Газета «Новости медицины и фармации» №1 (778), 2022
Вернуться к номеру
Патогенетичні шляхи розвитку артеріальної гіпертензії, асоційованої з автоімунними ревматичними захворюваннями
Авторы: Єгудіна Є.Д.
д.м.н., професор, керівник освітнього центру, Інститут ревматології, м. Київ, Україна
Рубрики: Ревматология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Приблизно 5 % населення всього світу страждає від автоімунних ревматичних захворювань (АРЗ), що, безумовно, є серйозним тягарем. Через причини, які залишаються неясними, зараз збільшується поширеність таких автоімунних захворювань, як псоріаз, ревматоїдний артрит (РА) і системний червоний вовчак (СЧВ) [1]. Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є основною причиною смертності в популяції, і їх поширеність помітно зростає у пацієнтів з АРЗ [2]. Артеріальна гіпертензія (АГ) є основним модифікуючим фактором ризику ССЗ, частота якої досить велика в пацієнтів з АРЗ [3]. Незважаючи на достатню поширеність АГ в пацієнтів із ревматичними захворюваннями, у міжнародних настановах з її лікування немає спеціальних рекомендацій для пацієнтів з АРЗ, що змушує практикуючих лікарів покладатися на існуючі рекомендації для загальної популяції пацієнтів з АГ в цілому, за відсутності даних великомасштабних клінічних випробувань. Хоча антигіпертензивні препарати показані пацієнтам з автоімунними захворюваннями, багатьом пацієнтам не призначається відповідна терапія, а в тих, хто приймає антигіпертензивні препарати, часто виникають труднощі з досягненням цілей лікування, рекомендованих у протоколах [4].
Артеріальний тиск (АТ) контролюється складною інтегративною мережею фізіологічних систем, у яку входять ниркові, неврологічні, ендокринні та судинні механізми. Однак останнім часом усе більше й більше даних про те, що вроджений і адаптивний імунітет є важливим регулятором цих фізіологічних систем і, отже, має значні механістичні наслідки для розвитку гіпертонії [5]. Мета цього огляду літератури — висвітлити останні відомості про те, як хронічне автоімунне запалення може сприяти розвитку АГ і погіршувати перебіг цього коморбідного стану в пацієнтів з АРЗ. Будуть обговорені автоімунні механізми розвитку гіпертензії й ролі вродженого й набутого імунітету в патогенезі АГ з особливою увагою до судинної дисфункції, механізмів ниркової гемодинаміки й ролі окисного стресу. Крім того, виділені чинники, які потенційно можуть служити вирішальними медіаторами гіпертензії, пов’язаної з автоімунними захворюваннями.
Поширеність артеріальної гіпертензії в пацієнтів з автоімунними захворюваннями
Клінічні дані показують, що існує сильний зв’язок між автоімунними захворюваннями, такими як СЧВ і РА, і розвитком АГ [6]. Велике популяційне дослідження показало підвищену поширеність АГ у пацієнтів з РА (31 %) порівняно з населенням в цілому (23 %) [7]. Кілька досліджень показують підвищену частоту виникнення гіпертензії в пацієнтів із СЧВ, що досягає 40 % у віці до 40 років [8, 9]. Так само відзначено переважання АГ і в пацієнтів зі склеродермією, особливо при ураженні нирок [10]. АРЗ, включаючи СЧВ, РА і склеродермію, виникають після втрати імунної толерантності з наступним утворенням автоантитіл. Цікаво, що більш частий розвиток АГ пов’язаний зі збільшенням сироваткових імуноглобулінів і підвищенням рівня антинуклеарних антитіл у пацієнтів з АРЗ [11]. Присутність автоантитіл у пацієнтів з АГ дає ключ до розгадки можливих автоімунних основ хвороби; проте точний взаємозв’язок між автоімунітетом і гіпертонією ще не вивчений.
Контроль артеріального тиску й нефропротекція в пацієнтів із ревматичними автоімунними захворюваннями
Незважаючи на підвищену поширеність АГ і відповідне збільшення ризику ССЗ, у керівництвах з лікування гіпертонії не враховуються потенційні особливості або проблеми, які можуть бути унікальними для пацієнтів з автоімунними захворюваннями, а препарати, які зазвичай використовуються для лікування АРЗ, можуть вплинути на АТ. Наприклад, тривалий прийом глюкокортикоїдів, неселективних нестероїдних протизапальних препаратів і інгібіторів циклооксигенази-2 (коксибів), а також деяких протиревматичних хворобомодифікуючих препаратів асоційований із підвищеним ризиком розвитку гіпертонії або погіршенням контролю вже існуючої АГ [6].
Крім того, труднощі з контролем АТ у пацієнтів з автоімунними захворюваннями можуть бути пов’язані з ураженням нирок, найчастіше це пацієнти із СЧВ і системною склеродермію. Приблизно у 40–70 % пацієнтів із СЧВ розвивається хронічна хвороба нирок (ХХН) [12], і хоча понад 80 % пацієнтів із ХХН мають АГ [13], тільки 13 % мають адекватно контрольований АТ, за даними досліджень [14].
Хоча рандомізованих контрольованих досліджень не проводилося, препаратами вибору для антигіпертензивної і нефропротективної терапії у пацієнтів із люпус-нефритом і ураженням нирок на тлі інших АРЗ є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) і блокатори рецепторів ангіотензину (БРА). Використання інгібіторів АПФ і БРА при СЧВ добре переноситься пацієнтами й пов’язане із затримкою початку ниркового ураження і зниженням ризику рецидиву захворювання у пацієнтів із СЧВ [15], що, імовірно, відбувається як через зниження рівня ангіотензину II, так і через імуномодулюючий вплив препаратів внаслідок блокади ренін-ангіотензинової системи. Крім того, відзначене зниження частоти розвитку передчасного атеросклерозу серед пацієнтів із СЧВ, які приймають інгібітори АПФ і БРА [16]. У деяких препаратів існує і протизапальний ефект, що відзначене зниженням рівня високочутливого С- реактивного білка (СРБ), зокрема, це стосувалося саме олмесартану, що показано в багатьох дослідженнях [17, 18].
БРА як нефропротективний агент у пацієнтів з АРЗ і ураженням нирок повинні призначатися якомога раніше. Проведені дослідження показали, що олмесартану медоксоміл серед усіх БРА має більш сильні ренопротекторні властивості порівняно з іншими БРА як при діабетогенних, так і при недіабетогенних ураженнях нирок. У дослідженні Takashi Ono і співавт. (2013) [19] ретроспективно оцінили ренопротекторні ефекти олмесартану, лозартану, кандесартану та валсартану в пацієнтів із недіабетичним ураженням нирок. Рівень креатиніну в середньому становив 265 мкмоль/л, рівень протеїнурії — 0,3–2,5 г/добу. Лікування тривало 2 роки. Показано, що вже через 1 місяць лікування в групі хворих, які приймали олмесартан, рівень екскреції білка був суттєво зменшений порівняно з групами хворих, лікування яким проводилося лозартаном, валсартаном та кандесартаном, і через 2 роки цей ефект залишався все ще суттєвим.
Фактори ризику автоімунних захворювань і гіпертонії
І АРЗ, і гіпертонія є багатофакторними захворюваннями. Тому не дивно, що генетичні фактори ризику і фактори навколишнього середовища частково збігаються з точки зору розвитку автоімунних захворювань і гіпертонії. Наприклад, куріння і індекс маси тіла (ІМТ) пов’язані як з поганими наслідками для пацієнтів з АРЗ, так і з ризиком розвитку гіпертонії [20, 21]. Однак пацієнти з СЧВ і РА мають збільшений ризик смерті від ССЗ навіть при нівелюванні традиційних факторів ризику, що дозволяє припустити, що специфічні для захворювання фактори відіграють також важливу роль. Нижче обговорюються деякі специфічні для АРЗ фактори ризику, які сприяють підвищеній схильності до АРЗ і збільшенню поширеності серед таких пацієнтів АГ.
Генетичні фактори
У патогенезі АРЗ ідентифіковано безліч генів схильності. Дослідження моделі СЧВ NZM2410 ідентифікувало три локуси сприйнятливості (Sle 1-3), які мають значну кореляцію з розвитком імунокомплексного гломерулонефриту у цій лінії мишей [22]. Були проведені дослідження, які показали взаємозв’язок поліморфізмів вставок/делецій у гені АПФ при СЧВ та вовчаковому нефриті [23, 24]. Подібні дослідження не показали чіткої кореляції в пацієнтів із системним склерозом [25].
HLADR4, DRβ1, протеїн-тирозинфосфатаза-22 і пептидил-аргінін-деіміназа-4 (PADI4) входять в число генів, асоційованих із підвищеною схильністю до розвитку РА [26]. Одне недавнє дослідження також показало зв’язок поліморфізмів гена PADI4 з розвитком СЧВ, підвищеного ризику ураження нирок і розвитку АГ [27]. PADI4 — це фермент, відповідальний за перетворення аргініну в залишки цитруліну, що є важливим етапом у процесі нетозу, провідного пускового механізму формування окисного стресу і розвитку АГ. Хоча ці гени сприйнятливості мають відомий зв’язок із дисфункцією імунної системи при АРЗ, до кінця неясна їх роль в розвитку гіпертонії.
Фактори навколишнього середовища
Взаємодії з довкіллям збільшують сприйнятливість до розвитку автоімунних захворювань, вивчаються протягом багатьох років, і розуміння цих взаємодій продовжує розвиватися. Нещодавно повідомлялося про значну поширеність недостатності вітаміну D в багатьох пацієнтів з автоімунними захворюваннями [28]. З одного боку, дефіцит вітаміну D у пацієнтів із СЧВ асоційований з частим залученням нирок, зі зміною способу життя (уникнення сонячного світла через фоточутливість) і ліками (тривалий прийом глюкокортикоїдів) [29]. А з іншого — досліджені механізми, які показують, що дефіцит вітаміну D може сприяти виникненню СЧВ. Вони включають пов’язане з цим зниження регуляторних Т-клітин (TREG), які необхідні для імунної толерантності до автоантигенів, і підвищену активацію автореактивних В-клітин, сприяючи збільшенню генерації автоантитіл [30].
Імуномодулюючі властивості вітаміну D опосередковуються рецепторами вітаміну D3 (VDR), виявленими в декількох імунних клітинах (моноцити, дендритні клітини і активовані Т-клітини) [31]. На додаток до відомого зв’язку між дефіцитом вітаміну D і активацією імунної системи є докази зв’язку між дефіцитом вітаміну D і підвищеним ризиком розвитку АГ та ССЗ [29]. Недавнє дослідження J.M. Sabio та співавт. (2018) повідомило, що існує сильний зв’язок між АГ з недостатнім нічним зниженням АТ і дефіцитом вітаміну D у жінок із СЧВ [32]. АГ варіанта non-dipper визначається як відсутність нормального 10% фізіологічного зниження АТ у нічний час і пов’язана з підвищеним ризиком розвитку ССЗ [33]. У майбутньому буде важливо продовжити виявлення і розуміння механізмів, за допомогою яких фактори навколишнього середовища можуть модулювати автоімунітет і пов’язаний з цим ризик розвитку АГ.
Фактори, специфічні для статі
Ідея про те, що імунна система може впливати на АТ залежно від статі, підтверджується численними дослідженнями [34–36]. Статеві гормони, включаючи естроген і тестостерон, мають імуномодулюючі функції і часто беруть участь у схильності до розвитку АРЗ (СЧВ і РА) у пацієнток жіночої статі. В експериментальних моделях розвитку АРЗ було показано, що зміни рівня статевих гормонів впливають на патогенез і прогресування захворювання. Естроген (через ERα) довгий час був у центрі уваги дослідників, які намагалися зрозуміти схильність до розвитку СЧВ саме в пацієнтів жіночої статі; проте недавнє дослідження поставило під сумнів уявлення про те, що повний нокаут ERα чинить пряму захисну дію на розвиток СЧВ у мишей [37]. J.L. Scott і співавт. (2017) продемонстрували, що миші NZM/ERαKO не були захищені від розвитку ниркової недостатності після оваріоектомії [37], це відкриття передбачає, що інші гормони яєчників можуть впливати на розвиток АРЗ при відсутності ERα. Роль естрогенів у розвитку СЧВ і потенційному регулюванні АТ у жінок продовжує вивчатися багатьма дослідниками. Зазвичай вважається, що естрогени забезпечують захист від розвитку ССЗ, таких як гіпертонія, оскільки в жінок частота гіпертонії нижча, ніж у чоловіків, поки вони не досягнуть менопаузи [38]. Складна роль естрогенів при СЧВ була додатково проілюстрована роботою E.L. Gilbert і співавт. (2014), яка показала, що оваріоектомія у дорослих самок мишей із СЧВ (30-тижневий NZBWF1) посилює гіпертензію й альбумінурію [39], тоді як оваріоектомія у молодих самок мишей NZBWF1 (10 тижнів) затримує вироблення автоантитіл і початок появи альбумінурії, не впливаючи на АТ [40]. Ці дані припускають, що естрогени відіграють складну тимчасову роль у патогенезі СЧВ і пов’язаної з нею гіпертензії.
Метаболічні фактори
Автоімунні захворювання, такі як СЧВ, РА, псоріатичний артрит, зазвичай асоційовані з розвитком метаболічних змін, включаючи інсулінорезистентність і дисліпідемію [41]. Адипокіни — це плейотропні гормони, які секретуються білою жировою тканиною і сприяють розвитку хронічного запалення при автоімунних захворюваннях [42]. Адипокіни, такі як лептин, адипонектин, вісфатин і резистин, були ідентифіковані як потенційні медіатори метаболічного синдрому й пов’язані з інсулінорезистентністю, центральним ожирінням, дисліпідемією і гіпертонією при автоімунних захворюваннях.
Лептин — відомий імуномодулюючий гормон, який також впливає на АТ через зміни регулювання симпатичної нервової системи і затримку натрію нирками [43]. Зараз з’являються дані, які дозволяють припустити, що лептин має прозапальну дію, яка відіграє значну роль при автоімунних захворюваннях, включаючи СЧВ, РА і розсіяний склероз (РС) [44]. Гіперлептинемія в пацієнтів із СЧВ безпосередньо корелює з активністю захворювання й обернено пропорційно — з кількістю циркулюючих TREG. TREG мають вирішальне значення для підтримки імунологічної толерантності і для запобігання розвитку автоімунних реакцій, а дефіцит TREG був пов’язаний із розвитком гіпертензії [45]. Відомі зв’язки з регуляцією як імунної, так і серцево-судинної функції наголошують на необхідності вивчення лептину та інших метаболічних факторів, а також розуміння їх важливості і цінності як терапевтичних цілей при автоімунній гіпертензії.
Дисфункція імунної системи: роль В- і Т-клітин
Недавні дослідження на моделі ВКВ NZBWF1 у самок мишей продемонстрували ключову механістичну роль дисфункції імунної системи в розвитку гіпертонії, асоційованої з автоімунними реакціями [46–48]. Виснаження В-клітин анти-CD20-антитілами (мишачий еквівалент ритуксимабу) [47] і мікофенолатом мофетилом (ММФ) [48] зменшувало вираженість АГ у цій моделі мишей. Важливо відзначити, що і ритуксимаб, і ММФ використовують у пацієнтів із СЧВ, і в невеликих клінічних дослідженнях на людях було показано, що MMФ знижує АТ [49].
У недавньому дослідженні було розглянуто питання про те, чи роблять автоантитіла механістичний внесок у патогенез гіпертонії при автоімунному захворюванні. E.B. Taylor і співавт (2018) використовували інгібітор протеасом бортезоміб для виснаження плазматичних клітин і продемонстрували значущість циркулюючих імуноглобулінів у патогенезі АГ при АРЗ [5]. Бортезоміб є селективним інгібітором протеасоми 26S і викликає загибель клітин, активуючи відповідь термінального неструктурованого білка. Плазматичні клітини надчутливі до пригнічення протеасом порівняно з іншими типами клітин через їх надзвичайно високу швидкість біосинтезу білка.
У людей і в експериментальних моделях тварин спостерігається зменшення циркулюючих клітин TREG, що пов’язано з розвитком СЧВ [50]. Адаптивне перенесення TREG у мишей, схильних до СЧВ, призводить до уповільнення прогресування захворювання, зменшення вираженості патології нирок і збільшення виживаності [51]. Так само адаптивне перенесення TREG в експериментальних моделях АГ знижує рівень АТ [52].
Ці дослідження показують тісний зв’язок між автоімунітетом і контролем АТ. Недавнє дослідження підтверджує концепцію про те, що збільшення TREG при СЧВ може зменшувати автоімунітет-асоційовану АГ [47]. Лікування анти-CD3ε-антитілом, яке використовувалося для індукції периферичної імунної толерантності і збільшення кількості клітин TREG у невеликих клінічних дослідженнях, послабило гіпертензію у самок мишей із СЧВ [47].
Хоча в даний час немає досліджень, які показують, чи знижує вираженість АГ збільшення популяції TREG при СЧВ, Y. Liu і співавт. (2018) [53] повідомили, що CD8+ i TREG послаблюють СЧВ-індуковане пошкодження гломерулярних ендотеліальних клітин у самок MRL/lpr мишей із СЧВ шляхом пригнічення p38 MAPK і шляхи NF-κB.
Інтерлейкін-17A (IL-17A) являє собою прозапальний цитокін, що продукується переважно CD4+ Т-хелперами 17, а також γδ Т-клітинами, які відіграють потенційно важливу роль в автоімунних захворюваннях, особливо при псоріатичному артриті і спондилоартриті. Y. Solak та співавт. (2016) недавно продемонстрували, що IL-17A опосередковує індуковане AngII пошкодження нирок і регулює ниркові транспортери натрію, NHE3 і котранспортер натрію хлориду (NCC) за допомогою SGK1-залежного шляху [54]. Це дослідження надало механістичне розуміння того, як запальні цитокіни, такі як IL-17A, можуть регулювати гомеостаз натрію і води і АТ.
Судинна дисфункція
У численних дослідженнях повідомлялося, що у пацієнтів із СЧВ і РА спостерігається порушення васкулярної функції, що вимірювалося ендотелійзалежною потік-опосередкованою дилатацією [55, 56]. Недавнє дослідження показало, що тривалість перебігу РA є предиктором жорсткості судин, вимірюваної швидкістю пульсової хвилі від сонної до стегнової артерії (cfPWV) [57]. Також метааналіз пацієнтів із первинним синдромом Шегрена показав значне збільшення швидкості пульсової хвилі і товщини комплексу інтима-медіа, що вказує на значну жорсткість артерій і субклінічний атеросклероз [58].
При СЧВ циркулюючі автоантитіла й інші медіатори запалення можуть активувати ендотеліальні клітини для експресії молекул клітинної адгезії [59]. Молекули адгезії ендотеліальних клітин (ECAMS), такі як молекула клітинної адгезії судин 1 (VCAM-1) і молекула внутрішньоклітинної адгезії 1 (ICAM-1), є трансмембранними білками, які можуть бути важливими медіаторами міграції імунних клітин із кровотоку до тканин, уражених запаленням [60].
Підвищені рівні VCAM-1 і ICAM-1 у сироватці і сечі були виявлені у пацієнтів з активним СЧВ [61], а ECAM є типовою знахідкою при гістопатології гломерулярних уражених тканин у мишей MRL/lpr [62]. В цілому інфільтрація імунних клітин і вплив запальних цитокінів на судинну функцію при СЧВ, оскільки це пов’язано з розвитком автоімунітет-асоційованної гіпертензії, є відкритою галуззю досліджень. Добре відомо, що судинна дисфункція пов’язана з розвитком гіпертонії, і дисфункція ниркових судин, зокрема, може безпосередньо викликати АГ.
Серед усіх БРА було показано, що олмесартан, схвалений для лікування гіпертонії, покращує ендотеліальну дисфункцію в пацієнтів із гіпертонією або діабетом. У рандомізованих дослідженнях (EUTOPIA, MORE) препарат зменшував запалення судин і об’єм великих атеросклеротичних бляшок, збільшуючи кількість регенеративних ендотеліальних клітин-попередників у периферичному кровообігу, покращуючи ендотелійзалежну релаксацію і відновлюючи нормальну морфологію резистентних судин. Важливо відзначити, що вплив олмесартану медоксомілу на ендотеліальну дисфункцію не залежав від зниження АТ [63]. Що дозволяє зробити припущення, що він може бути препаратом вибору в пацієнтів з АРЗ.
Ниркова гемодинаміка
Гомеостаз солі й рідини в організмі важливий для нормального контролю АТ, а зміни ниркової гемодинаміки, які призводять до збільшення реабсорбції натрію й води й об’єму позаклітинної рідини, є одним з основних механізмів, що лежать в основі розвитку АГ. Ураження нирок при СЧВ зустрічається у 50–75 % пацієнтів у вигляді імунокомплексного гломерулонефриту. Нефрит виникає внаслідок екстрагломерулярних імунних депозитів, які виявляються в базальних мембранах канальців, інтерстиції і кровоносних судинах [64]. Само по собі пошкодження нирок, викликане нефритом, швидше за все, не є причиною гіпертонії. Це підтверджується дослідженнями, які показують, що АГ превалює при СЧВ у дитячому віці незалежно від наявності нефриту [65]. Крім того, S.S. Shaharir і співавт. (2015) виявили, що 53 % пацієнтів із СЧВ мали АГ без ознак нефриту [9]. Відповідно до даних, отриманих у пацієнтів, показано, що гіпертонія не пов’язана з маркерами ниркового пошкодження, включаючи альбумінурію й гломерулосклероз, у моделі СЧВ у самок NZBWF1 [5]. Як клінічні дані, так і дані експериментальних моделей тварин припускають можливість того, що ранні імунологічні зміни при АРЗ можуть впливати на ниркову гемодинаміку і функцію канальців, викликаючи АГ до появи явних ознак ураження нирок.
Зміни швидкості клубочкової фільтрації й ниркового кровотоку
Дивно, але мало відомо про те, як імунологічні зміни, що відбуваються в пацієнтів з АРЗ, безпосередньо впливають на гемодинамічну функцію нирок і збільшують ризик розвитку АГ. Клінічні дані показують порушення як швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), так і ниркового плазмового потоку (виміряного з використанням методів кліренсу сечі) у пацієнтів із СЧВ з активним і неактивним вовчаковим нефритом [66]. Останніми роками мало досліджень було присвячено змінам ниркової гемодинаміки при АРЗ, S. Mori і співавт. (2017) виявили, що з 1908 пацієнтів із РА у 33,8 % була ниркова дисфункція з абсолютною рШКФ < 60 мл/хв, а у 2,1 % пацієнтів була тяжка або термінальна стадія захворювання нирок з абсолютною рШКФ < 30 мл/хв [67]. Серед пацієнтів з нирковою дисфункцією 60,1 % осіб був встановлений діагноз АГ (систолічний АТ ≥ 140 мм рт.ст.) порівняно з 26,3 % без ниркової дисфункції [67]. Інше дослідження показало, що 20-річна кумулятивна частота зниження функції нирок була значно вища в пацієнтів з РА порівняно з пацієнтами без РА [68].
Докази того, що запалення нирок є ключовим елементом у патогенезі гіпертонії, недавно були розглянуті B. Rodriguez-Iturbe [69]. Дослідження М. Franco і співавт. (2001) показало, що AngII гіпертензія була пов’язана із запаленням нирок при дієті з високим вмістом солі і призводила до посилення аферентної й еферентної вазоконстрикції клубочків і зниження ниркового плазмового потоку і ШКФ окремих нефронів [70]. Лікування MMФ забезпечувало захист на моделі щурів із AngII-чутливою до солі гіпертензією шляхом корекції гемодинаміки клубочків в поєднанні з імуносупресією [70]. Проте специфічні імунологічні медіатори, які змінюють функцію нирок при автоімунних захворюваннях, і час появи цих змін чітко не з’ясовані.
Ренін-ангіотензинова система
Ренін-ангіотензинова система (РАС) широко відома не тільки своєю роллю в контролі АТ, а й тим, що вона є прозапальним медіатором. Отже, блокада РАС у пацієнтів з автоімунним захворюванням може мати подвійний ефект для лікування як автоімунного захворювання, так і пов’язаної з ним АГ. Ангіотензинперетворюючий фермент 2 (АПФ2) високо експресується в нирках і перетворює ангіотензин (Ang) II в Ang (1–7) — ренопротекторний пептид. Показано, що рівень АПФ2 у сечі підвищений у пацієнтів із ХХН і АРЗ з ураженням нирок [71]. Дослідження, проведене M. Venegas-Pont і співавт. (2011), показало, що чутливість ниркових судин до AngII підвищена в мишей моделі NZBWF1 із СЧВ, що свідчить про прямий вплив автоімунітету на AngII-опосередковану функцію ниркової гемодинаміки [72]. У більш пізньому дослідженні С. Yue і співавт. (2018) виявили, що рання (протягом 3 місяців після біопсії нирки) блокада РАС у пацієнтів із СЧВ з антифосфоліпід-асоційованою нефропатією поліпшила ниркові наслідки, такі як рШКФ, як у короткостроковій (через 12 місяців після біопсії нирки), так і в довгостроковій (середній період спостереження 80 місяців) перспективі [73]. Цікаво, що АТ не контролювався адекватно блокадою РАС у цій популяції пацієнтів, і поліпшення функції нирок відбувалося незалежно від змін АТ або альбумінурії.
Було зроблено припущення, що не всі антигіпертензивні препарати можуть впливати на концентрацію АПФ2. У дослідженні M. Furuhashi і співавт. (2014) [74] порівнювали вплив блокаторів кальцієвих каналів амлодипіну й ніфедипіну тривалої дії; інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів AngII лозартану, кандесартану, валсартану, телмісартану та олмесартану протягом понад 1 року. На відміну від інших антигіпертензивних препаратів, тільки олмесартан підвищував рівень АПФ2 у сечі, що може мати виражений ренопротективний ефект. Олмесартан, на відміну від усіх інших антигіпертензивних препаратів, збільшував екскрецію АПФ2 [75]. Таким чином, незважаючи на використання блокаторів РАС як препаратів вибору для контролю АТ і нефропротекції при АРЗ, залишається велика прогалина в знаннях для розуміння оптимальних терапевтичних підходів у лікуванні АГ у цих пацієнтів.
Окислювальний стрес
Відомо, що активні форми кисню (АФК), такі як супероксид-аніон, пероксид водню і гідроксил-аніон, відіграють важливу роль у пошкодженні тканин, пов’язаному з автоімунним захворюванням, і в розвитку гіпертонії [76]. Вплив АФК на функцію нирок і розвиток гіпертензії детально вивчено [77]; однак про вплив АФК на автоімунну гіпертензію відомо менше.
Роль нейтрофілів
Нейтрофіли — це спеціалізовані фагоцитарні клітини вродженої імунної системи, які відіграють ключову роль у вивільненні АФК під час автоімунної запальної відповіді. Основним джерелом АФК в нейтрофілах є НАДФН-оксидаза 2 (NOX2); проте мітохондріальні АФК, імовірно, є основним джерелом пошкодження тканин у результаті активації інфламасом і утворення позаклітинної пастки нейтрофілів (NET) [77]. Нетоз — це шлях загибелі клітин, подібний до апоптозу, що характеризується екструзією хроматину, пов’язаного з цитозольним і гранулярним умістом, і є нормальним механізмом захисту господаря, призначеним для уловлювання і знищення мікроорганізмів. Нейтрофільні позаклітинні пастки виявляються в нирках пацієнтів із СЧВ, де вони можуть бути джерелом ядерних антигенів [78]. Гранулоцити низької щільності (LDG), присутні у фракціях мононуклеарних клітин периферичної крові (PBMC) пацієнтів із СЧВ, за наявними даними, мають схильність до утворення NET, які сприяють підвищеній проникності судин і ендотеліальній дисфункції за рахунок деградації ендотеліальних кадгеринів судин і наступної активації передачі сигналів β-кадгеринів [79]. В іншому дослідженні повідомляється про кореляцію між залученням нирок при СЧВ і порушенням деградації NET, що пов’язане зі зміненою функцією ДНКази 1 [80]. Є дані, що порушення деградації NET є важливим раннім сигналом не тільки для розвитку автоантитіл, воно також сприяє АГ за рахунок збільшення окиснювального стресу в нирковій судинній мережі і канальцях [81]. Крім того, нетоз індукує ядерний фактор κB, який, в свою чергу, промотує ендотеліальний ангіогенез. Ці ангіогенні відповіді призводять до підвищеного вивільнення матриксної металопротеїнази 9, гепарин-зв’язуючого епідермального фактора росту, трансформуючого фактора росту β1 та активатора плазміногену типу урокінази, що супроводжується підвищеною проникністю ендотелію та сприяє розвитку АГ [81].
Мітохондріальна дисфункція
Апоптоз і нетоз є енергоємними процесами, які вимагають мітохондрії як джерела енергії, а мітохондрії є основним клітинним джерелом внутрішньоклітинної генерації АФК [82]. Все більше даних свідчить про роль мітохондріальної дисфункції й подальшого утворення АФК при діабетичній нефропатії і хронічній хворобі нирок [83]; проте дуже мало відомо про ниркову мітохондріальну дисфункцію при АРЗ і її потенційну роль у патогенезі АГ. Повідомляється, що Т-клітини пацієнтів із СЧВ демонструють гіперполяризацію мітохондрій, підвищену продукцію АФК, зниження рівнів внутрішньоклітинного глутатіону (GSH), підлуження цитоплазми і виснаження аденозинтрифосфату (АТФ), що викликає зниження індукованого апоптозу й сенсибілізацію вовчакових Т-клітин до некрозу [84]. З огляду на роль підмножини Т-клітин у прогресуванні СЧВ є дані, що вказують на роль Т-клітин у розвитку гіпертонії, в кінцевому підсумку буде важливо зрозуміти вплив мітохондріальної дисфункції в цих та інших імунних клітинах на фізіологічні системи, які врешті-решт контролюють АТ.
Висновки
Лікування підвищеного АТ у пацієнтів з автоімунним захворюванням слід розглядати як важливий аспект плану лікування. У цьому огляді подана оновлена інформація про деякі специфічні фактори, що сприяють поширенню АГ при АРЗ. Недавні дослідження підкреслили важливу роль адаптивної імунної системи в розвитку гіпертонії на експериментальній моделі СЧВ на мишах. У майбутніх дослідженнях слід вивчити вплив інфільтрації імунних клітин у нирках на зміну ниркової гемодинаміки. Нейтрофіли, гіперактивація РАС, надзвичайний оксидативний стрес, порушення деградації NET і мітохондріальна дисфункція можуть призвести до утворення автоантигенів і продукції АФК, які можуть сприяти змінам ШКФ, ниркового судинного опору й ниркового кровотоку, що в кінцевому підсумку призводить до АГ і підвищення ризику серцево-судинних і ниркових захворювань у пацієнтів з АРЗ.
Список литературы
Список літератури знаходиться в редакції