Вступ
За умов старіння у людини збільшується ризик розвитку різних захворювань, оскільки виникають вікасоційовані зміни різних органів і систем. Старіння кісткової системи характеризується розвитком дегенеративно-дистрофічних та метаболічних змін, які призводять до розвитку остеопорозу та його ускладнень — малотравматичних переломів, які не тільки зменшують працездатність хворих та обмежують їхні щоденні можливості, але й призводять до збільшення показників летальності внаслідок малотравматичних переломів [1–3].
На сьогодні показники мінеральної щільності та якості кісткової тканини, виміряні за допомогою двофотонної рентгенівської абсорбціометрії (ДРА), дозволяють вірогідно оцінювати міцність кісткової тканини та ризик остеопоротичних переломів. Показник мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) визначає близько 70–75 % її міцності й згідно з рекомендаціями провідних світових товариств (ISCD, IOF) використовується для встановлення діагнозу остеопорозу [1, 2].
Показник якості трабекулярної кісткової тканини (trabecular bone score — TBS), виміряний за допомогою ДРА, на сьогодні не використовується самостійно для встановлення діагнозу остеопорозу, проте сильно корелює з 3D-параметрами трабекулярної кістки й пов’язаний з ризиком остеопоротичних переломів у постменопаузальних жінок та чоловіків старшого віку [4, 5].
Ще один сучасний метод, який дозволяє оцінювати ризик остеопоротичних переломів без використання інструментальних методів оцінки кісткової тканини, — опитувальник FRAX (Fracture Risk Assessment Tool). Метод оцінки 10-річної ймовірності основних остеопоротичних переломів (ОПП) та окремо переломів стегнової кістки (ПСК) в осіб віком 40 років і старше використовується у світі з 2008 року. Українська версія FRAX з’явилась у 2016 році, а в 2019-му з’явились критерії для ініціації антиостеопоротичної терапії чи додаткового обстеження кісткової тканини за допомогою ДРА для українського населення [6, 7].
Для запобігання прогресуванню остеопорозу й розвитку малотравматичних переломів важливо своєчасне комплексне використання усіх показників, які оцінюють міцність кісткової тканини й ризик переломів (МЩКТ, TBS та FRAX), у зв’язку з чим виникає необхідність створення математичної моделі біологічного віку (БВ) кісткової системи та розробки методу оцінки швидкості її старіння. Результати багатьох досліджень вказують на відсутність повної відповідності між хронологічним та біологічним віком, а можливість прогнозування остеопорозу та його ускладнень на основі застосування формул для визначення БВ може підвищити ефективність профілактичних заходів в осіб з групи ризику.
Метою дослідження було розробити сучасну математичну модель визначення біологічного віку кісткової системи з урахуванням мінеральної щільності та якості кісткової тканини та показників української моделі FRAX.
Матеріали та методи
Об’єкт дослідження
В одномоментному одноцентровому дослідженні на базі ДУ «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова» НАМН України обстежені 77 жінок та 44 чоловіки (121 особа) віком від 30 до 90 років без будь-яких відомих захворювань кістково-м’язової системи в анамнезі, які амбулаторно звернулись до лікарів-терапевтів для проходження щорічного профілактичного огляду за період з 01.2020 по 12.2021 р.
Дослідження проводили відповідно до умов Гельсінської декларації за схвалення Комісії з питань етики ДУ «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова» НАМН України (протокол № 5 від 23.04.2019 р). Усі обстежені підписали добровільну інформовану згоду на участь у даному дослідженні.
Пацієнти були розподілені на 4 вікові групи: 30–44 роки — молодий, 45–59 років — зрілий, 60–74 роки — літній і 75–90 років — старечий вік.
Методи дослідження
Оцінку мінеральної щільності та якості кісткової тканини проводили методом ДРА за допомогою приладу «Prodigy, GEНС Lunar» (Мадісон, США, 2005). Контроль якості процедури проводили відповідно до рекомендацій виробника із щоденним калібруванням приладу та використанням фантому.
Мінеральну щільність кісткової тканини (г/см2) визначали на рівні поперекового відділу хребта (ПВХ), шийки стегнової кістки (ШСК), проксимального відділу стегнової кістки (ПВСК), дистального відділу кісток передпліччя (ДВКП). Автоматично визначали показники T (відображає, на яку частку середнього квадратичного відхилення відрізняється індекс міцності кісткової тканини обстеженого порівняно з дорослими особами віком 20 років) та Z (відображає, на яку частку середнього квадратичного відхилення відрізняється індекс міцності обстеженого порівняно з віковою нормою практично здорових осіб).
Для оцінки мікроархітектури трабекулярної кісткової тканини визначали показник TBS за допомогою інстальованої на ДРА програми «TBS iNsight® software» (Med-Imaps, Pessac, Франція). При оцінці показника пряме фізичне вимірювання кісткової мікроархітектури не проводять, а обчислення здійснюється за проєкцією 3D-структури на 2D-площині. Метод оцінки якості трабекулярної кісткової тканини надає можливість аналізувати трабекулярну структуру відповідно до різних статистичних властивостей пікселей щодо щільності, унаслідок чого вираховується показник, який сильно корелює з 3D-параметрами проєктованої трабекулярної кістки [4, 5].
Оцінку ризику остеопоротичних переломів проводили за допомогою української версії опитувальника FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), яка вимірює 10-річну ймовірність (ризик) основних остеопоротичних переломів, до яких відносять переломи стегнової та плечової кісток, кісток передпліччя й клінічно значущі переломи тіл хребців, а також окремо ризик переломів стегнової кістки в осіб віком 40 років і старше. Розрахунок проводили на офіційному інтернет-ресурсі FRAX (https:// www.sheffield.ac.uk/FRAX) без показників МЩКТ [6, 7].
Основні антропометричні показники (зріст, маса тіла) вимірювали за допомогою рутинних методів перед проведенням ДРА.
Статистичну обробку даних виконували у програмі Statistica 7.0 (StatSoft Inc., СШA). Усі дані перевіряли на відповідність нормальному розподілу (за критерієм Шапіро — Уїлка). Для статистичного опрацювання отриманих результатів застосовували однофакторний дисперсійний аналіз (ANOVA) та метод множинної регресії. Статистичну значущість показників визначали за допомогою однофакторного дисперсійного аналізу (ANOVA) із подальшими апостеріорними зіставленнями (Tukey HSD post hoc tests) груп. Варіаційна статистика для даних подана у вигляді середнього значення ± стандартна похибка (М ± m). Відмінності вважали значущими за умови р < 0,05. Модель визначення біологічного віку розроблено із застосуванням методу множинної регресії. Для якісної оцінки моделі розраховували коефіцієнт множинної кореляції R і детермінації R2.
Результати
За віковими групами розраховано середні величини антропометричних показників, параметрів ДРА (МЩКТ і TBS), 10-річного ризику основних остеопоротичних переломів та переломів стегнової кістки (FRAX) й виявлено вірогідний вплив фактора «вік» на всі показники, крім показників маси тіла та МЩКТ поперекового відділу хребта (р > 0,05) (табл. 1).
Для комплексної оцінки БВ кісткової системи при моделюванні було використано основні антропометричні показники, параметри мінеральної щільності та якості кісткової тканини, а також 10-річної ймовірності основних остеопоротичних переломів. Методом множинного регресійного аналізу побудовано модель визначення біологічного віку кісткової системи (табл. 2).
У результаті застосування методу множинної регресії отримали формулу БВ кісткової системи:
Y = 0,03 × маса тіла – 0,12 × зріст + 15,42 × МЩКТ-ПВХ – 39,98 × МЩКТ-ШСК-пр. + 24,17 × МЩКТ-ПВСК-пр. – 28,05 × МЩКТ-ШСК-л. + 11,41 × МЩКТ-ПВСК-л. + 0,39 × МЩКТ-ДВКП – 2,73 × FRAX-ОПП + 8,77 × FRAX-ПСК – – 29,98 × TBS + 120,5,
де Y — біологічний вік кісткової системи, років;
МЩКТ-ПВХ — мінеральна щільність кісткової тканини поперекового відділу хребта, г/см2;
МЩКТ-ДВПК — мінеральна щільність кісткової тканини дистального відділу кісток передпліччя, г/см2;
МЩКТ-ШСК-пр. та МЩКТ-ШСК-л. — мінеральна щільність шийки стегнової кістки (справа й зліва відповідно), г/см2;
МЩКТ-ПВСК-пр. та МЩКТ-ПВСК-л. — мінеральна щільність проксимального відділу стегнової кістки (справа й зліва відповідно), г/см2;
FRAX-ОПП — 10-річний ризик основних остеопоротичних переломів без урахування мінеральної щільності кісткової тканини, %;
FRAX-ПСК — 10-річний ризик переломів шийки стегнової кістки без урахування мінеральної щільності кісткової тканини, %;
TBS — показник якості трабекулярної кісткової тканини, од.
Коефіцієнт кореляції показників з моделлю (R) становив 0,79; коефіцієнт детермінації моделі (R2) — 0,62; скоригований показник R2 (із урахуванням кількості предикторів у моделі) — 0,58; критерій Фішера F (11,108) — 15,9; значущість моделі була оцінена як висока (p < 0,001) зі стандартною похибкою (SE) 8,24. Коефіцієнт множинної кореляції (R) предикторів із залежним показником «вік» 0,79 означає високий кореляційний зв’язок між ними, при цьому коефіцієнт детермінації моделі (R2 = 0,62) вказує, що 62 % дисперсії показника «вік» можна пояснити за допомогою предикторів, які увійшли в модель, що дозволяє з точністю 62 % визначити БВ кісткової системи. Скоригований R2 є більш точною мірою для оцінки адекватності моделі; він має досить високе значення (R2 = 0,58). Критерій Фішера F (11,108) становив 15,9 (p < 0,001), що свідчить про високу значимість моделі.
Для зменшення кількості предикторів при розрахунку БВ було проведено покрокове виключення малоінформативних змінних. Після виключення малоінформативних змінних із 11 предикторів залишилось 8, точність моделі знизилась на 0,5 % (табл. 3).
У результаті проведеного регресійного аналізу отримали формулу:
Y = 16,37 × МЩКТ-ПВХ – 40,88 × МЩКТ-ШСК-пр. + 26,83 × МЩКТ-ПВСК-пр. — 29,71 × МЩКТ-ШСК-л. + 10,40 × МЩКТ-ПВСК-л. – 2,61 × FRAX-ОПП + 8,65 × FRAX-ПСК – 32,04 × TBS + 105,35,
де Y — біологічний вік кісткової системи, років;
МЩКТ-ПВХ — мінеральна щільність кісткової тканини поперекового відділу хребта, г/см2;
МЩКТ-ДВПК — мінеральна щільність кісткової тканини дистального відділу кісток передпліччя, г/см2;
МЩКТ-ШСК-пр. та МЩКТ-ШСК-л. — мінеральна щільність шийки стегнової кістки (справа й зліва відповідно), г/см2;
МЩКТ-ПВСК-пр. та МЩКТ-ПВСК-л. — мінеральна щільність проксимального відділу стегнової кістки (справа й зліва відповідно), г/см2;
FRAX-ОПП — 10-річна ймовірність основних остеопоротичних переломів без урахування мінеральної щільності кісткової тканини, %;
FRAX-ПСК — 10-річна ймовірність переломів шийки стегнової кістки без урахування мінеральної щільності кісткової тканини, %;
TBS — показник якості трабекулярної кісткової тканини, од.
Коефіцієнт кореляції показників з моделлю (R) становив 0,78; коефіцієнт детермінації моделі (R2) — 0,615; скоригований показник R2 (із урахуванням кількості предикторів у моделі) — 0,588; критерій Фішера F (8,111) — 22,2; значущість моделі була оцінена як висока (p < 0,001) зі стандартною похибкою (SE) 8,16. Подальше виключення з моделі показників МЩКТ-ПВСК призводило до зниження чутливості моделі щонайменше на 3,5 %.
На рис. 1 подано кореляційну залежність між розрахованим (біологічним) та хронологічним віком обстежених осіб. Встановлено, що дисперсія точок навколо лінії регресії невелика, коефіцієнт множинної кореляції предикторів із залежним показником Y (вік) високий (r = 0,78, p < 0,001), що свідчить про високу точність створеної моделі.
Коефіцієнт детермінації моделі R2 0,615 свідчить про те, що 61,5 % дисперсії показника Y (вік) можна пояснити за допомогою предикторів, що увійшли в модель. Скоригований R2 становив для розробленої моделі 0,59, а показник F (8,11) — 22,2 (p < 0,001), що свідчить про високу її значимість. Стандартна похибка оцінки (SE of estimate) дорівнювала 8,16 року.
Таким чином, розроблена нами модель дозволяє з достатньою точністю оцінити ступінь вікових змін кісткової системи шляхом визначення БВ обстеженого, використовуючи вісім найбільш інформативних показників, які були відібрані методом виключення в процедурі множинної регресії.
Обговорення
В іноземній літературі можна зустріти термін «silent disease», що означає «тиха хвороба», так науковці говорять про остеопороз [1, 8, 9]. Літній та старечий вік — це критичні періоди для розвитку остеопорозу та його ускладнень — низькоенергетичних остеопоротичних переломів, серед яких найтяжчим є перелом проксимального відділу стегнової кістки, виникнення якого призводить до пролонгованої інвалідизації та смерті пацієнтів [2, 8–10]. Крім цього, наявність інших остеопоротичних переломів, а саме вертебральних, часто призводить до болю в спині та зниження працездатності хворих. Сумарний ризик остеопоротичних переломів у віці 50 років становить 39,7 % для жінок та 13,1 % для чоловіків; ризик перелому стегнової кістки становить 17,5 та 6 %, хребців — 15,6 та 5,0 %, дистального відділу передпліччя — 16,0 та 2,5 % відповідно [8, 10, 11]. Тому раннє прогнозування ризику переломів може допомогти пацієнту зберегти здоров’я та перешкодити втраті працездатності.
Про актуальність вивчення процесів старіння та розвитку остеопорозу свідчить велика кількість наукових публікацій [3, 9, 12–16]. У дослідженнях, проведених ще в 1935 році Д.Г. Рохліним та співавт., зроблено спроби вирахування «кісткового віку» людини на основі проведення рентгенологічних досліджень кісткової тканини. Вивчення БВ кісткової системи вчені проводять вже багато років, проте сучасні методи математичного моделювання створюють нові можливості для отримання нових моделей БВ та більш точних результатів їх прогнозування.
У 1993 році на базі Інституту геронтології України були вперше описані формули БВ кісткової тканини для чоловіків і жінок з урахуванням показників ультразвукової денситометрії [8, 15]. Результати цих досліджень демонструють, що ступінь постаріння кісткової системи у жінок з переломами шийки стегнової кістки значно перевищував популяційний стандарт на 8,5 року у віковій групі 60–69 років та на 10,3 року у віковій групі 70–79 років. Прискорене старіння кісткової системи призводило до вірогідного збільшення частки хворих з тяжкою формою остеопорозу серед хворих з переломами шийки стегнової кістки (60–69 років — 90 %; 70–79 років — 100 %) [16].
У 2015 році в ДУ «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМН України» досліджено особливості БВ кісткової системи в жінок старших вікових груп з вертебральним больовим синдромом залежно від стану МЩКТ [12]. Обстежених 257 постменопаузальних жінок віком 50–89 років поділили на групи: основна група (n = 154) з остеопорозом та остеопенією, група порівняння (n = 103) з нормальною МЩКТ. Визначення БВ проводили з використанням «амбулаторної» батареї тестів за методикою В.П. Войтенка [17]. Авторами встановлено вірогідні зв’язки між показником БВ та індексом маси тіла, показниками мінеральної щільності та якості кісткової тканини. Результати досліджень продемонстрували, що в жінок старших вікових груп показники БВ вірогідно погіршуються серед осіб як з нормальною, так і з низькою МЩКТ. У жінок із остеопорозом та без вертебральних переломів показник БВ у віці 60–69 років був значно більшим порівняно з особами без остеопорозу. Цей показник також вірогідно збільшувався в осіб віком 70–79 років. Результати авторів [12] продемонстрували, що серед жінок старших вікових груп з нормальною МЩКТ при погіршенні БВ істотну роль відіграють вікові зміни, а у пацієнток з остеопорозом процеси, пов’язані з віком, нівелюються наявністю самого захворювання. Отримані нами результати також підтверджують вірогідний вплив віку на показники ДРА, що проявляється у зменшенні як МЩКТ, так і показників якості кісткової тканини.
Широке впровадження в практику оцінки ризику остеопоротичних переломів опитувальника FRAX, поява його української версії та межових значень щодо ініціації антиостеопоротичного лікування чи додаткового рентгенденситометричного дослідження дозволили підвищити ефективність прогнозування остеопоротичних переломів. Можливість використання трьох основних показників міцності кісткової тканини й ризику малотравматичних переломів (МЩКТ, TBS та FRAX) стало підґрунтям для розробки нових моделей БВ, що й було метою даного дослідження.
Отримані результати демонструють залежність показників МЩКТ, TBS та FRAX від віку та визначають необхідність раннього їх визначення у молодих осіб для прогнозування розвитку остеопорозу та його ускладнень. Важливою знахідкою є те, що до моделі з високою точністю ввійшли не тільки показники інструментальної оцінки стану кісткової тканини (МЩКТ і TBS), а й показники FRAX, які є відображенням клінічних факторів ризику остеопорозу. Покрокове моделювання БВ кісткової тканини методом множинного регресійного аналізу з включенням спочатку 11, а потім 8 показників дозволило нам запропонувати модель визначення БВ, яка має високу точність для прогнозування (R = 0,78; R2 = 0,615; p < 0,001).
Таким чином, практичні лікарі можуть рекомендувати молодим особам з факторами ризику остеопорозу обстеження кісткової системи за допомогою ДРА з визначенням показників МЩКТ та TBS, а також оцінку 10-річної ймовірності остеопоротичних переломів за допомогою опитувальника FRAX, які, за результатами проведених нами досліджень, є високоінформативними в прогнозуванні ризику остеопорозу та його ускладнень. Це допоможе своєчасно виявити захворювання та запобігти розвитку остеопорозу у старшому віці.
Обмеження дослідження. Отримана нами математична модель біологічного віку кісткової системи має високу точність, проте для отримання більш вірогідних результатів необхідне обстеження на більшій вибірці пацієнтів, особливо молодого віку. Крім цього, при проведенні таких досліджень важливо також враховувати інші фактори ризику остеопорозу та його ускладнень, не включені в опитувальник FRAX. Важливим є проведення проспективних досліджень протягом десятиліть на великих когортах осіб з метою оцінки інформативності даної моделі.
Висновки
У дослідженні продемонстровано залежність показників мінеральної щільності та якості кісткової тканини й ризику остеопоротичних переломів від віку та необхідність раннього їх визначення у молодих осіб для запобігання розвитку остеопорозу та його ускладнень.
61,5 % дисперсії показника «вік» можна пояснити за допомогою предикторів, що увійшли в модель (МЩКТ хребта та стегнової кістки, TBS та FRAX) за умови високої значимості моделі (p < 0,001).
Таким чином, розроблений нами спосіб оцінки БВ кісткової системи має високу точність і може бути застосований для оцінки ризику розвитку остеопорозу та його ускладнень. Впровадження запропонованого методу дозволить не лише виявляти осіб з ризиком розвитку остеопорозу, але й підвищити ефективність прогнозування ризику переломів.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Інформація щодо фінансування. Робота виконувалась згідно з планом наукових досліджень Державної установи «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМН України» та є частиною планової наукової теми «Розробити технологію діагностики темпу і профілю старіння людини з використанням нейромережевих алгоритмів» (номер державної реєстрації 0119U103980). Установою, що фінансує дослідження, є НАМН України.
Інформація про внесок кожного автора в підготовку статті. Григор’єва Н.В. — концепція та дизайн дослідження, аналіз отриманих даних, корекція тексту; Дубецька Г.С. — збір та обробка матеріалу, аналіз даних літературних джерел, написання тексту; Кошель Н.М. — статистична обробка, написання тексту; Писарук А.В. — концепція та дизайн дослідження; аналіз отриманих даних, корекція тексту; Антонюк-Щеглова І.А. — відбір пацієнтів.
Отримано/Received 11.09.2022
Рецензовано/Revised 21.09.2022
Прийнято до друку/Accepted 26.09.2022