Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал "Гастроэнтерология" Том 56, №3, 2022

Вернуться к номеру

Гіперамоніємія при хронічних захворюваннях печінки: чому потрібно бити на сполох?

Гіперамоніємія при хронічних захворюваннях печінки: чому потрібно бити на сполох?

Авторы: Тетяна Чистик

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Гіперамоніємія розвивається при хронічних захворюваннях печінки (ХЗП) унаслідок порушення її детоксикаційної функції і викликає мультиорганну дисфункцію: впливає на астроцити, індукує окиснювальний стрес, ендотеліальну дисфункцію, індуцибельну ізоформу синтази оксиду азоту (iNOS), активує зірчасті клітини печінки, викликає апоптоз гепатоцитів, ураження нирок і саркопенію (протеоліз скелетних м’язів). При ХЗП і гіперамоніємії формується порочне коло: пошкодження печінки призводить до збільшення вмісту амонію, а підвищення рівня амонію викликає патологічні зміни в зірчастих клітинах людини, порушує внутрішньоклітинну гемодинаміку, збільшує портальну гіпертензію, посилює формування фіброзу печінки, що призводить до прогресування ХЗП. Тому гіперамоніємія є мішенню для лікування хронічних захворювань печінки. Пріоритетним напрямком у боротьбі з гіперамоніємією є застосування L-орнітину-L-аспартату (Гепа-Мерц), стабільної солі орнітину й аспарагінової кислоти, яка забезпечує подвійний механізм детоксикації амонію: зв’язування аміаку в орнітиновому циклі сечовиноутворення в печінці (основний шлях) і зв’язування токсину з глутаматом з утворенням глутаміну в печінці, м’язовій тканині й клітинах астроглії головного мозку. Велика доказова база контрольованих випробувань підтверджує високу ефективність і добру переносимість препарату Гепа-Мерц у пацієнтів із ХЗП. Доведено, що призначення Гепа-Мерц знижує рівень аміаку й трансаміназ, покращує клінічний стан пацієнтів, запобігає прогресуванню ХЗП.

Hyperammonemia develops in chronic liver diseases (CLD) as a result of a violation of liver detoxification function and causes multiorgan dysfunction: affects astrocytes, induces oxidative stress, endothelial dysfunction, expression of inducib­le isoform of nitric oxide synthase, activates stellate cells of the liver, causes apoptosis of hepatocytes, kidney damage and sarcopenia (proteolysis of skeletal muscles). With CLD and hyperammonemia, a vicious circle is formed: damage to the liver leads to an increase in ammonium content, and an elevated level of ammonium causes pathological changes in human stellate cells, disrupts intracellular hemodynamics, increases portal hypertension, enhances the formation of liver fibrosis, which leads to the progression of CLD. Therefore, hyperammonemia is a target for the treatment of chronic liver diseases. The priority direction in the fight against hyperammonemia is the use of L-ornithine-L-aspartate (Hepa-Merz), a stable salt of ornithine and aspartic acid, which provides a double mechanism of ammonium detoxification: ammonia binding in the ornithine cycle of urea formation in the liver (the main pathway) and binding of the toxin to glutamate with the formation of glutamine in the liver, muscle tissue, and astroglial cells of the brain. A large evidence base of controlled trials confirms the high efficacy and good tolerabi­lity of Hepa-Merz in patients with CLD. It has been proven that Hepa-Merz reduces the level of ammonia and transaminases, improves the clinical status of patients, and prevents the development of progression of CLD.


Ключевые слова

хронічні захворювання печінки; гіперамоніємія; зірчасті клітини; L-орнітин-L-аспартат; Гепа-Мерц

chronic liver diseases; hyperammonemia; stellate cells; L-ornithine-L-aspartate; Hepa-Merz

Головним джерелом накопичення аміаку в організмі людини є окиснювальне дезамінування амінокислот, тобто білковий катаболізм: азот сечовини становить близько 90 % усього азоту, що екскретується. До додаткових джерел утворення аміаку належать: розкладання сечовини й білка уреазапозитивною мікрофлорою шлунково-кишкового тракту, утворення аміаку в м’язовій тканині при фізичному навантаженні, розпад глутаміну в тонкій кишці, абсорбція амонію в нирках при гіпокаліємії і/або алкалозі [1].
Детоксикація аміаку в організмі здійснюється переважно в мітохондріях перипортальних гепатоцитів за рахунок зв’язування в орнітиновому циклі з амінокислотами й утворенням нетоксичної сечовини (рис. 1). Частково детоксикація аміаку відбувається в м’язовій тканині в процесі синтезу глутаміну за участю ферменту глутамінсинтетази. Ця реакція з меншою інтенсивністю відбувається в астроцитах головного мозку й перивенозних гепатоцитах печінки. Кінцевим продуктом цих перетворень є нетоксичний глутамін, який виділяється із сечею [1, 2].
Підвищення вмісту аміаку в крові визначається як гіперамоніємія. Вона розвивається в організмі людини насамперед при хронічних захворюваннях печінки (ХЗП) унаслідок порушення її детоксикуючої функції. До причин цього відносять зниження активності орнітинового циклу й глутамінсинтетазної реакції при печінково-клітинній недостатності й портосистемне шунтування при розвитку й прогресуванні портальної гіпертензії. У свою чергу, це призводить до підвищення концентрації амонію в крові і його подальшого накопичення [3–5]. 
Гіперамоніємія при ХЗП — це тяжкий стан, який призводить:
— до надмірного накопичення глутаміну в головному мозку, що викликає набухання й набряк астроцитів, пригнічення синтезу гамма-аміномасляної кислоти, порушення трансмембранного переносу електролітів, зниження концентрації α-кетоглутарату, пригнічення трансамінування й синтезу нейромедіаторів. Ці патологічні процеси посилюють гіпоксію і гіпоенергізацію астроцитів, нейронів і призводять до розвитку печінкової енцефалопатії, яка супроводжується підвищеною стомлюваністю, слабкістю, дратівливістю, інверсією сну (сонливість вдень і безсоння вночі), порушенням мовлення, зміною почерку, неуважністю за кермом і при виконанні роботи, що вимагає підвищеної концентрації уваги, тремором, зниженням м’язових рефлексів [8];
— активації зірчастих клітин печінки (ЗКП) і, як наслідок, посиленого колагеноутворення й прогресуючого фіброзування, порушення внутрішньопечінкової гемодинаміки і формування портальної гіпертензії [11];
— саркопенії — протеолізу скелетних м’язів, що підвищує ризик сепсису й смерті при цирозі печінки (ЦП) [9, 10, 12];
— ураження нирок і розвитку ниркової недостатності [11–13].
Усе це обумовлює актуальність проблеми гіперамоніємії і вимагає ранньої діагностики й активної боротьби з нею. Сучасне патогенетичне лікування дозволяє не тільки зупинити прогресування ХЗП, але й іноді — врятувати життя людини.

Нове в патогенезі хронічних захворювань печінки: зірчасті клітини й амоній

Відомо, що в патогенезі хронічних захворювань печінки (хронічних вірусних, алкогольних, лікарських гепатитів, неалкогольної жирової хвороби печінки, автоімунних хвороб печінки, генетичних дефектів ферментів орнітинового циклу в печінці) основною ланкою в розвитку запалення й фіброзу є активація зірчастих клітин. 
Зірчасті клітини, або клітини Іто, — це клітини, які накопичують жир у певній ділянці печінки, відомій як перисинусоїдальний простір, або простір Діссе, і з цієї причини вони також відомі як печінкові ліпоцити. Тіло зірчастої клітини має видовжену форму з ядрами овальної або витягнутої форми. Окрім того, що в ньому містяться крихітні крапельки вітаміну А, у цитоплазмі знаходяться невеликий комплекс Гольджі поблизу ядра і добре розвинений ендоплазматичний ретикулум. Зірчасті клітини виробляють широкий спектр білків цитоскелета й сполучної тканини, таких як дезмін, віментин, актин, тубулін, фібронектин, колаген і ламінін [12].
У дослідженні R. Jalan et al. було показано, що активація зірчастих клітин також обумовлена гіперамоніємією, яка призводить до посиленого колагеноутворення й прогресуючого фіброзування [9]. Зірчасті клітини диференціюються в міофібробластоподібні клітини, які набувають скоротливих, прозапальних і фіброгенетичних властивостей. При цьому ЗКП проліферують, з них зникають краплі жиру, збільшується ендоплазматична мережа, з’являється специфічний білок гладеньких м’язів (α-актин) і збільшується кількість рецепторів до цитокінів, що стимулюють проліферацію і фіброгенез.
Активовані ЗКП мігрують і акумулюються в місці ураження тканини печінки, при цьому секретують велику кількість позаклітинного матриксу й одночасно регулюють деградацію цих молекул на рівнях транскрипції і посттранскрипції. Підвищення вмісту інформаційної колагенової РНК є опосередковуючим фактором, що підвищує синтез колагену активованими ЗКП. Крім цього, ЗКП експресують велику кількість нейроендокринних маркерів (релін, нестин, нейротрофіни, синаптофізин і гліально-фібрилярні кислотні протеїни). ЗКП несуть рецептори нейротрансмітерів, виділяють прозапальні цитокіни, нейрофільний і моноцитарний хемоатрактани, які посилюють запальну реакцію в ураженій печінці [15].
Фіброз печінки є основним, етіологічно незалежним шляхом прогресування хронічних дифузних захворювань печінки, навіть до цирозу. Він асоціюється зі зміною кількісного і якісного складу екстрацелюлярного колагенового матриксу (ЕКМ). При виражених стадіях фіброзу печінка містить приблизно в 6 разів більше ЕКМ, ніж у нормі, а в його складі визначаються колагени 1, 3 і 4 типів, фібронектин, ундулін, еластин, ламінін, гіалуронан і протеоглікани. Зниження швидкості резорбції ЕКМ і виведення молекул металопротеїназ є в основному наслідком вивільнення їх специфічних інгібіторів. Результатом превалювання процесів утворення позаклітинного матриксу над його руйнуванням є формування фіброзного рубця, при цьому фіброз на ранніх стадіях розвитку — процес оборотний, а цироз із характерними зшивками між колагеновими волокнами і вузлами регенерації — необоротний. Прогресуюче накопичення й відкладання позаклітинного матриксу в просторі Діссе призводять до зникнення фенестрів ендотелію, капіляризації і стенозування синусоїдів з поступовим розвитком портальної гіпертензії [16–18].
У дослідженні R. Jalan et al. [9] було виявлено, що додатковим фактором ризику портальної гіпертензії при гіперамоніємії є нітрозативний стрес, що є причиною порушень печінкової гемодинаміки. При цьому спостерігається збільшення білкової експресії показників нітрозативного стресу: індукованої NO-синтази (iNOS), ендотеліальної NO-синтази (eNOS), кавеоліну-1 (внутрішньоклітинного інгібітора eNOS) і 3-N-тирозину. При застосуванні орнітину спостерігалось знижування експресії iNOS, кавеоліну-1 і 3-N-тирозину і відновлення ферментативної активності eNOS [9].
Отже, за наявності ХЗП і гіперамоніємії формується порочне коло: пошкодження печінки призводить до збільшення вмісту амонію, а підвищення рівня амонію викликає патологічні зміни в зірчастих клітинах людини, порушує внутрішньоклітинну гемодинаміку, збільшує портальну гіпертензію, посилює формування фіброзу печінки, що призводить до прогресування хронічних захворювань печінки. 
Тому гіперамоніємія є мішенню для лікування ХЗП [9].

Гепа-Мерц у лікуванні хронічних захворювань печінки для зменшення гіперамоніємії і створення передумов для відновлення функцій і цілісності печінки

Зниження рівня аміаку є патогенетичним підходом до лікування ХЗП, що дозволяє зменшувати клінічні прояви захворювання й активацію ЗКП, покращувати печінковий кровотік і перешкоджати розвитку й прогресуванню фіброзу печінки. З цією метою пріоритетним напрямком є застосування оригінального L-орнітин-L-аспартату (LOLA; Гепа-Мерц), стабільної солі орнітину й аспарагінової кислоти, яка забезпечує подвійний механізм детоксикації амонію: зв’язування аміаку в орнітиновому циклі сечовиноутворення в печінці (основний шлях) і зв’язування токсину з глутаматом з утворенням глутаміну в печінці, м’язовій тканині й клітинах астроглії головного мозку [19, 21]. 
Орнітин і аспартат — попередники аргініну в циклі Кребса, донатора оксиду азоту, який покращує функцію ендотелію; знижує рівень аміаку в крові, що сприяє деактивації зірчастих клітин печінки і зменшує їх контрактильність, збільшує активність eNOS, впливаючи на внутрішньопечінковий кровотік; покращує функції гепатоцитів за рахунок покращення енергетичних процесів (синтезу АТФ), регенерації гепатоцитів, синтезу білка. У свою чергу, деактивація ЗКП, підвищення активності eNOS, продукція оксиду азоту в судинах печінки гальмують розвиток фіброзу печінки [20].
Також важливим ефектом препарату є посилення бета-окиснення жирних кислот у мітохондріях, зниження якого є одним з провідних патогенетичних факторів формування надлишку вільних жирних кислот і відкладення їх у печінці [26]. Орнітин відіграє важливу роль у синтезі поліамінів (спермін, спермідин, путресцин) — біологічно активних речовин, що регулюють синтез білка, ріст і диференціацію клітин, а також продукцію енергетичних субстанцій (нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат — НАДФ) [31]. Аспартат чинить безпосередню цитопротекторну дію на гепатоцити, запобігаючи зниженню внутрішньоклітинної концентрації АТФ в уражених гепатоцитах і викиду трансаміназ із гепатоцитів, зменшуючи таким чином пошкодження тканини печінки [32].
Доведено, що гепатопротекторна дія Гепа-Мерц реалізується за рахунок його метаболітів. Із L-орнітину-L-аспартату утворюється L-глутамат, який під впливом ферментів розпадається на L-глутамін і глутатіон. Останній є антиоксидантом і зменшує гепатоцелюлярне пошкодження (трансаміназний шлях). З L-аргініну утворюється оксид азоту, який покращує мікроциркуляцію в печінці (цикл сечовини) (рис. 2).

Гепа-Мерц — доведена ефективність і безпека в лікуванні гіперамоніємії при хронічних захворюваннях печінки

На сьогодні накопичена велика доказова база контрольованих випробувань, що підтверджують високу ефективність і добру переносимість препарату Гепа-Мерц у пацієнтів із ХЗП.
Наростання концентрації аміаку виявляється у хворих на ХЗП вже на доциротичній стадії, що потребує зниження його рівня. У дослідженні за участю хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки показано, що на тлі застосування L-орнітину-L-аспартату гіперамоніємія, яка початково була на 0–1 стадії фіброзу, істотно знизилася, що супроводжувалося покращанням загального стану й лабораторних показників [6]. Лікування 289 пацієнтів з неалкогольним стеатогепатитом з використанням LOLA протягом трьох місяців на тлі доброї переносимості й високої прихильності хворих сприяло зниженню рівнів аміаку, що корелює зі зменшенням судинних порушень, статистично значущим покращанням клініко-біохімічних показників і якості життя [7].
Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження ефективності інфузійної форми випуску препарату Гепа-Мерц за участю 126 пацієнтів з цирозом печінки, гіперамоніємією (> 50 мкмоль/л) і печінковою енцефалопатією (ПЕ) (латентної, I і II ступеня) було виконано G. Kircheis et al. [22, 23]. 63 учасникам основної групи протягом 14 діб проводили внутрішньовенні інфузії препарату Гепа-Мерц у дозі 20 г/добу, а 63 хворим групи плацебо — інфузії 5% розчину фруктози. У пацієнтів, які отримували Гепа-Мерц паралельно з білковим навантаженням, порівняно з групою плацебо відзначена позитивна динаміка в плані корекції порушень функції печінки — зниження постпрандіального і рівня аміаку натще у венозній крові. Паралельно спостерігали значний прогрес щодо когнітивних функцій — при оцінці тесту зв’язку чисел, індексу системної ПЕ (Portal Systemic Encephalopathy Index — PSEI), шкали оцінювання психічного статусу (Mental State Grade — MSG).
Незначні гастроінтестинальні симптоми, які не потребували відміни препарату, відзначали у 3 (5 %) хворих, які отримували Гепа-Мерц. Повідомлень про інші побічні ефекти, пов’язані з препаратом Гепа-Мерц, не надходило, що дозволило авторам дослідження дійти висновку про високу безпеку й ефективність препарату Гепа-Мерц при лікуванні пацієнтів з ЦП і ПЕ.
Подібні дані отримані й щодо пероральної форми випуску препарату Гепа-Мерц в ще одному дослідженні аналогічного дизайну, учасниками якого стали 66 пацієнтів із ЦП, гіперамоніємією і хронічною ПЕ, у тому числі латентною [33]. 34 хворі основної групи отримували Гепа-Мерц по 18 г/добу перорально протягом 14 діб, а 32 хворі становили групу плацебо. Протеїнове навантаження розраховували виходячи з маси тіла пацієнта (0,25 г/кг маси тіла на добу). За підсумками дослідження встановлена значуща ефективність препарату Гепа-Мерц щодо покращання функції печінки — істотне зниження постпрандіального й рівня аміаку натще у венозній крові вже на 4-й день лікування (рис. 3), зменшення печінкової інтоксикації і ПЕ (позитивна динаміка когнітивних тестів — зв’язку чисел і PSEI, MSG).
У пацієнтів, які отримували Гепа-Мерц, на відміну від групи плацебо до 14-ї доби була досягнута нормалізація рівня аміаку натще. Побічних ефектів у процесі дослідження не відзначено. Автори даного дослідження оцінили Гепа-Мерц як ефективний і безпечний препарат, а також відзначили високий комплаєнс пацієнтів.
K. Grungreiff et al. [27] опублікували результати великого дослідження з оцінки ефективності й переносимості препарату Гепа-Мерц, проведеного на базі 250 медичних установ вузького й широкого профілю (Німеччина). Учасниками його стали 1167 пацієнтів з переважно хронічною патологією печінки (ЦП, жирова дистрофія, гострий і хронічний гепатит) і ПЕ віком 18–87 років. Що стосується етіологічної характеристики патології печінки в цій групі хворих, то в 71 % випадків основне захворювання було викликане зловживанням алкоголем, у 20 % — вірусними інфекціями, в 10,5 % — побічною дією лікарських засобів, у 4 % — впливом хімічних токсинів на виробництві.
За допомогою терапії препаратом Гепа-Мерц вдалося досягти значущого покращання в пацієнтів з ЦП (зниження рівнів трансаміназ у середньому на 35 %, гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП) — на 50 %), стеатозом печінки (зниження рівня трансаміназ і ГГТП на ≈ 50 %), хронічним гепатитом (зниження рівня трансаміназ і ГГТП на 40–50 %) (рис. 4).
Крім того, на тлі застосування препарату Гепа-Мерц у 49 % хворих зі слабо вираженою ПЕ вдалося повністю усунути ознаки печінкової енцефалопатії. У 78 % хворих з явною ПЕ також відзначали позитивну динаміку, що підтверджує клінічну ефективність препарату Гепа-Мерц при ПЕ на різних стадіях.
37 % лікарів, які брали участь у дослідженні, оцінили терапевтичну ефективність препарату Гепа-Мерц як дуже добру, 50 % — як добру. На думку лікарів, стан 45 % хворих, які пройшли курс лікування препаратом Гепа-Мерц, істотно покращився, 46 % — покращився.
У 73 % випадків переносимість препарату була описана лікарями як дуже добра, у 25 % — як добра. Побічні дії фіксувались в 1,6 % випадків, частіше у вигляді диспептичних явищ; при цьому більшість цих пацієнтів змогли продовжити лікування без відміни препарату.
У дослідженні, проведеному в Китаї, брали участь 85 пацієнтів із цирозом печінки: 45 — основна група, 40 — контрольна група. На тлі стандартної комплексної терапії пацієнти основної групи отримували щодня 40 мл оригінального L-орнітину-L-аспартату внутрішньовенно. Було визначено, що, крім зниження активності трансаміназ у сироватці, у пацієнтів також підтримувався рівень АТФ у гепатоцитах і спостерігалася сприятлива дія на функціонування цих клітин [34].
У відкритому проспективному багатоцентровому дослідженні Ong et al. (2011) оцінювали вплив Гепа-Мерц на інші показники якості життя пацієнтів із ЦП і ПЕ. Після 8 тижнів перорального лікування Гепа-Мерц у добовій дозі 6 г спостерігали виражене покращання всіх доменів шкали HR-QOL, особливо втоми (на 67,5 %) (рис. 5). Крім того, в пацієнтів значно зменшилася тяжкість абдомінальних симптомів, покращилися сон і когнітивна функція. Високу або дуже високу ефективність Гепа-Мерц у кінці лікування відзначили в 70 % пацієнтів, добру або дуже добру переносимість — у 97,8 % хворих.
E.T. Goh et al. у метааналізі, який включав 29 рандомізованих клінічних досліджень і 1893 пацієнти з ХЗП і ПЕ, порівнювали L-орнітин-L-аспартат з плацебо або відсутністю втручання; L-орнітин-L-аспартат порівнювали з іншими активними агентами, такими як дисахариди, антибіотики, пробіотики або амінокислоти з розгалуженим ланцюгом. Аналіз продемонстрував, що L-орнітин-L-аспартат може знизити смертність, зменшити прояви печінкової енцефалопатії і запобігти розвитку серйозних побічних ефектів порівняно з плацебо або відсутністю лікування [28].
М. Bai et al. [18] повідомили про вірогідний ефект препарату Гепа-Мерц при гіперамоніємії, викликаній транс’югулярним внутрішньопечінковим портосистемним шунтуванням у пацієнтів із цирозом печінки. У пацієнтів, які отримували Гепа-Мерц, було відзначено більш виражене зменшення рівня аміаку в 1, 4 і 7-й дні спостереження порівняно з пацієнтами контрольної групи. Протягом усього дослідження пацієнти, які лікувалися препаратом Гепа-Мерц, демонстрували виражене покращання психічних функцій на відміну від пацієнтів, які отримували плацебо.
Подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження S.S. Sidhu et al. [25] за участю 193 пацієнтів показало вірогідну перевагу 5-денного курсу внутрішньовенного введення LOLA Гепа-Мерц у дозі 30 г на день над плацебо (як стандартну терапію пацієнти основної і контрольної груп отримували лактулозу й цефтріаксон).
У дослідженні Alvares-da-Silva et al. [29] було доведено, що призначення перорального прийому Гепа-Мерц у щоденній дозі 5 г порівняно з плацебо протягом 60 днів має здатність запобігати новим нападам енцефалопатії.
Велика доказова база ефективності Гепа-Мерц при печінковій енцефалопатії, асоційованій з гіперамоніємією, стала основою для включення препарату з 2014 р. у рекомендації Європейської (EASL) та Американської (AASLD) асоціацій з вивчення захворювань печінки для лікування печінкової енцефалопатії [30].

Висновки

— При хронічних захворюваннях печінки формується й наростає гіперамоніємія як наслідок порушення її детоксикуючої функції. Це обумовлено зниженням активності орнітинового циклу й глутамінсинтетазної реакції при печінково-клітинній недостатності й портосистемним шунтуванням у разі розвитку й прогресування портальної гіпертензії.
— Гіперамоніємія викликає мультиорганну дисфункцію: індукує окиснювальний стрес, ендотеліальну дисфункцію, індуцибельну ізоформу синтази оксиду азоту, активує зірчасті клітини печінки, викликає апоптоз гепатоцитів, ураження нирок і саркопенію (протеоліз скелетних м’язів).
— Порочне коло змін при ХЗП: пошкодження печінки призводить до збільшення вмісту амонію, а підвищення рівня амонію викликає патологічні зміни в зірчастих клітинах людини, порушує внутрішньоклітинну гемодинаміку, збільшує портальну гіпертензію, посилює формування фіброзу печінки, що призводить до прогресування хронічних захворювань печінки. Тому гіперамоніємія є важливою мішенню для лікування ХЗП.
— Пріоритетним напрямком у боротьбі з гіперамоніємією є застосування оригінального L-орнітину-L-аспартату (Гепа-Мерц), стабільної солі орнітину й аспарагінової кислоти, яка забезпечує подвійний механізм детоксикації амонію: зв’язування аміаку в орнітиновому циклі сечовиноутворення в печінці (основний шлях) і зв’язування токсину з глутаматом з утворенням глутаміну в печінці, м’язовій тканині й клітинах астроглії головного мозку.
— Гепатопротекторна дія Гепа-Мерц реалізується за рахунок його метаболітів. З L-орнітину-L-аспартату утворюється L-глутамат, який під впливом ферментів розпадається на L-глутамін і глутатіон. Останній, будучи антиоксидантом, зменшує гепатоцелюлярне пошкодження (трансаміназний шлях). З L-аргініну утворюється оксид азоту, який покращує мікроциркуляцію в печінці (цикл сечовини).
— Численні контрольовані випробування підтверджують високу ефективність і добру переносимість препарату Гепа-Мерц у пацієнтів при ХЗП. Доведено, що призначення Гепа-Мерц знижує рівень аміаку й трансаміназ, покращує клінічний стан пацієнтів, запобігає прогресуванню ХЗП.
— Велика доказова база ефективності оригінального LOLA при печінковій енцефалопатії, асоційованій з гіперамоніємією, стала основою для включення препарату в 2014 р. у рекомендації Європейської (EASL) та Американської (AASLD) асоціацій з вивчення захворювань печінки для лікування печінкової енцефалопатії.
 
UA-HEME-PUB-102022-021

Список литературы

  1. Губський Ю.І. Обмін аміаку. Біосинтез сечовини. Київ — Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. 508 с.
  2. Голованова Е.В. Ендогенний аміак як причина circulus vitiosus в прогресуванні захворювань печінки. Фарматека. 2017. № 6(339). С. 1-7.
  3. Amodio P. The Liver, the brain and nitrogen metabolism. Metab Brain Dis. 2009. 24. 1-4.
  4. Blei A.T. Hepatic encephalopathy in acute liver failure. London-Heidelberg: Springer, 2006. 433-441.
  5. Bosoi C.R., Rose C.F. Identifying the direct effects of ammonia on the brain. Metab Brain Dis. 2009. 24. 95-102.
  6. Ageyeva Y.A., Alekseyenko S.A. Application of the oral “L-ornithine-L-aspartate” at hyperammoniemia at chronic liver diseases at precirrhotic stage. Clin Рrospects of Gastroenterol Hepatol. 2015. 6. 24-26.
  7. Єрмолова Т.В., Яковлєва Д.М. Ефективність застосування L-орнітину-L-аспартату у хворих на стеатогепатит. Сучасна гастроентерологія і гепатологія. 2012. 1. 22-6.
  8. Bajaj J.S., Pinkerton S.D., Sanyal A.J., Heuman D.M. Diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy to prevent motor vehicle accidents: a cost-effectiveness analysis. Hepatology. 2012 Apr. 55(4). 1164-71.
  9. Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V. et al. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J. Hepatol. 2016. 64(4). 823-833. 
  10. Ghallab А., Celliere G., Henkel S.G. et al. Model-guided identification of a therapeutic strategy to reduce hyperammonemia in liver diseases. Hepatology. 2016. 64. 860-871.
  11. Cruz N.F., Dienel G.A., Patrick P.A., Cooper A.J.L. Organ distribution of 13N following intravenous injection of [13N] ammonia into portacaval-shunted rats. Neurochem Res. 2017. 42(6). 1683-1696.
  12. Dasarathy S., Mookerjee R.P., Rackayova V., Rangroo Thrane V., Vairappan B., Ott P., Rose C.F. Ammonia toxicity: from head to toe? Metab Brain Dis. 2017. 32(2). 529-538. 
  13. Kumar A., Davuluri G., Silva R.N.E., Engelen M.J., Ten Have G.A.M., Prayson R. et al. Ammonia lowering reverses sarcopenia of cirrhosis by restoring skeletal muscle proteostasis. Hepatology. 2017. 65(6). 2045-2058. 
  14. Friedman S.L. Hepatic Fibrosis: The consequences of liver disease. Schiffs Diseases of the Liver. 2002. 1250 p.
  15. Lindquist J.N., Parsons C.J., Stefanovic B., Brenner D.A. Regulation of alpha1(I) collagen messenger RNA decay by interactions with alphaCP at the 3’-untranslated region. J Biol Chem. 2004. 279. 23822-29.
  16. Benyon R.C., Iredale J.P. Is liver fibrosis reversible? Gut. 2000. 46. 443-46.
  17. Arthur M.J. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000. 279. G245-G249.
  18. Arthur M.J. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis C. Gastroenterology. 2002. 122. 1525-28.
  19. Butterworth R.F. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: a new look at ammonia. Metab Brain Dis. 2002. 17. 221-7.
  20. Butterworth R.F., Canbay A. Hepatoprotection with using of L-ornithine-L-aspartate at nonalcocholic fatty liver disease. Digestive Diseases. 2018.
  21. Рetersen K.U. Options in the treatment of hepatic encephalopathy. Med Monatsschr Pharm. 2015. 38(5). 160-164.
  22. Kircheis G., Nilius R., Held C., Berndt H., Buchner M., Görtelmeyer R., Hendricks R., Krüger B., Kuklinski B., Meister H., Otto H.J., Rink C., Rösch W., Stauch S. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind study. Hepatology. 1997. 25(6). 1351-1360.
  23. Kircheis G., Wettstein M., Dahl Sv., Häussinger D. Clinical efficacy of L-ornithine-L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2002. 17(4). 453-462.
  24. Bai M., He C., Yin Z., Niu J., Wang Z., Qi X. et al. Randomised clinical trial: L-ornithine-L-aspartate reduces significantly the increase of venous ammonia concentration after TIPSS. Aliment Pharmacol Ther. 2014. 40(1). 63-71. 
  25. Sidhu S.S., Sharma B.C., Goyal O., Kishore H., Kaur N. L-ornithine L-aspartate in bouts of overt hepatic encephalopathy. Hepatology. 2017.
  26. Nekam K. Effect of in vivo treatment with OA (Hepa-merz) on the activity and expression of SOD in cirrhosis. J. Hepatol. 1991. № 11. P. 75-81.
  27. Grungreiff K., Lambert-Baumann J. Die Medizinische Welt. 2001. 52. 219-226.
  28. Goh E.T., Stokes C.S., Sidhu S.S., Vilstrup H., Gluud L.L., Morgan M.Y. L-ornithine L-aspartate for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018 May 15. 5. CD012410. doi: 10.1002/14651858.CD012410.pub2.
  29. Alvares-da-Silva M.R., de Araujo A., Vicenzi J.R., da Silva G.V., Oliveira F.B., Schacher F. et al. Oral l-ornithine-l-aspartate in minimal hepatic encephalopathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hepatol Res. 2014. 44(9). 956-963.
  30. American Association for the Study of Liver Diseases, European Association for the Study of the Liver. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases. J Hepatol. 2014. Vol. 61. № 3. P. 642-659.
  31. De Bandt J.P., Cynober L.A. Amino acids with anabolic properties. Curr Opin Nutr Metab Care. 1998. 1(3). 263-272.
  32. Корсунська І.М., Сєров Д.В., Теблоєва А.М. Досвід застосування Гепа-Мерц у комплексній терапії псоріазу. Клиническая дерматология и венерология. 2008. 6. 76-78.
  33. Stauch S., Kircheis G., Adler G. et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled double-blind study. J. Hepatol. 1998. 28(5). 856-864.
  34. Chen M.F., Li R.C., Chen C.H., Gao X.C. Di Yi Jun Yi Da Xue Bao. 2005. 5. 345-51

Вернуться к номеру