазі, навпаки, спостерігається підвищена психосоматична стійкість щодо стресорів. Як правило, какостаз пов’язаний з гіперактивацією лімбіко-гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (ЛГГНС), а також з ушкоджуючою дією системного запалення, у той час як при гіперстазі спостерігається зниження реактивності організму на стресори, більш стримана активація ЛГГНС і менша запальна реакція.
Встановлено, що пацієнти, які страждають від ожиріння, на відміну від осіб, які мають нормальну вагу й достатню рухову активність, мають більш високий рівень кортизолу. Це було підтверджено низкою експериментальних досліджень, у яких активні щури з нормальною вагою мали нижчий рівень тривоги, глутамату й глутаміну в смугастому тілі порівняно з щурами з ожирінням і низькою руховою активністю. Подібні патофізіологічні зміни в лімбічній системі спостерігаються не тільки в пацієнтів з ожирінням і/або меншою фізичною активністю, але й у пацієнтів із посттравматичним стресовим розладом.
Діагноз «складний посттравматичний стресовий розлад» (СПТСР) був включений у нову діагностичну номенклатуру ВООЗ — МКХ-11, він стосується окремої підгрупи пацієнтів з посттравматичним стресовим розладом, які пережили множинні й стійкі травми і мають більш виражені функціональні порушення, ніж пацієнти з класичним ПТСР. Якщо посттравматичний стресовий розлад проявляється переважно тривогою, то для СПТСР, крім тривоги, властиві порушення харчової поведінки й схильність до самоушкодження.
При СПТСР заходи першої лінії мають бути спрямовані на конкретні симптоми, що включають регуляцію емоцій, управління тривогою і стресом, когнітивну реструктуризацію і навички міжособистісного спілкування. Як друга лінія можуть бути розглянуті психотерапевтичні методики з медитацією, здатні впливати на увагу, емоційні й поведінкові порушення, особливо в пацієнтів з агресивною поведінкою. Проте на сьогодні не існує адекватного медикаментозного лікування СПТСР.
З огляду на те, що пригнічення глутамату може бути корисним для зменшення симптомів СПТСР, як новий варіант лікування пропонується застосування ламотриджину, що є інгібітором вивільнення глутамату. Ламотриджин належить до класу 1,2,4-триазинів, в якому триазиновий скелет у положенні 3 і 5 заміщається аміногрупами, а в положенні 6 — дихлорфенільною групою.
Ламотриджин застосовується для лікування епілепсії в дорослих пацієнтів і дітей віком від 12 років. Крім того, у дорослих пацієнтів призначення ламотриджину ефективне при міоклонусі, біполярному розладі й рецидивуючій депресії. У дослідженні M.A. Hertzberg і співавт. (1999), було показано, що застосування ламотриджину в дорослих пацієнтів, які страждають від посттравматичних стресових розладів, забезпечує зменшення симптомів на 50 %, що перевищує плацебо, яке знижує інтенсивність симптоматики ПТСР всього на 25 %. Також було виявлено, що призначення ламотриджину приводить до значного зниження ваги у хворих з ожирінням і ПТСР. Ґрунтуючись на цих результатах, можна припустити, що застосування ламотриджину в підлітків з посттравматичним стресом і/або ожирінням дозволить зменшити симптоматику СПТСР, знизити маркери запалення, схильність до самоушкодження й індекс маси тіла (ІМТ).
Клінічний випадок
Пацієнтка — 17-річна дівчина, яка проживає в дитячому будинку. З 2015 року її поведінка характеризувалася наявністю автогресивних тенденцій, а саме схильністю до самоушкодження й суїцидальних думок. Вона повідомляла про знущання в школі, відчувала сильну тривогу, у зв’язку з чим змінила навчальний заклад. Протягом 2 років тривало психотерапевтичне лікування. З 2018 року, після переїзду з будинку матері до дитячого закладу, пацієнтка неодноразово отримувала стаціонарну й амбулаторну допомогу з приводу тяжкого депресивного розладу зі схильністю до самоушкодження на кафедрах дитячої і підліткової психіатрії і психотерапії в Мерзебурзі й Лейпцизькому університеті.
Після спроби самогубства (прийом високої дози парацетамолу) 18 січня 2020 року була госпіталізована для стаціонарного лікування, яке отримувала з 22 по 26 січня 2020 року. Тоді ж був встановлений діагноз: складний посттравматичний стресовий розлад із самоушкодженням, суїцидальними думками, повторюваними депресивними епізодами й ожирінням (ІМТ 29,7 кг/м2). При лабораторних дослідженнях виявлено збільшення маркерів запалення (циркулюючого С-реактивного білка (СРБ) і фактора некрозу пухлини α (ФНП-α) без збільшення інтерлейкіну-6 (ІЛ-6)), що було інтерпретовано як результат хронічного стресу.
У зв’язку з частими рецидивами симптоматики, що призводять до більш тривалих епізодів стаціонарного лікування у відділенні дитячої і підліткової психіатрії, були використані кілька варіантів лікування, спрямованих на регуляцію емоцій, спогадів про травму, когнітивну реструктуризацію, управління тривогою і стресом. Усі ці терапевтичні підходи рекомендовані цільовою групою Міжнародного товариства вивчення травматичного стресу (ISTSS). Однак жодна застосована методика не була ефективною.
У зв’язку з цим було вирішено використати новий варіант лікування — призначення ламотриджину, дія якого спрямована на зниження глутаматної активності. Це, у свою чергу, дозволить покращити симптоматику посттравматичного стресового розладу, у тому числі автоагресивну (екстерналізуючу) і депресивну (інтерналізуючу) поведінку, а також знизити маркери запалення й ІМТ.
Через 8 місяців лікування ламотриджином у зв’язку зі значним покращанням симптоматики СПТСР пацієнтка вирішила припинити прийом препарату. Тому з 14 жовтня 2020 року проводилося поступове зниження дози ламотриджину.
Графік дозування ламотриджину починаючи з 19 лютого 2020 року був таким:
— 1–2-й тиждень: 0–0–25 мг;
— 3–4-й тиждень: 0–0–50 мг;
— 5–6-й тиждень: 50–0–50 мг;
— 7–8-й тиждень: 50–0–100 мг;
— 9–10-й тиждень: 100–0–100 мг;
— після 34-го тижня: 50–0–50 мг.
Діагностична оцінка і статистичний аналіз
Крім постійної оцінки, що проводиться консультантом з дитячої і підліткової психіатрії і психотерапії, використовувалось вимірювання психометричних і біологічних маркерів хронічного стресу при СПТСР (табл. 1).
Частота травматичних подій протягом життя оцінювалася за допомогою опитувальника «Список життєвих подій» (Life Events Checklist — LEC-5) — скринінгового інструменту, що реєструє травматичні події відповідно до критеріїв посттравматичного стресового розладу в DSM-5. Симптоми посттравматичного стресового розладу вимірювалися на підставі опитувальника посттравматичного стресу (Posttraumatic Stress Disorder Checklist — PCL-5), що складається з 20 пунктів, згрупованих у чотири підшкали симптомів ПТСР, а саме: симптоми нав’язливого повторення, симптоми уникання, негативні зміни в когнітивно-емоційній сфері й симптоми збудливості.
Симптоми депресії вимірювалися за допомогою опитувальника про стан здоров’я пацієнта, що складається з 9 пунктів (PHQ-9), симптоми тривоги — за 7-бальною шкалою генералізованого тривожного розладу (GAD-7), соматичні симптоми — за 8-бальною шкалою соматичних симптомів (S-8).
/55.jpg)
Емоційні проблеми й проблеми з поведінкою за останні 6 місяців оцінювалися за допомогою опитувальника «Сильні сторони та труднощі» (SDQ), що містять 25 тверджень про негативні й позитивні властивості пацієнта.
Також проводилося вимірювання зросту й маси тіла, артеріального тиску й частоти серцевих скорочень, статус поведінки при самоушкодженні відслідковувався шляхом перевірки тіла. З огляду на можливі побічні ефекти від зміни активності лімбічної системи ретельно відстежувався запальний статус, особливо після початку терапії ламотриджином. Під час лікування проводився вимірювання С-реактивного білка, інтерлейкіну-6 і фактора некрозу пухлини α. Під час лікування ламотриджином усі параметри хронічного стресу мали тенденцію до зниження, включно з масою тіла й маркерами запалення (табл. 1). Усі вимірювання проводилися за 4 тижні до лікування, під час і після лікування ламотриджином (табл. 1).
Для статистичного аналізу було отримано середнє квадратичне відхилення з використанням даних 4 вимірювань (до і після початку лікування ламотриджином): SSS-8, PHQ-9, GAD-7, PCL-5, індексу маси тіла, середнього артеріального тиску, частоти серцевих скорочень в ударах за хвилину (уд/хв), С-реактивного білка; δ = 0,5; F(3; 39) = 3,73; р = 0,2; ступінь = 77 %.
Обговорення клінічного випадку
Використання інгібітору глутамату — ламотриджину привело до зменшення симптомів, пов’язаних зі стресом, зокрема схильності до самоушкодження, і зниження маси тіла, що підтверджує результати попередніх досліджень. Більше того, після зниження лікувальної дози ламотриджину відбувся рецидив вогнищевої симптоматики, що також узгоджується з попередніми даними.
При стресових розладах механізм стримуючої ролі глутамату в лімбічній системі до кінця не встановлений. Однак виявлено, що нижчі рівні глутамату в мигдалику в активних людей пов’язані з меншою тривогою і нижчим рівнем кортизолу в плазмі крові. З іншого боку, було виявлено, що низькі рівні глутамату в смугастому тілі пов’язані з нижчим рівнем 11-дегідрокортикостерону надниркових залоз і більш високим рівнем кортизолу в плазмі.
Ці патерни «глутамат — кортизол» оборотної реакції в лімбічній системі пояснюються парадигмами какостазу й гіперстазу. Какостаз пов’язаний із хронічною активацією регуляторних систем, які прагнуть встановити нижчу точку реагування на стресори, тоді як при гіперстазі відбувається зворотна реакція. На підставі цього можна припустити, що активні суб’єкти швидше досягають високих гіперстатичних значень порівняно з неактивними особами.
Поведінкові результати вищезгаданих оборотних реакцій хронічного стресу за участю лімбіко-гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи невідомі. Що стосується харчової поведінки у випробуваних із хронічним стресом та ожирінням, то гіперстатичні сценарії приводили до меншого споживання їжі.
Безперечно, сильними сторонами даного дослідження були постійна оцінка й моніторинг ситуації консультантом з дитячої і підліткової психіатрії і психотерапії, який паралельно підкріплювався стандартизованим психометричним обстеженням. У процесі дослідження не лише вивчалися психометричні дані, але й проводилися антропометричні вимірювання, досліджувалися маркери запалення й самоушкодження пацієнтки як показники СПТСР. Звичайно ж, вибірка з одного пацієнта не дозволяє робити загальні висновки, проте більш ранні дослідження показали аналогічні результати в дорослих пацієнтів, які отримували ламотриджин. Усі вони демонстрували покращення симптомів ПТСР порівняно з плацебо, а також значне зниження маси тіла.
Слід зазначити, що схильність до самоушкодження без суїцидальних схильностей може бути пов’язана з іншими діагнозами, наприклад з межовим розладом особистості (МРО). При цьому дані, хоч і обмежені, свідчать про відсутність ефективності ламотриджину для лікування МРО. У такій ситуації ламотриджин може стати одним з маркерів, які дозволяють диференціювати розлади один від одного.
Отже, даний клінічний випадок доводить, що застосування ламотриджину — потенційно ефективний терапевтичний підхід для пацієнтів із посттравматичним стресовим розладом, схильністю до самоушкодження, порушенням харчової поведінки, що призводить до надмірної ваги/ожиріння.
Перспективи пацієнтів із ПТСР/СПТСР у період пандемії COVID-19
У період пандемії COVID-19 слід очікувати збільшення кількості випадків хронічного стресу з психологічними й емоційними проблемами. ПТСР/СПТСР зі схильністю до самоушкодження, порушенням харчової поведінки — це лише один із клінічних прикладів.
Середньо- і довгострокові психотерапевтичні підходи мають бути підкріплені лікуванням ламотриджином, що призводить до ослаблення і/або врівноваження дисгомеостатичних установок, що охоплюють діапазон від како- до гіперстазу. Для екстраполяції результатів на більшу популяцію людей, які страждають від подібних розладів, слід мати більш широкі докази ефективності ламотриджину, які мають бути вивчені в майбутніх плацебо-контрольованих дослідженнях.
Швидкість титрування ламотриджину — важливий аспект безпеки терапії
Протягом багатьох років ламотриджин широко призначається при епілепсії та біполярному розладі, що зумовлено високою терапевтичною ефективністю препарату. Однак при використанні ламотриджину існує ризик виникнення шкірного висипу. Встановлено, що цей побічний ефект залежить від швидкості титрування ламотриджину, а також пов’язаний із застосуванням інших лікарських засобів, які можуть посилювати або інгібувати його метаболізм. Із цією метою ретроспективно було проаналізовано результати призначення ламотриджину, що дозволили оцінити фактори ризику виникнення шкірного висипу.
До дослідження було включено 309 пацієнтів, які одержують ламотриджин, які в період з грудня 2008 року до вересня 2015 року проходили лікування на базі госпіталю медичного університету Докке. Згідно з критеріями DSM-IV 109 пацієнтів мали біполярні й споріднені з ними розлади, 145 — депресивні розлади, 55 — епілепсію.
Режим застосування ламотриджину був складений відповідно до рекомендацій щодо стандартного титрування. Однак у даному дослідженні в одній із груп ламотриджин титрувався повільніше, ніж було рекомендовано. Оцінка появи шкірного висипу проводилася протягом 8 тижнів.
Також оцінювалося призначення ламотриджину з антипсихотиками, антидепресантами, бензодіазепінами, протипаркінсонічними препаратами, вальпроатом, карбамазепіном і препаратами літію, враховувалися вік, стать і діагноз пацієнтів.
Дослідження було ретроспективним перехресним з використанням медичних карток пацієнтів. Після схвалення наглядової ради медичного факультету університету Докке проводився збір інформації з медичних карт. При цьому письмової інформованої згоди на використання інформації від пацієнтів не вимагалося, оскільки вся медична документація була анонімною, як і інформація, що дозволяє ідентифікувати пацієнта.
Про те, чи був у пацієнта висип, викликаний ламотриджином, судили на підставі запису лікаря в медичній карті. Якщо лікар приймав рішення про припинення лікування ламотриджином унаслідок висипу, то це фіксувалося в медичній карті. Такого учасника на підставі медичної документації було віднесено до категорії «пацієнт із висипом».
Для вивчення факторів ризику виникнення висипу застосовувався логістичний регресійний аналіз. Наведені вище фактори були включені в модель логістичної регресії. Статистична значимість враховувалася, коли значення р були меншими за 0,05.
У 17 пацієнтів (5,5 %) початкова доза ламотриджину була вищою за стандартну, у 90 пацієнтів (29,1 %) — нижчою за стандартну. Щодо титрування, то порівняно зі стандартним режимом 30 пацієнтам (9,7 %) проводилося більш швидке титрування дози, 195 пацієнтам (63,1 %) — повільніше титрування. З усіх пацієнтів, які отримують ламотриджин, висип виник у 13,3 % пацієнтів, в одного пацієнта був діагностований синдром Стівенса — Джонсона. З 195 пацієнтів з повільним титруванням висип виник у 15 осіб (7,7 %), серед 84 хворих зі стандартним титруванням — у 23 (27,4 %).
Було проаналізовано взаємозв’язок між появою висипу і віком, статтю, діагнозом, швидкістю титрування, початковою дозою ламотриджину, дозою бензодіазепіну (діазепам), антидепресанту (іміпрамін), антипсихотичного засобу (хлорпромазин), протипаркінсонічного препарату (біпериден), препаратів літію, вальпроєвої кислоти й карбамазепіну. Аналіз логістичної регресії показав, що повільне титрування ламотриджину — єдиний фактор, що значною мірою був пов’язаний із низькою частотою появи висипу (табл. 2).
/57.jpg)
В аналіз не включалися особи, чия початкова доза або швидкість титрування ламотриджину були вищими за стандартний режим. Так, у 30 пацієнтів було більш швидке титрування, у 17 — більш висока початкова доза ламотриджину, в 1 — більш висока початкова доза й швидкість титрування. Було показано, що для запобігання виникненню висипу краще повільне титрування дози препарату (табл. 3).
Слід зазначити, що методологія аналізу, використаного в дослідженні, має деякі похибки. По-перше, при застосуванні ламотриджину можливий хибнопозитивний результат: частота доброякісного ламотриджин-індукованого висипу становить 10 %, тяжкий висип зустрічається рідко. Крім того, у клінічній практиці при виникненні висипу пацієнт може самостійно, без рекомендації лікаря, відмінити препарат. Іноді така відміна буває передчасною, оскільки віддиференціювати тяжкий висип від доброякісного може тільки лікар. По-друге, серед 30 пацієнтів зі швидким титруванням висипи виникли тільки в трьох осіб (10,0 %). Однак зробити будь-який висновок про безпеку швидкого титрування неможливо, що обумовлено занадто малим розміром вибірки. Нарешті, у даному дослідженні не враховувалося стан функції нирок і печінки, що, можливо, також могло вплинути на результати дослідження.
Отже, у дослідженні було показано, що повільне титрування ламотриджину порівняно зі стандартним титруванням знижує ризик розвитку шкірного висипу. Це дозволяє рекомендувати цей режим як безпечніший для широкого застосування в клінічній практиці.
Висновки
— Пандемія SARS-CoV-2 — природна катастрофа, що викликає стрес та емоційне напруження в усьому світі. У пацієнтів із посттравматичним стресовим розладом, які страждають від ожиріння і мають схильність до самоушкодження, таке напруження призводить до загострення симптомів.
— Розглянутий клінічний випадок демонструє ефективність застосування ламотриджину в пацієнтки з посттравматичним стресовим розладом, схильністю до самоушкодження, порушенням харчової поведінки.
— Повільне титрування ламотриджину порівняно зі стандартним титруванням знижує ризик розвитку шкірного висипу, що дозволяє рекомендувати цей режим як безпечніший.
Список литературы
1. Pham T.L., Chrousos G.P., Merkenschlager А., Petrowski К., Ullmann Е. Lamotrigine Reduces Stress Symptoms of Chronic Anxiety in the Times of the Covid-19 Natural Catastrophe-A Case Report. Front. Psychiatry. 21 June 2021. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.655079.
2. Fujii К., Okayasu Н., Shinozaki Т., Shimoda К., Ozeki Y. Slower titration of lamotrigine reduces the risk of rash. PCN Psychiatria and Clinical Neurosciences. 07 February 2020. https://doi.org/10.1111/pcn.12987.
UA-LAMO-PUB-122021-045