Газета «Новости медицины и фармации» №2 (779), 2022

Несмотря на введение военного положения в Украине с 24.02.2022 г. в связи с вторжением в Украину российских войск, борьба с COVID-19 остается важной и сложной проблемой как для медиков, так и для фармацевтов, поэтому и сегодня являются актуальными разработка и внедрение в клинику новых методов лечения COVID-19 и постковидного синдрома. Установлено, что большинство людей, страдающих COVID-19, полностью выздоравливает в течение нескольких недель. Но некоторые пациенты, даже те, у которых было легкое течение заболевания, могут продолжать испытывать определенные симптомы после первичного выздоровления и иметь осложнения после COVID-19 [1, 2].

На сегодняшний день врачи-клиницисты течение болезни COVID-19 разделяют на три фазы.

Первая фаза характеризуется быстрой репликацией вируса, а симптомы вызваны прямым цитотоксическим действием; фаза длится 7–8 дней, сопровождается легкими и часто неспецифическими симптомами, такими как лихорадка, недомогание, миалгия, головная боль, сухой кашель, покраснение конъюнктивы, боль в животе и диарея. 

Вторая фаза — острая, или фаза пневмонии, обычно наступает через 7–8 дней с момента появления симптомов и характеризуется высокой температурой, кашлем и одышкой, которые требуют тщательного наблюдения и лечения. На этом этапе у пациентов развивается явная вирусная пневмония, при визуализации на КТ выявляются двусторонние инфильтраты или феномен «матового стекла», ретенционные и тракционные бронхоэктазы, а в анализах крови — лимфоцитопения и повышенные уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и С-реактивного белка. По данным исследований, проведенных за время пандемии, показатели функции легких были снижены у 53 % пациентов, что свидетельствовало о стойком нарушении легочной ткани. 

В ходе мониторингового исследования с участием пациентов, перенесших SARS-CoV-1, было показано, что нарушения диффузии легких сохранялись примерно у одной трети больных. Усиливающиеся гистопатологические изменения, аналогичные картине при SARS-CoV-1, наблюдались и при пневмониях, обусловленных COVID-19, c внутриальвеолярным и интерстициальным отложением фибрина и хроническими воспалительными инфильтратами через несколько недель после начала заболевания. У пациентов развивается иммунная дисфункция, и при ее чрезмерной активации возникает фаза осложнений — третья фаза. 

Третья фаза, которую переживает меньшая часть пациентов с COVID-19, характеризуется внелегочным системным гипервоспалительным синдромом, также называемым «цитокиновый шторм» из-за чрезмерной реакции иммунной системы с избыточной выработкой провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления [1–8]. 

К сожалению, на сегодняшний день не существует высокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов для комплексного лечения инфекции COVID-19, а также ее последствий. 

Противовирусные препараты. В комплексном лечении COVID-19 основную роль играют противовирусные препараты, получившие положительную оценку при клиническом применении в условиях пандемии: ремдесивир, лопинавир, ритонавир, галидесивир, арбидол (умифеновир), хлорохин, гидроксихлорохин, рибавирин, фавипиравир, осельтамивир, дарунавир. Однако при назначении этих средств, особенно пожилым пациентам, выявляются многочисленные серьезные побочные реакции — кардиотоксичность (иногда с летальным исходом), нейротоксичность, гепатотоксичность, аллергические реакции, что требует дополнительного медикаментозного лечения.

В настоящее время также проводятся доклинические испытания новых противовирусных средств для лечения COVID-19 из числа новых молекул с различным первичным фармакологическим эффектом: потенциальные ингибиторы протеаз, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ингибиторы интегразы, протеасомные ингибиторы, ингибиторы белка слияния [1, 17, 18].

Блокаторы IL-6. Доказательная база в отношении средств лечения COVID-19 быстро расширяется, и уже имеются средства с подтвержденной эффективностью. Для обоснования практических решений проводится большое количество рандомизированных испытаний ряда препаратов. Получены новые данные, а также рекомендации в отношении блокаторов рецепторов к интерлейкину (IL)-6, включая тоцилизумаб и сарилумаб у пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19. Тоцилизумаб и сарилумаб являются препаратами моноклональных антител, которые одобрены для использования при ревматоидном артрите. Они являются антагонистами мембраносвязанных и растворимых форм рецептора к IL-6 (IL-6R/sIL-6R). Тоцилизумаб разрешен для внутривенного введения при ревматоидном артрите, тогда как сарилумаб — для подкожного введения, хотя для лечения COVID-19 изучалось внутривенное применение обоих препаратов. На основании исследований, посвященных ревматоидному артриту, полагают, что при COVID-19 оба препарата в изученных дозах позволят обеспечить крайне высокое связывание с рецепторами. В настоящее время ингибиторы IL-6 перепрофилируют с точки зрения их показаний, но не основного механизма, обусловливающего фармацевтические эффекты. Эффективность при COVID-19 больше зависит от важности сигнального пути, опосредованного IL-6, в патофизиологическом каскаде заболевания, чем от достижения целевой концентрации препарата при введении в используемых дозах [5–10, 33–35]. Анакинра и рецептор-антагонист IL-1 (РАИЛ) — рекомбинантные антагонисты рецептора IL-1 или IL-1b (в зависимости от дозы). IL-1 — еще один важный цитокин, участвующий в «цитокиновом шторме». Некоторые исследования показали, что вирус COVID-19 вызывает пироптоз — форму программируемой смерти клеток при массовом высвобождении IL-1b. В некоторых отчетах о клинических случаях задокументирована эффективность этого препарата при умеренной/тяжелой пневмонии COVID-19. Более того, ретроспективное нерандомизированное когортное исследование с небольшой выборкой на популяции пациентов с тяжелой формой COVID-19 показало эффективность анакинры в улучшении дыхательной функции и снижении 21-дневной смертности. С учетом обнадеживающих результатов этих предварительных исследований вместе с механизмом действия препарата и его высоким профилем безопасности, анакинра или РАИЛ теоретически могут быть чрезвычайно полезными в борьбе с заболеванием COVID-19 [8, 27, 29]. Проводятся доклинические исследования интраназальной формы РАИЛ. Доклиническими исследованиями показано, что РАИЛ тормозит апоптоз, повышает экспрессию белков теплового шока 70 кДа [29]. Таким образом, очевидна терапевтическая перспективность данного препарата в лечении COVID-19.

В комплексном лечении COVID-19 применяются иммуномодуляторы. В настоящее время задействовано несколько групп иммуномодуляторов:

I. Препараты бактериального происхождения: лизаты микроорганизмов — бронхо-ваксом, бронхо-мунал, рибомунил, иммуновак-ВП-4 (вакцина поликомпонентная), исмижен, биостим, ИРС-19, имудон, рузам, флонивин-БС и др.; синтетические препараты — ликопид. 

ІІ. Препараты растительного происхождения: элеутерококк, китайский лимонник, женьшень, боярышник, левзея, эхинацея, иммунал. 

ІІІ. Мед и продукты пчеловодства: прополис, маточное молочко. 

ІV. Гормоны, цитокины и медиаторы: 

1. Препараты тимуса: природного происхождения — тактивин, тималин, тимотропин; синтетические препараты — тимоген, имунофан. 

2. Препараты костного мозга: природного происхождения — миелопид; синтетические препараты — серамил. 

3. Интерфероны: природного происхождения — интерферон лейкоцитарный, лейкинферон; рекомбинантные препараты — реальдерон, реаферон, интрон А, виферон и др. 

4. Индукторы выработки интерферона: природного происхождения — саврац, рогасин, мегасин, кагоцел, гозалидон, ридостин, ларифан; синтетические препараты — циклоферон, амиксин, полудан, полигуацил, амплиген. 

5. Интерлейкины: беталейкин, ронколейкин. 

6. Моноцито-гранулоцито-макрофагальные колониестимулирующие факторы: лейкомакс, граноцит, нейпоген, лейкоцитарный трансфер-фактор. 

7. Фактор некроза опухоли α (в рамках мультидисциплинарной программы реабилитации пациентов после перенесенной инфекции COVID-19). 

V. Производные полиэтиленпиперазина: полиоксидоний (азоксимера бромид). 

VI. Препараты, содержащие нуклеиновые кислоты: природного происхождения — нуклеинат натрия, зимозан; синтетические препараты — метилурацил, пентоксил. 

VII. Сульфонопиримидиновые производные: диуцифон. 

VIII. Производные имидазола: левамизол. 

IX. Иммуноглобулины: иммуноглобулин человека нормальный, иммуноглобулин человека донорский, иммуноглобулин человека для внутривенного введения, октагам, цитотект, интраглобин, иммуноглобулин противоаллергический. Растительные препараты достаточно безопасны, но менее эффективны, они требуют более длительного приема и могут быть назначены в постинфекционном периоде у пациентов с COVID-19 как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими иммунотропными препаратами [18, 31, 35, 37]. 

Азоксимера бромид (полиоксидоний) — один из современных препаратов, применяется в комплексном лечении оппортунистических инфекций (герпетическая инфекция, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазменная инфекция); рецидивирующей пиодермии и фурункулеза; аллергических и аутоиммунных заболеваний, осложненных инфекциями (атопический дерматит, бронхиальная астма). Этот препарат является высокомолекулярным, физиологически активным соединением, обладающим выраженной иммунотропной активностью. Полиоксидоний оказывает влияние на все звенья защиты организма от чужеродных агентов антигенной природы, повышая пониженные и понижая повышенные показатели иммунитета. Мишенями для азоксимера бромида являются клетки как врожденного иммунитета — фагоциты и естественные киллеры, так и адаптивного иммунитета — лимфоциты. Препарат обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектом, характеризуется наличием детоксицирующей, антиоксидантной и мембраностабилизирующей активности. Как показал метаанализ клинических исследований, включение азоксимера бромида как препарата патогенетической терапии в состав комплексного лечения респираторных инфекций дает возможность лучше контролировать симптомы интоксикации и снижать тяжесть течения инфекционно-воспалительного процесса. Следовательно, азоксимера бромид, подавляющий нетоз, но при этом не оказывающий иммуносупрессивного действия в отношении противовирусного иммунного ответа, представляется очень перспективным иммунопатогенетическим препаратом в комплексной терапии COVID-19. Двойное супрессивное действие со стороны вирусов SARS-CoV-2 и используемых в терапии COVID-19 препаратов, направленных на угнетение факторов иммунного ответа, позднее может привести к нежелательным последствиям. Грамотный подбор иммунотропных препаратов для назначения в постинфекционном периоде COVID-19 может явиться важным инструментом для эффективной комплексной реабилитации пациентов вне зависимости от тяжести перенесенной коронавирусной инфекции [21, 24, 37].

Многочисленными клиническими исследованиями показано, что использование системных кортикостероидов более предпочтительно по сравнению с их неиспользованием и рекомендуется пациентам с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19. Абсолютные противопоказания для проведения курса системной терапии кортикостероидами продолжительностью 7–10 дней встречаются редко. Применение кортикостероидов приводит к сокращению 28-дневной смертности на 8,7 % у пациентов с крайне тяжелым и на 6,7 % — у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Однако до настоящего времени не изучено лекарственное взаимодействие иммуномодуляторов с кортикостероидами для системного применения, а также влияние кортикостероидов на иммунитет [1, 2, 4, 5, 37].

Значительно вырос интерес к потенциалу применения антикоагулянтов у больных COVID-19. Гепарин потенциально имеет преимущества по сравнению с другими антикоагулянтам ввиду того, что обладает не только антикоагулянтными, но и противовоспалительными свойствами (уменьшение воспаления легких и улучшение оксигенации), а также — потенциально — противовирусными свойствами. Применение антикоагулянтов косвенно связано со снижением смертности у всех пациентов, и в частности, у пациентов с более чем 3 баллами по шкале, оценивающей сепсис-ассоциированную коагулопатию (SIC score). Необходимо отметить, что, как и при любых случаях ДВС-синдрома, состояние пациентов может прогрессировать до гипокоагулянтного фенотипа, когда уровень фибриногена начинает снижаться. В этом случае должно быть рассмотрено приостановление антикоагулянтной терапии. Предположительно пациенты, получающие непрерывную заместительную почечную терапию или находящиеся на экстракорпоральной мембранной оксигенации, могут иметь осложнения, связанные с коагуляцией, и упреждающая антикоагулянтная терапия в таких случаях будет оправдана. В дополнение к возрастающему числу негативных событий, связанных со свертываемостью крови, присоединяется нарастание дефицита антитромбина-3, ведущего к невозможности применения гепарина в антикоагулянтной терапии. Множество медицинских учреждений перешли на бивалирудин при выборе антикоагулянтов, составляя схемы лечения. Небольшое количество случаев с применением тромболитиков совместно с тканевым активатором плазминогена (tPA) в случаях тяжело поддающейся лечению гипоксии показывает положительные результаты, сопряженные с нормализацией индекса оксигенации при пролонгированных инфузиях. Сейчас производится рекрутинг пациентов для разносторонних исследований tPA.

Противовоспалительные качества гепарина также имеют потенциальные преимущества. Возрастающий уровень D-димера может косвенно служить маркером усиливающегося воспалительного ответа в данной популяции. В теории при иммунотромботическом взаимодействии, когда воспаление и формирование тромбина напрямую взаимосвязаны, гепарин может снижать воспалительный ответ путем блокирования образования тромбина. Проведенный метаанализ свидетельствует о снижении смертности при применении препаратов низкомолекулярного гепарина у больных c острым респираторным дистресс-синдромом, не связанным с COVID-19. Гепарин может обладать противовирусными качествами, воздействуя на поверхностные белки слияния и ингибируя прикрепление вируса к клетке [1–3, 37].

В последнее время все больше средств и усилий направлены на лечение постковидного синдрома. Согласно определению ВОЗ, постковидный синдром — это состояние после COVID-19, возникающее у людей с вероятно или подтвержденно перенесенной инфекцией SARS-CoV-2, обычно проявляющееся в течение 3 месяцев от начала COVID-19 симптомами, которые невозможно объяснить другими причинами, и которое длится не менее 2 месяцев [1–6, 34, 36, 37].

Общие симптомы после перенесенного COVID-19 могут включать в себя утомляемость, одышку и снижение умственных способностей, таких как память или способность сосредоточиться (когнитивная дисфункция). Симптомы могут появиться после острого эпизода COVID-19 или сохраняться после заболевания, могут изменяться или повторяться со временем. Перечень возможных проявлений постковидного синдрома не исчерпывающий, поскольку исследования продолжаются [31]. 

Также выделяют довольно серьезные долгосрочные осложнения, особенно у пациентов с тяжелой формой COVID-19, которые были госпитализированы (преимущественно это пожилые пациенты с сопутствующими заболеваниями):

— кардиоваскулярные (воспаление сердечной мышцы);

— респираторные (нарушение функции легких);

— дерматологические (сыпь);

— неврологические (нарушение ощущения вкуса и запаха, нарушение сна);

— психологические (депрессия, беспокойство, перепады настроения).

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями более подвержены риску COVID-19. Стоит обратить внимание на возможное ухудшение их функциональных возможностей после выздоровления. Согласно современным данным, коронавирусная инфекция вызывает умеренное расстройство дыхательных путей и сердечно-сосудистые нарушения. В тяжелых случаях инфекции, вызванные такими представителями семейства коронавирусов, как SARS (ТОРС), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS) и COVID-19, могут привести к летальному исходу, в том числе и потому, что все эти формы коронавируса дают поздние и отложенные сердечно-сосудистые и респираторные осложнения. Высокая экспрессия ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) в дыхательной и сердечно-сосудистой системах может защитить эти системы и уменьшать их дисфункцию, приводя к снижению показателей смертности после инфекции COVID-19 и других видов коронавирусов. Отметим, что эта терапевтическая рекомендация (активация АПФ2 или увеличение его экспрессии) приемлема и может быть полезна для защиты сердечно-легочной системы от поздних осложнений только в случае коронавирусной инфекции. У более 20 % госпитализированных пациентов с COVID-19 наблюдаются значительные повреждения миокарда, в том числе миокардит с пониженной систолической функцией и аритмиями. Пациенты с патологией сердца из-за повышенного уровня АПФ2 в кардиомиоцитах более склонны к развитию инфекции, вызванной SARS-CoV-2 [14, 19, 21]. В дополнение к АПФ2-экспрессии ассоциированные протеазы, а именно трансмембранная протеаза серина 2 (TMPRSS2) и катепсин L (CTSL), облегчают проникновение вируса в клетки. На основании этих данных становятся понятными последствия этой инфекции для лиц с заболеваниями сердца. SARS-CoV-2 на 82 % гомологичен человеческому бета-коронавирусу SARS-CoV и использует те же механизмы для дальнейшего заражения. При инфекции возникает дисбаланс ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и значительно повышается уровень циркулирующего ангиотензина II. Полиорганное повреждение инфекцией при COVID-19 может иметь общую для всех пациентов основу в виде эндотелиальной дисфункции. Эта идея подтверждается несколькими клиническими доказательствами. Эндотелиальная дисфункция также подтверждается данными посмертных исследований пациентов с COVID-19, которые показывают увеличение тромбоэмболических осложнений, что предполагает лечение низкомолекулярным гепарином. Данные электронной микроскопии свидетельствуют о наличии значительного повреждения эндотелиальных клеток, связанного с проникновением в клетки SARS-CoV-2, распространенного тромбоза мелких сосудов, микроангиопатии, окклюзии капилляров альвеол и признаков неоангиогенеза. Хорошо известно, что повреждение эндотелиальных клеток может сильно активировать систему свертывания через воздействие тканевого фактора и другие пути. Следовательно, инфекция COVID-19, усугубляющаяся эндотелиальной дисфункцией, генерирует состояние гиперкоагуляции [9, 11, 16–21, 29, 36]. Следствием «цитокинового шторма» может стать развитие нарушений свертывания крови. В начальных стадиях заболевания характерно развитие гиперкоагуляции без признаков коагулопатии потребления и ДВС-синдрома. Коагулопатия при COVID-19 характеризуется активацией системы свертывания крови в виде значительного повышения концентрации D-димера в крови [1]. Количество тромбоцитов умеренно снижено, незначительно удлинено протромбиновое время, значительно повышен фибриноген. Единичные исследования указывают, что концентрация в крови антитромбина редко снижается до менее 80 %. Концентрация протеина C существенно не меняется. Таким образом, коагулопатия при COVID-19, наряду с признаками, характерными для развернутой фазы ДВС-синдрома в виде высокого уровня D-димера, не имеет типичных признаков потребления фибриногена и тромбоцитов. Также не отмечено потребления компонентов противосвертывающей системы антитромбина и протеина C, характерного для ДВС-синдрома, отмечаемого при сепсисе. Наличие коагулопатии при COVID-19 ассоциируется с риском смерти. Кроме того, у больных COVID-19 часто наблюдается артериальный и венозный тромбоз. Анализ секционных данных пациентов, погибших от COVID-19, указывает на наличие, помимо диффузного повреждения альвеол, множества тромбозов мелких сосудов легких и связанных с этим множественных геморрагий в альвеолах. В тромботический процесс в легких вовлечены мегакариоциты, тромбоциты; формирующиеся тромбы богаты не только фибрином, но и тромбоцитами. Отмечаются признаки тромботической микроангиопатии в легких. Описана поствирусная иммунная тромбоцитопения, возникающая после заражения целым рядом патогенов, включая тяжелый острый респираторный синдром при SARS-CoV-1, грипп и вирус Зика. Кроме того, внезапная глубокая тромбоцитопения была обнаружена на 29-й день на фоне выздоровления у пациента с COVID-19 [22]. 

Неврологические проявления были описаны почти у половины пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19. Они включают острые цереброваскулярные осложнения (например, инсульт), симптомы нарушения сознания и миалгии. Интересно, что общее количество лимфоцитов в крови было значительно ниже у пациентов с симптомами, связанными с ЦНС (например, головная боль, головокружение, атаксия), или с мышечными симптомами (например, миалгия). Также у этой группы наблюдался повышенный уровень С-реактивного белка в плазме по сравнению с пациентами без симптомов со стороны мышц. Иммунологические данные у пациентов с COVID-19 с неврологическими симптомами совпадают с ранее полученными данными, описывающими значительно сниженное количество лимфоцитов в крови. В ретроспективном отчете о пациентах с COVID-19 описана энцефалопатия или постоянные изменения сознания примерно у одной пятой заболевших людей. Примечательно, что уровни провоспалительных цитокинов в плазме крови (IL-6, TNF-α, IL-8, IL-10, IL-2R) были значительно выше при смертельных случаях COVID-19, что указывает на гиперцитокинемию или синдром «цитокинового шторма», о котором также сообщалось при SARS-CoV-1 и который может лежать в основе энцефалопатии [11]. Помимо острых последствий «цитокинового шторма», недавний метаанализ случаев делирия у пациентов блока интенсивной терапии показал наличие стойких нейрокогнитивных нарушений, сохранявшихся после выписки, а также легких когнитивных нарушений. С учетом некоторых новых признаков гиперцитокинемии у госпитализированных пациентов с COVID-19 описаны отсроченные неврологические осложнения после инфекций SARS-CoV-1 и MERS-CoV, такие как периферическая нейропатия, миопатия, энцефалит Бикерстаффа и синдром Гийена — Барре, при этом указанные патологии отмечаются через две-три недели после респираторных симптомов, возможен тяжелый длительный бред, особенно у пожилых пациентов, которые более склонны к постинфекционным нейрокогнитивным осложнениям. Имеется достаточно доказательств развития неблагоприятных психоневрологических эффектов, включающих когнитивные нарушения и нарушения сна, бред, гипоманию, манию, депрессию и психоз. Гиппокамп особенно уязвим для коронавирусных инфекций, что увеличивает вероятность постинфекционного ухудшения памяти и ускорения прогрессирования нейродегенеративных расстройств, например болезни Альцгеймера. Предыдущие нейропсихологические исследования отдаленных исходов показали, что у 78 % взрослых пациентов, требующих по разным причинам вентиляции легких, через год после выписки наблюдаются нарушения внимания, памяти, беглости речи. Примерно у половины пациентов эти нарушения сохранялись и позже, вплоть до 2 лет. Следовательно, можно с большой долей вероятности предполагать, что психопатологические нарушения вызваны вирусным механизмом действия, или являются побочным эффектом приема препаратов, или же обусловлены суммой этих факторов. 

Известно, что больные раком предрасположены к инфекции COVID-19. Изучается вопрос, может ли инфекция COVID-19 предрасполагать к раку. После активации основных сигнальных путей, вовлеченных в аберрантный клеточный рост, вследствие последующего «цитокинового шторма» ослабляется реакция иммунной системы на опухоли, и из-за наложенных мутагенных и/или канцерогенных событий у пациентов может развиться рак. Существуют воспалительные реакции, которые могут способствовать раку. Нарушение регуляции иммунной реакции на SARS-CoV у мышей с дефицитом TRIF связывается с аберрантным противовирусным IFN (IFN-α и IFN-β), провоспалительными цитокинами и хемокинами (IL-6, TNF-α, IFN-γ и хемоаттрактантом моноцитов CCL5) и интерферонстимулированным генным ответом (RSAD2, IFIT1 и CXCL10), что является еще одним возможным фактором для развития рака. Предполагается существование явной связи между новой коронавирусной инфекцией и развитием рака путем активации сигнальных путей MAPK и JAK-STAT и транскрипционного фактора NF-κB. Сигнальный путь MAPK, активируемый при инфекции COVID-19, участвует в онкогенезе ряда раковых заболеваний, включая гепатоцеллюлярную карциному, рак надпочечников, рак эндометрия, колоректальный рак и аденомы гипофиза [1, 2, 20, 29]. Введение противовирусных агентов и другие предлагаемые способы лечения (например, использование гидроксихлорохина — противомалярийного лекарственного средства) могут вызывать лекарственную устойчивость к противораковой терапии, такой как средства таргетной терапии и иммунотерапия. Более того, вирусная инфекция может поставить под угрозу состояние таргетных методов лечения, поскольку многие существующие средства нацелены на факторы роста, которые, возможно, подвержены вирусной трансдукции; однако это еще предстоит выяснить. У пациентов с инфекцией COVID-19 наблюдается общее истощение Т-клеток, а это может повлиять на нормальное развитие цикла иммунитета против рака. 

Таким образом, коронавирусная болезнь ассоциируется с выраженным воспалительным процессом, в том числе «цитокиновым штормом», что приводит к оксидативному стрессу, вторичной митохондриальной дисфункции, энергодефициту и лактатацидозу в клетке и к нарушению функции и гибели клеток по типу апоптоза или даже некроза [31–35]. Все это теоретически обосновывает перспективность применения в комплексной терапии COVID-19 препаратов с противовоспалительной, антиоксидантной, кардиопротективной активностью, таких как Тиотриазолин.

Механизм политропного действия Тиотриазолина — антиоксидантный. Тиотриазолин реактивирует антиоксидантные ферменты и тормозит окислительный стресс. Тиотриазолин является скавенджером активных форм кислорода и монооксида азота. Имеются данные, что Тиотриазолин проявляет иммуномодулирующую активность, повышая уровень интеферона, а также повышая количество Т-лимфоцитов. Тиотриазолин проявляет противовоспалительную активность, снижая экспрессию провоспалительных цитокинов — IL-1b, IL-6, TNF-α, а также С-реактивного белка, стабилизирует мембраны базофилов, тучных клеток и эозинофилов [23–26]. Тиотриазолин проявляет эндотелиопротективную активность, имеющую большое значение при COVID-19, так как при этом заболевании развивается эндотелиальная дисфункция. Тиотриазолин увеличивает биодоступность NO, плотность эндотелиоцитов, увеличивает экспрессию VEFF и ендотелиальной синтазы монооксида азота (eNOS) [28–30]. 

Известно, что COVID-19 вызывает ряд осложнений, нарушает свертывающую систему крови и приводит к тромбообразованию. Тиотриазолин проявляет фибринолитические и антиагрегантные свойства — уменьшает в крови уровень тромбоксанов. Актуальными являются данные о кардиопротективном действии Тиотриазолина (11 отчетов по доклиническим и клиническим исследованиям) — снижение летальности, улучшение ЭКГ, уменьшение зоны некроза, повышение АТФ, снижение лактоацидоза в кардиомиоцитах за счет утилизации лактата в пируватдегидрогеназной активности, нормализация цикла Кребса, активация в условиях острой ишемии компенсаторного малат-аспартатного шунта. По силе кардиопротективного действия Тиотриазолин превосходит некоторые метаболитотропные кардиопротекторы [23]. Нейротоксическое действие SARS-CoV-2 также обусловливает применение Тиотриазолина, который оказывает нейропротективное действие при хронической церебральной ишемии, тормозит нейроапоптоз и оксидативный стресс [28–30]. Медикаментозная терапия COVID-19 агрессивна, вызывает ряд серьезных побочных реакций со стороны печени и имеет ряд противопоказаний (пациенты с печеночной недостаточностью, которые перенесли гепатит, пожилые пациенты). В конце 80-х гг. прошлого века экспериментально и клинически доказана высокая гепатопротективная активность Тиотриазолина (3 отчета по доклиническим и клиническим исследованиям). Тиотриазолин относится к V классу токсичности — практически нетоксичные вещества, а за период с 2007 по 2020 г. частота побочных реакций лежит в пределах 0,000007–0,0027 % (редкие) [23].

Рассмотрим более подробно фармакологические эффекты Тиотриазолина. Препарат активирует антиоксидантные ферменты — супероксиддисмутазу, каталазу, глутатионпероксидазу, способствует более экономному расходованию эндогенного антиоксиданта — α-токоферола, нормализует тиол-дисульфидную систему и повышает уровень восстановленного глутатиона, тормозит окислительную модификацию белков, липидов, нуклеиновых кислот, снижая образование маркерных продуктов этих процессов — нитротирозина, 8-гидроксигуанина, карбонилированных белков и малонового диальдегида. По силе антиоксидантного действия Тиотриазолин достоверно превосходит в несколько раз такой природный антиоксидант, как α-токоферол, а также известные синтетические антиоксиданты — дибунол (ионол), эмоксипин, мексидол, ацетилцистеин. Исследованиями in vitro было показано, что Тиотриазолин в диапазоне концентраций 10–5–10–7 М снижает концентрацию таких активных форм кислорода (АФК), как супероксидрадикал (О2–) и пероксинитрит (ОNОО–). Подобное действие Тиотриазолин проявляет благодаря тому, что в его структуре содержится тиольная группа, придающая всей молекуле высокие восстановительные свойства и способная принимать от АФК электроны. В результате сера в тиольной группе переходит с двух- до четырехвалентного состояния. Тиотриазолин уменьшает образование АФК в биоэнергетических реакциях в митохондриях, а также в ксантиноксидазной реакции. Наиболее изучено протективное действие Тиотриазолина в отношении сульфгидрильных групп цистеиновых и метиониновых фрагментов белковых молекул. Тиотриазолин конкурирует с этими структурами за супероксидрадикал, в результате чего предотвращает как обратимую, так и необратимую их модификацию. Более значимое по эффективности действие Тиотриазолина реализуется в отношении необратимой модификации сульфгидрильных групп ряда белковых молекул под действием АФК. Так, Тиотриазолин тормозит образование в белках необратимых сульфоксидов и сульфоновых групп, которые в дальнейшем легко подвергаются окислению. Оказывая тормозящее воздействие на необратимую окислительную модификацию сульфгидрильных групп цистеиновых фрагментов белковых молекул, Тиотриазолин нормализует сдвиги red/oxi-регуляции в условиях оксидативного стресса. Прежде всего Тиотриазолин предупреждает развитие нарушения равновесия тиосульфидной системы при гиперпродукции АФК, обеспечивая такие функции, как передача клеточного сигнала через рецепторно-ионоформный комплекс, сохраняя активность белков, ферментов, факторов транскрипции и целостность клеточных мембран. Тиотриазолин препятствует необратимой инактивации фактора транскрипции NF-κВ, защищая от избытка АФК чувствительные остатки цистеина — Cys 252, Cys 154 и Cys 61 в его ДНК-связывающих доменах. Кроме того, Тиотриазолин может участвовать в восстановлении этих групп при обратимой инактивации, принимая на себя роль Redox Faktor-1. Тормозя окислительную инактивацию фактора транскрипции NF-κВ при избытке АФК, Тиотриазолин, возможно, усиливает активацию экспрессии редокс-чувствительных генов, ответственных за синтез белков рецепторов. Таким образом, в механизме антиоксидантного действия Тиотриазолина можно выделить следующее: уменьшая концентрацию АФК (супероксидрадикал и пероксинитрит) как за счет прямого взаимодействия с ними, так и за счет торможения путей их образования, данный препарат снижает степень окислительной модификации белковых структур рецепторов. Исследованиями член-корр. НАН и НАМН Украины И.С. Чекмана было установлено, что Тиотриазолин повышает эффективность β-адреноблокаторов, блокаторов АТ2 при артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (ИБС) за счет сохранения чувствительности адренорецепторов и ангиотензиновых рецепторов в условиях активации оксидативного стресса при этих патологиях сердечно-сосудистой системы. Тиотриазолин способствует повышению уровня восстановленного глутатиона, который регулирует red/oxi-механизмы экспрессии генов, ответственных за синтез рецепторных белков. Тиотриазолин в силу своего антиоксидантного действия защищает мембраны гепатоцитов и кардиоцитов крыс, снижая процессы пероксидации фосфолипидов мембран при Fe2+-зависимом перекисном окислении in vitro и в условиях модельной патологии. Тиотриазолин защищает мембраны митохондрий печени при токсическом гепатите и нейронов при ишемии головного мозга. Этот эффект подтверждается сохранением мембранного потенциала митохондрий и функциональной сохранностью циклоспорин-А-зависимой митохондриальной поры. Мембраностабилизирующая активность Тиотриазолина реализуется за счет его антиоксидантного механизма и может проявляться в торможении процессов перекисного окисления липидов в мембранах эндоплазматического ретикулума печени (снижение образования МДА, торможение биохемилюминесценции) при ее токсическом поражении. Мембранопротективная активность Тиотриазолина проявляется также в способности нормализовать ряд физико-химических параметров структуры мембран (флуоресценция 1,8-анилино-8-сульфонат аммония, демонстрирующая целостность мембран, собственная белковая флуоресценция, константа Штерна — Фольмера (скорость тушения свободных радикалов), микровязкость). Способность Тиотриазолина модифицировать свертывающую систему крови, изменяя показатели свертывания в сторону активации системы фибринолиза, показана при проведении доклинических и клинических исследований как в условиях физиологической нормы, так и при инфаркте миокарда. Можно предположить, что фибринолитический эффект Тиотриазолина имеет четкий антиоксидантный механизм. Тиотриазолин уменьшает образование промежуточных и конечных продуктов окислительной модификации липидов и белков, которые принимают участие в формировании тромбоза как в норме, так и при ишемии миокарда. Тиотриазолин тормозит гиперпродукцию АФК, пероксинитрита, кислородных радикалов, пероксидов, эпоксидов, альдегидов, липопероксидов арахидоновой кислоты, которые вызывают расслабление гладкомышечных клеток стенок сосудов и замедление кровотока в результате опосредованной активации гуанилатциклазы, что способствует формированию тромба. Также при ишемии миокарда Тиотриазолин в тромбоцитах значительно повышает активность глутатионпероксидазы, снижает накопление продуктов окислительной модификации липидов, что, вероятно, приводит к уменьшению в крови уровня тромбоксанов, участвующих в тромбообразовании. Не исключается влияние Тиотриазолина на АФК-зависимые механизмы экспрессии тканевого плазминогена. В опытах на животных и при проведении клинических исследований установлено, что Тиотриазолин стимулирует синтез белка, повышая уровень РНК и утилизацию свободных аминокислот. Это действие установлено как в норме у относительно здоровых пациентов, так и при инфаркте миокарда, хронической сердечной недостаточности, алкогольной болезни, а также физических нагрузках. В методических рекомендациях для спортивных врачей Тиотриазолин позиционируется в качестве метаболитотропного кардиопротектора и регулятора обменных процессов, в том числе белкового [23–30]. 

Известно, что Тиотриазолин регулирует АФК- и NO-зависимые механизмы апоптоза за счет поддержания экспрессии антиапоптического белка bcl2 на физиологическом уровне. Злокачественные новообразования могут быть инициированы при гиперэкспрессии bcl2 [29]. 

Тиотриазолин также тормозит окислительную модификацию нуклеиновых кислот, активация которой приводит к мутациям и раку. Так, в эксперименте при моделировании патологических состояний, приводящих к активации оксидативного стресса, наблюдали снижение маркера окислительной модификации нуклеиновых кислот — 8-гидроксигуанина под действием Тиотриазолина в моче животных.

Имеются данные, что Тиотриазолин проявляет иммуномодулирующую активность, повышая уровень интерферона, а также количество Т-лимфоцитов. 

В многочисленных исследованиях установлено, что Тиотриазолин проявляет противовоспалительную активность, препятствуя необратимой инактивации фактора транскрипции NF-κВ, и тормозит экспрессию провоспалительных цитокинов — IL-1b, IL-6, TNF-α, а также С-реактивного белка, индуцибельной синтазы монооксида азота. Тиотриазолин стабилизирует мембраны базофилов тучных клеток и эозинофилов, увеличивает фагоцитарную активность макрофагов. При проведении доклинических исследований и изучении общей и специфической токсичности, согласно требованиям Фармакологического комитета МЗ СССР и Государственного экспертного центра МЗ Украины, не было выявлено тератогенных, канцерогенных и эмбриотоксических свойств Тиотриазолина. В данных исследованиях Тиотриазолин не проявлял общетоксического действия как в терапевтической дозе, так и в дозах, в 5 и 10 раз ее превышающих, при 180-суточном введении грызунам, а также собакам и кошкам [23–30]. 

С учетом вышеизложенных данных, убедительно доказывающих отрицательную роль АФК, цитотоксических интермедиатов оксида азота и оксидативного стресса в механизмах воспаления, боли и отеков, включение Тиотриазолина в комплекс лечения оказывает прогнозируемое потенцирование действия средств базовой терапии. Учитывая ряд серьезных побочных эффектов базовых нестероидных противовоспалительных и анальгетических ненаркотических средств, направленных на нарушение тонких звеньев метаболизма кардиомиоцитов, эндотелиоцитов, гепатоцитов и т.д., включение в комплексную терапию заболеваний антиоксидантов, в том числе и Тиотриазолина, может повысить безопасность предлагаемого медикаментозного лечения. 

К весьма интересным эффектам Тиотриазолина относится его защитное действие на эндотелий сосудов, что имеет большое значение при COVID-19, так как при данной патологии неизбежно развивается эндотелиальная дисфункция. Отмечено, что формирование эндотелиальной дисфункции при COVID-19 более быстро происходит у пожилых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. Эндотелиальная дисфункция является предиктором таких грозных заболеваний, как инсульты и инфаркты миокарда. Общеизвестно, что NO является нестабильным, короткоживущим радикалом и для его стабилизации и последующей транспортировки предусмотрены такие механизмы, как образование с тиолсодержащими низкомолекулярными соединениями (глутатион, цистеин, метионин) устойчивых S-нитрозольных комплексов. В условиях дефицита тиольных соединений при COVID-19 нарушается транспорт NO, так как он подвергается атаке таких АФК, как супероксидрадикал и гидроксилрадикал, с превращением в цитотоксический продукт — пероксинитрит. При этом наблюдается усиление формирования дисфункции эндотелия. В отчетах по доклиническому изучению Тиотриазолина и в диссертационных исследованиях показано, что Тиотриазолин повышает биодоступность NO, повышая уровень SH-соединений, а также самостоятельно образуя нитрозотиольные комплексы с NO. Все это защищает NO от взаимодействий с активными формами кислорода и его превращения в цитотоксический и провоспалительный пероксинитрит. Тиотриазолин повышает плотность эндотелиоцитов, плотность пролиферирующих эндотелиоцитов, повышает экспрессию васкулоэндотелиального фактора и eNOS. В клинических исследованиях показано, что комбинирование Тиотриазолина и аргинина приводит к значительному усилению эндотелиопротективного действия и оказывает протективное действие в отношении синтеза и транспорта NO, его биодоступности.

Известно, что COVID-19 приводит к осложнениям, нарушает свертывающую систему крови и вызывает тромбообразование. Тиотриазолин проявляет фибринолитические и антиагрегантные свойства. Получены многочисленные данные, что при ишемии миокарда Тиотриазолин значительно повышает активность глутатионпероксидазы в тромбоцитах, снижает накопление продуктов окислительной модификации липидов, что, вероятно, приводит к уменьшению в крови уровня тромбоксанов, участвующих в тромбообразовании. Не исключается влияние Тиотриазолина на АФК-зависимые механизмы экспрессии тканевого плазминогена.

С учетом осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, вызванных воздействием как самого коронавируса, так и препаратов, применяемых при лечении COVID-19, актуальны данные о кардиопротективном действии Тиотриазолина, которые были получены в ряде доклинических и клинических исследований, а также подтверждены 20-летним опытом применения в кардиологии. Тиотриазолин снижает летальность, улучшает показатели ЭКГ, уменьшает зону некроза при экспериментальном инфаркте миокарда. Тиотриазолин усиливает синтез АТФ, нормализует дыхательную цепь митохондрий и повышает утилизацию глюкозы, свободных жирных кислот (СЖК), гликогена в клетках, ограничивает малопродуктивный анаэробный гликолиз и предотвращает развитие лактоацидоза в кардиомиоцитах, нормализует работу ферментов цикла Кребса, а в условиях ишемии миокарда активирует компенсаторный малат-аспартатный шунт энергии (более продуктивный и безопасный, чем анаэробный гликолиз). Существует единственный препарат, активирующий превращение лактата в пируват, — это Тиотриазолин. Тиотриазолин стимулирует лактатдегидрогеназу в направлении образования пирувата из лактата, что, во-первых, устраняет лактатацидоз и нормализует внутриклеточный рН, во-вторых, стимулирует работу цикла Кребса за счет увеличения количества пирувата. Кроме этого, Тиотриазолин стимулирует глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназу и ряд других ключевых ферментов гликолиза, что позволяет называть его прямым активатором гликолиза.

Остальные метаболитотропные кардиопротекторы, представленные на рынке, влияют на другую часть метаболических каскадов, в которых задействованы СЖК. На сегодняшний день большое количество препаратов оказывают энергетическую поддержку именно в этом сегменте — при метаболизме СЖК. Известно, что метаболитотропный препарат карнитин максимально открывает возможности поступления СЖК в клетку, что приводит к улучшению метаболизма в присутствии кислорода. Однако при ишемии в результате увеличения поступления СЖК в клетку повышается и количество недоокисленных продуктов, и клетка подвергается агрессивному воздействию продуктов бета-окисления. Точка приложения другого препарата, милдроната, также транспорт СЖК внутрь клетки, то есть попытка улучшения метаболических процессов в ней. Наиболее широко использующийся на сегодня триметазидин блокирует фермент, катализирующий процесс бета-окисления, в результате чего окисление идет медленнее, поэтому в условиях дефицита кислорода в клетке накапливается меньше продуктов бета-окисления. Тиотриазолин действует и с этой стороны каскада, однако механизм отличается. В структуре препарата содержится тиольная группа — акцептор электронов, что важно при наличии недоокисленных продуктов, которые пытаются «стабилизировать» свою структуру. По силе кардиопротективного действия Тиотриазолин превосходит такие известные кардиопротекторы, как милдронат, L-карнитин, триметазидин (предуктал), рибоксин, цитофлавин, янтовит, митомин, коэнзим Q10, АТФ-лонг. В клинических исследованиях на более чем 1000 пациентов (в том числе старческого возраста) было показано положительное влияние Тиотриазолина на состояние кардиогемодинамики при ИБС. Тиотриазолин заметно снижал общее периферическое сопротивление сосудов, достоверно увеличивал объем сердечного выброса с прогрессивным снижением расхода энергии миокардом. Наряду с этим в группе пациентов, получавших Тиотриазолин, повышалась толерантность к физической нагрузке, что сопровождалось заметным ростом инотропного резерва миокарда. Также Тиотриазолин повышал эффективность базовой антигипертензивной и антиангинальной терапии. На фоне назначения Тиотриазолина при остром коронарном синдроме происходило достоверное снижение смертности, связанное с уменьшением количества желудочковых аритмий, более быстрое восстановление сократительной функции миокарда. 

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в НМУ им. А.А. Богомольца (Киев) проводилась оценка клинической эффективности Тиотриазолина в сравнении с плацебо у 292 пациентов со стабильной стенокардией функционального класса II–III (2011 г.). В сравнении с плацебо в группе Тиотриазолина среднее количество приступов стенокардии в неделю уменьшилось на 46,32 %, в контрольной группе — на 33,24 % (различие достоверно, р = 0,028), количество принятых таблеток нитроглицерина — на 57,94 и 47,75 % соответственно (р = 0,031). Среднее количество эпизодов ишемии за сутки уменьшилось с 6,58 исходно до 4,85 во время заключительного визита в основной группе и с 4,74 до 3,9 — в контрольной, относительное уменьшение составило 26,36 % в основной группе и 17,32 % в контрольной (р = 0,008). Доля пациентов с достаточной эффективностью в основной группе составила 42 % (95% ДИ: 34,65–51,05 %), в то время как в контрольной группе — 25 % (95% ДИ: 18,62–33,12 %) (р = 0,003). Имеются сравнительные исследования Тиотриазолина с мельдонием и триметазидином, со временем будут накапливаться новые данные. Исследования при остром коронарном синдроме показали, что Тиотриазолин в парентеральной форме может назначаться с первого дня заболевания. Происходило достоверное снижение смертности, связанное с уменьшением количества желудочковых аритмий, более быстрое восстановление сократительной функции миокарда. Особого внимания заслуживает крупная работа с участием 8298 пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в том числе 5700 пациентов с различными вариантами ИБС. Доказанные эффекты Тиотриазолина — это достоверное уменьшение числа желудочковых аритмий и коррекция нарушений ритма (экстрасистолия, пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, синдром слабости синусового узла). Препарат имеет точку приложения и при миокардиодистрофиях, поскольку работает в условиях как недостатка, так и достаточного количества О2. Кроме того, он улучшает метаболизм не только кардиомиоцита, но и клеток ЦНС, печени и т.д. Последние данные указывают также и на нейротоксическое влияние SARS-CoV-2, в частности, оно проявляется в виде острого респираторного дистресс-синдрома вследствие токсического повреждения ствола мозга, что приводит к расстройству кардиореспираторного центра и остановке дыхания.

Доклиническими исследованиями была установлена нейропротективная активность Тиотриазолина при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК). Так, введение Тиотриазолина приводило к уменьшению летальности, повышению плотности нейронов сенсомоторной зоны коры головного мозга, торможению нейроапоптоза, повышению АТФ и АДФ в тканях мозга и торможению оксидативного стресса. Также введение Тиотриазолина приводило к снижению неврологической симптоматики после моделирования ОНМК. 

Показана высокая эффективность клинического применения Тиотриазолина при лечении сосудистой патологии глаза — транссудативных форм центральных хориоретинальных дистрофий. 

Показано, что при включении Тиотриазолина в комплексное лечение детей с функциональной патологией ЦНС улучшение состояния достигается в более короткие сроки, а также отмечаются хорошие отдаленные результаты. Применяемые в лечении COVID-19 антибиотики группы цефалоспоринов приводят к дефициту ГАМК и других нейротрансмиттеров, что повышает судорожную готовность головного мозга, а также к депрессии, тревожности, кошмарным сновидениям. Установлено, что Тиотриазолин повышает противосудорожную активность базового препарата карбамазепина и противотревожную активность глицина и ноофена при назначении детям и подросткам. Комбинирование Тиотриазолина с глицином повышает устойчивость нейронов к гипоксии за счет торможения гипервозбудимости NMDA-глутаматных рецепторов (потенцирование red/oxi-механизма), а также за счет усиления ГАМКергических свойств глицина и повышения концентрации ГАМК в головном мозге. Комбинирование Тиотриазолина и глицина повышает устойчивость нейронов к гипоксии за счет усиления функционирования компенсаторных механизмов выработки АТФ (ГАМК-шунт). 

Медикаментозная терапия COVID-19 агрессивна, имеет ряд серьезных побочных реакций со стороны печени и ряд противопоказаний (пациенты с печеночной недостаточностью, перенесшие гепатит, пожилые пациенты). В конце 80-х гг. прошлого столетия установлена высокая гепатопротективная активность Тиотриазолина. Показано, что Тиотриазолин приводит к нормализации активности АЛТ и АСТ, ЛДГ, снижает тимоловую пробу, повышает уровень белка и снижает активность оксидативного стресса. Тиотриазолин модулирует процессы биотрансформации ксенобиотиков, повышает активность детоксикационной системы печени, резистентность гепатоцитов. Показано, что применение Тиотриазолина при лечении больных с алкогольной болезнью печени сопровождается положительной динамикой клинико-биохимической активности заболевания: регрессированием клинических симптомов, значительным снижением выраженности цитолитического синдрома, улучшением белково-синтетической функции печени. Включение Тиотриазолина с пирацетамом в комплексную терапию больных субкомпенсированным циррозом печени приводит к существенному снижению симптомов печеночной энцефалопатии, улучшая качество жизни пациентов. Включение Тиотриазолина в лечение больных с циррозом печени дает хороший терапевтический эффект, в том числе приводит к нормализации маркеров фибротических процессов в течение 6 месяцев. Тиотриазолин при его назначении при остром поражении печени парацетамолом способствует существенному уменьшению проявлений оксидативного стресса, снижению концентрации IL-1β, уменьшению уровня эндогенной интоксикации, активности аминотрансфераз, восстановлению активности супероксиддисмутазы, каталазы, компонентов системы глутатиона печени, росту N-деметилазной и р-гидроксилазной активности микросом, улучшению гистологической структуры печени (сохранение структуры печеночной дольки, уменьшение явлений белковой дистрофии гепатоцитов и лимфогистиоцитарной инфильтрации портальных трактов) [23–30].

Таким образом, Тиотриазолин — отечественный препарат с иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным, кардиопротективным, гепатопротективным действием и с большим опытом применения в клинической практике, хорошо изученным профилем безопасности является перспективным средством для профилактики инфицирования и лечения (в составе комбинированной терапии) больных COVID-19. Все это дает основания для проведения клинических испытаний Тиотриазолина с целью обоснования его применения для профилактики инфицирования коронавирусом и лечения коронавирусной болезни, а также ее осложнений.

Было организовано открытое проспективное рандомизированное сплошное сравнительное исследование 1004 пациентов с доказанным диагнозом коронавирусной пневмонии на базе учреждения «Гомельский областной клинический госпиталь инвалидов Отечественной войны» (ноябрь и декабрь 2020 года) и проспективное сплошное сравнительное исследование 797 пациентов на базе государственного учреждения здравоохранения «Гомельская городская клиническая больница № 3» в феврале 2021 года. В состав комплексной терапии (гормоны, антикоагулянты, антиагреганты) включали Тиотриазолин 2,5% — 4,0 мл внутривенно на 150 мл физраствора 1 раз в день в течение 10 дней. По данным КТ, все 1004 пациента имели признаки двухсторонней вирусной пневмонии, характерные для COVID-19. Было установлено, что инфекция COVID-19 протекает с выраженным нарушением оксигенации крови, повреждением альвеол, митохондрий и разобщением окислительного фосфорилирования. Единственным путем выработки энергии для жизненно важных процессов при тяжелом течении заболевания является анаэробное окисление глюкозы, которое с трудом восполняет потребности организма в энергии. Ценой такому пути выработки энергии является выраженный ацидоз со стремительным ростом лактатдегидрогеназы венозной крови, протонов водорода в цитоплазме либо лактата в артериальной крови, что напрямую коррелирует с развитием острого респираторного дистресс-синдрома. Итог — гибель клетки. Своевременная антикоагулянтная терапия, снижение вероятности тромбоза снижает уровень ЛДГ в крови. Из известных препаратов, напрямую снижающих уровень лактата в крови, обосновано применение Тиотриазолина, позволяющего развернуть реакцию образования пировиноградной кислоты из лактата, активирующего малат-аспартатный шунт в митохондриях, работу цикла Кребса. Использование Тиотриазолина у пациентов в исследовании позволило стабилизировать их состояние, уменьшить повреждение клеток, достоверно снизить уровень ЛДГ в основной группе в динамике на 342,7 ± 92,8 Ед/л (с 495,7 ± 136,8 Ед/л до 153,0 ± 26,5 Ед/л за 5 дней использования) по сравнению с контрольной группой (р = 0,0001), значительно улучшить качество жизни пациентов. Установлено, что комплексная антикоагулянтная и индивидуальная глюкокортикостероидная терапия в сочетании с кислородотерапией, использованием Тиотриазолина у пациентов высокого риска неблагоприятного исхода с инфекцией COVID-19 позволила увеличить выживаемость с 82,1 до 96,8 % на госпитальном этапе (р = 0,0001) [37].

Исследованиями, проведенными в ННМЦ «Университетская клиника ЗГМУ» с привлечением 62 больных (от 30 до 65 лет) с постковидным синдромом, которые на фоне базовой терапии (антибиотики, антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота) получали Тиотриазолин в таблетках (по 200 мг) или суппозиториях (препарат Далмаксин по 0,2 г, действующее вещество — тиотриазолин) дважды в день в течение 30 суток, установлено, что после лечения в группе пациентов, принимавших Тиотриазолин, исчезли жалобы на сердцебиение, артериальное давление стабилизировалось (без дополнительной коррекции гипотензивными препаратами), исчезли слабость и повышенная утомляемость. Сатурация у 40 (95,2 %) пациентов основной группы повысилась до 98–99 %. В контрольной группе у 9 (45 %) из 20 пациентов сатурация была на уровне 98 %. 

Применение Тиотриазолина приводит к достоверному повышению экспрессии eNOS (достоверное повышение по отношению к группе пациентов при поступлении в среднем на 134,3 % и по отношению к группе базовой терапии — на 73,8 %), что свидетельствует об эндотелиопротективной активности исследуемого препарата. Тиотриазолин достоверно снижает в крови больных уровень D-димера (биохимический маркер тромбообразования; достоверное снижение по отношению к группе пациентов при поступлении на 32,3 % и по отношению к группе базовой терапии — на 16,1 %), а также нормализует показатель международного нормализованного отношения, отражающий состояние системы свертывания крови. Тиотриазолин достоверно уменьшает агрегационную активность тромбоцитов на 32 % и скорость агрегации на 30-й секунде — на 54 % (по сравнению с показателями относительно здоровых пациентов). Все это свидетельствует о выраженных антиагрегантных и фибринолитических эффектах Тиотриазолина, а также о его способности снижать риски инфарктов и инсультов при постковидном синдроме [36].

Введение в базовую терапию больных с постковидным синдромом Тиотриазолина в виде таблеток или суппозиториев приводит к гепатопротективному эффекту, проявляющемуся в снижении АЛТ и АСТ на 56,4 и 67,1 % по сравнению с показателями группы больных при поступлении и на 48,5 и 61,0 % по сравнению с группой больных, получавших базовую терапию; в нормализации тимоловой пробы, ГГТ и значений общего билирубина и уменьшении проявления цитолитического синдрома. Важно отметить, что в группе больных, получавших базовую терапию, значение АСТ осталось повышенным. Также у пациентов основной группы нормализовалась белоксинтезирующая функция печени, о чем свидетельствовала нормализация показателя тимоловой пробы в отличие от группы больных, получавших базовую терапию. У 40 больных из 42 (95,2 %), получавших курсом Тиотриазолин, отмечалась положительная динамика, а именно уменьшение астеновегетативного, холестатического, болевого синдрома в эпигастрии и правом подреберье. В группе, получавшей базовую терапию, положительная динамика имела место только у 9 больных из 20 (45 %). Учитывая ряд серьезных побочных эффектов базовых средств, направленных на нарушение тонких звеньев метаболизма кардиомиоцитов, эндотелиоцитов, гепатоцитов и т.д., включение в комплексную терапию постковидного синдрома Тиотриазолина повышает безопасность базовой медикаментозной терапии. 

Установлено, что у пациентов с постковидным синдромом наблюдается значительный дефицит интерферона (на 82,1 % ниже, чем в группе здоровых людей), что свидетельствует о нарушении иммунной системы организма и снижении его защитных механизмов. Базовая терапия приводит к незначительному (недостоверному) повышению содержания интерферона. Включение в комплексную терапию Тиотриазолина приводит к значительному (достоверному) повышению интерферона на 72,7 % по сравнению с нелечеными пациентами и на 62,2 % по сравнению с пациентами, получавшими стандартное лечение. Широко известно, что IFN-γ является активатором мононуклеарных клеток и стимулирует экспрессию Mac-1, усиливает эндоцитоз и фагоцитоз моноцитами, активирует макрофаги. Кроме того, IFN-γ стимулирует дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, усиливает пролиферацию активированных В-клеток и взаимодействует с IL-2, что усиливает синтез легких цепей иммуноглобулинов. Важно, что IFN-γ активирует нейтрофилы, NK-клетки и эндотелиальные клетки сосудов и снижает риски формирования дисфункции эндотелия. У пациентов с постковидным синдромом при поступлении в стационар была зарегистрирована повышенная концентрация IL-4, IL-2 и IL-17 в 8,3 раза, 9,45 раза и на 100 % соответственно по сравнению с относительно здоровыми людьми, что указывает на продолжение воспалительного процесса после острого периода SARS-CoV-2. Рядом исследований установлено, что системное гипервоспаление, связанное с врожденным иммунитетом (провоцируется связыванием спаечного белка SARS-CoV-2 (S1) с экспрессирующими АПФ-2-клетками), нейрососудистой эндотелиальной дисфункцией, повреждением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и активацией врожденного иммунитета ЦНС, потенциально влечет за собой развитие осложнений ЦНС, связанных с SARS-CoV-2. Дальнейшее повреждение эндотелия периферических сосудов через прямое повреждающее влияние вирусной инфекции на эндотелий обусловливает эндотелит и угнетение эндотелиальной NOS. Цитокины, выделяемые при периферическом воспалении, могут увеличивать проницаемость ГЭБ, обеспечивая путь проникновения вируса в мозг. Попадая в ЦНС, SARS-CoV-2 может инфицировать астроциты и микроглию, активируя каскад нейровоспаления и нейродегенерации за счет высвобождения фактора некроза опухоли, цитокинов и других медиаторов воспаления. Провоспалительные интерлейкины и TNF-α могут приводить к апоптозу лимфоцитов. Активация цитокинов также может быть связана с атрофией лимфоидных органов, в том числе селезенки, что снижает количество циркулирующих лимфоцитов. Наконец, лактатацидоз, выраженный у пациентов в ранний постковидный период, может ингибировать пролиферацию лимфоцитов. Крупномасштабные исследования показали, что циркулирующие уровни IL-2, IL-4 и IL-17 являются потенциальными факторами риска тяжести и высокой смертности при COVID-19. Более того, сывороточные уровни IL-2, IL-4 и IL-17 были выше у пациентов с тяжелой формой COVID-19 по сравнению с пациентами с нетяжелой формой. Известно, что прогрессирование COVID-19 до осложненного заболевания может быть следствием чрезмерного, нерегулируемого иммунного ответа хозяина и аутоиммунного повреждения. Предварительные исследования показывают, что ингибирование цитокинового пути на уровне IL-4 с помощью лекарственных средств может являться эффективным способом управления данной дисрегуляцией. Ингибирование IL-17 является важным стратегическим аспектом предотвращения респираторного дистресс-синдрома при COVID-19. Также сообщалось, что повышение IL-17 приводит к более тяжелому постковидному миокардиту. Это говорит о том, что потенциальная анти-IL-17 терапия может играть роль в снижении заболеваемости и смертности, связанных с миокардитом, вызванным вирусом COVID-19. На фоне базовой терапии и у больных, дополнительно получавших Тиотриазолин, концентрация IL-4, IL-2 и IL-17 снижалась соответственно на 60, 56 и 62 % по сравнению с группой больных при поступлении. Причем у пациентов, принимавших Тиотриазолин в составе базовой терапии, показатели всех интерлейкинов статистически достоверно были ниже показателей группы пациентов, получавших базовую терапию. Прием препаратов базовой терапии приводил к снижению IL-4, IL-2 и IL-17 только на 22,3; 28,6; 35,6 %. Полученные данные не только согласуются с нашими предварительными результатами об эндотелиопротективном и антиагрегантном действии Тиотриазолина при постковидном синдроме, но объясняют и дополняют его механизмы.

1. Установлено, что комплексная антикоагулянтная и индивидуальная глюкокортикостероидная терапия в сочетании с кислородотерапией и применением Тиотриазолина (2,5% — 4,0 мл внутривенно на 150 мл физраствора 1 раз в день в течение 10 дней) у пациентов высокого риска неблагоприятного исхода с инфекцией COVID-19 позволила увеличить выживаемость с 82,1 до 96,8 % на госпитальном этапе, а также улучшить качество жизни пациентов и нормализовать тонкие звенья энергетического метаболизма.

2. Включение в комплексную базовую терапию (антикоагулянты, антиагреганты, антибиотики) постковидного синдрома препарата Тиотриазолин в виде таблеток (по 200 мг дважды в день) или суппозиториев (Далмаксин 0,2 г дважды в день, действующее вещество — тиотриазолин) на протяжении 30 дней приводило:

— к достоверному улучшению общеклинических показателей у пациентов с постковидным синдромом — исчезли жалобы на серцебиение, артериальное давление стабилизировалось (без дополнительной коррекции гипотензивными препаратами), исчезли жалобы на слабость и повышенную утомляемость, у 95,2 % пациентов сатурация повысилась до 98–99 % (в контроле — у 45 %);

— достоверному усилению базовой антикоагулянтной терапии, способствованию профилактике тромбообразования на фоне улучшения состояния миокарда и эндотелия сосудов;

— достоверному улучшению показателей иммунной системы;

 — уменьшению нарушений гепатобилиарной системы, обусловленных как самим заболеванием, так и побочными реакциями базовой терапии.