Международный неврологический журнал Том 18, №7, 2022
Вернуться к номеру
Можливості фармакотерапії постінсультної депресії: новий погляд на стару проблему
Авторы: Бурчинський С.Г.
ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті розглянуті актуальність, концепції патогенезу та підходи до фармакотерапії однієї з найбільш значущих форм депресивних розладів у неврологічній практиці — постінсультної депресії (ПД). Детально проаналізовані погляди на ПД як на складну полікомпонентну структурно-функціональну патологію ЦНС. Наведені сучасні можливості вибору антидепресантів для лікування зазначеної форми патології в контексті критеріїв безпеки цих засобів та можливості розвитку клінічної резистентності в процесі лікування. З цієї точки зору розглянуті механізми дії, клінічна ефективність та практичні переваги вітчизняного інноваційного комбінованого засобу з антидепресивною дією — Депріліуму. Обґрунтована фармакологічна та клінічна доцільність об’єднання в одній лікарській формі (Депріліум) трьох компонентів — S-аденозилметіоніну, L-метилфолату та метилкобаламіну, які справляють комплексну взаємодоповнюючу дію на процеси біосинтезу біогенних амінів і можуть розглядатися як патогенетично обґрунтована терапія депресивних розладів. Особливу увагу приділено можливостям застосування Депріліуму як інструмента стратегії аугментації депресивних розладів, і зокрема ПД, у випадках резистентності або непереносимості терапії конвенційними антидепресантами. Разом з тим обґрунтована необхідність додавання до терапії когнітивних розладів при ПД засобу з комплексною ноотропною і ней-ропротекторною дією. З цією метою запропоновано використання вітчизняного комбінованого засобу Церебровіталу, до складу якого входять екстракти гінкго білоба та центелли азійської, а також лецитин. Описані механізми дії та переваги Церебровіталу при лікуванні когнітивної дисфункції в рамках ПД. Загалом комбінацію Депріліум + Церебровітал можна розглядати як ефективну і безпечну альтернативу можливій поліпрагмазії при фармакотерапії ПД.
The article discusses the relevance, concepts of pathogenesis and approaches to pharmacotherapy of one of the most significant forms of depressive disorders in neurological practice — post-stroke depression (PD). Views on PD as a complex multicomponent structural and functional pathology of the central nervous system are analyzed in detail. Modern options of choosing antidepressants for the treatment of the specified form of pathology in terms of their safety criteria and the risk of developing clinical resistance during treatment are presented. From this point of view, the mechanisms of action, clinical effectiveness and practical advantages of Deprilium, a domestic innovative combined agent with antidepressant action, are considered. We have proved a pharmacological and clinical expediency of combining in one medicinal form (Deprilium) of three components — S-adenosylmethionine, L-methylfolate and methylcobalamin, which have a complex and complementary effect on the processes of biosynthesis of biogenic amines and can be considered as a pathogenetically justified therapy of depressive disorders. Particular attention is paid to the possibilities of using Deprilium as a tool for the augmentation strategy of depressive disorders, in particular PD, in cases of resistance or intolerance to conventional antidepressant therapy. At the same time, the need to add a drug with comprehensive nootropic and neuroprotective action to the therapy of cognitive disorders in PD is substantiated. For this purpose, it is proposed to use the domestic combined product Cerebrovital, which includes extracts of Ginkgo biloba and Centella asiatica, as well as lecithin. The mechanisms of action and advantages of Cerebrovital in the treatment of cognitive dysfunction in PD are described. In general, a combination of Deprilium and Cerebrovital can be considered as an effective and safe alternative to possible polypharmacy in PD pharmacotherapy.
Ключевые слова
постінсультна депресія; антидепресанти; ноотропи; комбінована фармакотерапія
post-stroke depression; antidepressants; nootropics; combined pharmacotherapy
Депресивні розлади сьогодні є однією з найбільш актуальних проблем не тільки медицини, але і суспільства в цілому, у зв’язку з їх частотою (на тлі пандемії COVID-19 приблизно у 20–25 % населення земної кулі відзначаються прояви цієї форми патології), роллю в інвалідизації пацієнтів та тяжким соціально-економічним тягарем для економік розвинених країн світу [39]. При цьому однією з найважливіших характеристик депресивних розладів на сучасному етапі є їх вихід за межі психіатричної патології, збільшення питомої ваги неврогенних та соматогенних форм порівняно з класичними ендогенними депресіями (моно- та біполярними розладами) [19]. Саме цим зумовлений той факт, що останніми роками все більша кількість таких пацієнтів потрапляє у поле зору не психіатра, а лікаря первинної ланки — сімейного або (у разі соматогенних депресій) лікарів інших спеціальностей, але здебільшого неврологів.
Встановлено, що клінічна картина депресій спостерігається у 50–65 % пацієнтів, які звертаються до неврологів та лікарів інших спеціальностей. Водночас правильний діагноз встановлюється лише в 0,5–4,5 % пацієнтів [6]. Це означає, що невиявлення (і, відповідно, відсутність лікування) депресій неминуче призводить до надмірних витрат часу та коштів, не кажучи вже про такі аспекти, як втрата працездатності, зростання ризику суїцидальних спроб, хронізація депресивного розладу при його невчасному розпізнаванні та лікуванні.
Особливої актуальності останнім часом набуває проблема депресій в ангіоневрологічній практиці. Відомо, що депресії зустрічаються, за даними різних авторів, у 35–75 % пацієнтів з гострими та хронічними порушеннями мозкового кровообігу [21]. На цьому фоні значна увага в сучасній ангіоневрології приділяється постінсультній депресії (ПД).
Поширеність ПД, за різними даними, коливається в межах 26–60 % [8, 26], що пов’язано з різними вибірками пацієнтів, критеріями діагностики, періодом спостереження, психіатричною грамотністю лікарів тощо. При цьому важливо наголосити, що ПД — це не «фоновий», другорядний (з погляду багатьох неврологів) стан щодо основної патології — інсульту. Наявність ПД збільшує тривалість госпіталізації, уповільнює відновлення порушених неврологічних функцій, погіршує якість життя та підвищує частоту летальних наслідків у хворих протягом наступних років [5, 30].
Розвиток ПД значно ускладнює клінічну картину інсульту. На відміну від первинної, або ендогенної, депресії, яка може розвиватися без взаємозв’язку із зовнішніми причинами, ПД виникає або одночасно з неврологічними чи іншими психопатологічними проявами інсульту, або через деякий час. Тому ПД, переплітаючись із цими проявами, далеко не завжди піддається чіткому вичленуванню із загальної клінічної картини захворювання. З іншого боку, деякі симптоми інсульту можуть імітувати окремі прояви депресії, створюючи у лікаря хибне уявлення про її наявність у хворого. Нарешті, ПД може обтяжувати чи модифікувати основні симптоми інсульту (мовленнєві, рухові порушення тощо), перешкоджаючи їх адекватній оцінці [22].
Також слід підкреслити частоту та значущість тривожної симптоматики в рамках депресій, що нерідко досягає такого ступеня вираженості, коли власне депресивні розлади маскуються клінікою тривожних розладів з відповідним встановленням помилкового діагнозу та вибором неадекватної терапії (анксіолітики, малі ней-ролептики тощо).
Якщо на більш ранньому етапі вивчення проблеми вважалося, що ПД обумовлена в основному функціональними та соціальними наслідками інвалідизації, а не самим ураженням нервової тканини при інсульті [14], то останнім часом все більшого значення стали надавати морфологічним та нейрохімічним корелятам ураження мозку при інсульті та відповідно вибору адекватного інструмента фармакотерапії.
На сьогодні можна досить впевнено говорити про порушення в широкому сенсі корково-підкоркових взаємозв’язків у патогенезі ПД, що зумовлені ураженням лівої гемісфери, субкортикальної білої речовини, таламуса, базальних гангліїв, зокрема блідого шару, та ствола мозку [23]. Також було доведено, що ймовірність депресії зростає зі збільшенням об’єму ураження тканини мозку [37].
Згаданий структурно-функціональний дисбаланс при ПД чітко простежується на нейрохімічному рівні. Найважливіше значення у розвитку ПД надається дисбалансу серотонінового та норадреналінового обміну, який виявляється у вогнищі інсульту та навколо нього внаслідок ураження структур серотонін- та/або адренергічної систем [4]. В експерименті показано зниження концентрації норадреналіну та серотоніну в мозку після інсульту [30]. Розрив дофамінергічних шляхів також вважається одним із можливих механізмів розвитку ПД [17].
Отже, можна вважати, що концепція розвитку ПД як складної полікомпонентної структурно-функціональної патології ЦНС на сьогодні має реальне обґрунтування. На основі цієї концепції будується і сучасна фармакотерапія ПД.
Активне виявлення та лікування ПД поліпшує відновлення неврологічного дефекту та підвищує ефективність реабілітаційних заходів [3, 26]. Необхідність застосування з метою терапії цієї патології антидепресантів (АД) сьогодні не викликає сумнівів. Призначення цих засобів є доцільним не тільки щодо впливу власне на депресивну симптоматику, але й дозволяє також поліпшити функціональне відновлення, незалежність постінсультних хворих у повсякденному житті, знижуючи ризик летальності після інсульту [26]. При цьому перевагу слід віддавати максимально ранньому початку терапії АД та їх тривалому застосуванню. Так, було показано, що хворі, яким антидепресивна терапія призначалася в 1-й місяць від початку захворювання, у подальшому мали суттєво менші показники за шкалами депресії та краще функціональне відновлення, ніж пацієнти без лікування або ті, у яких лікування застосовувалося у пізніші терміни [25].
Однією з найскладніших проблем для клініциста сьогодні є вибір АД для лікування ПД [2, 7, 26].
Найбільш популярними засобами терапії депресій у неврологічній практиці сьогодні залишаються селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну (СІЗЗС). Цьому сприяла висока ефективність цих препаратів разом із відносно сприятливими характеристиками безпеки.
У той же час препарати СІЗЗС при всій своїй клінічній цінності не можуть розглядатися як універсальний засіб терапії ПД унаслідок таких основних причин:
1) наявність певної популяції пацієнтів, рефрактерних до терапії СІЗЗС (з погляду як тимоаналептичного, так і анксіолітичного ефектів);
2) прояв у низки хворих таких небажаних ефектів СІЗЗС, як седація, порушення сексуальної функції, у низці випадків — більш-менш вираженої холінолітичної дії;
3) можливість розвитку звикання, залежності та синдрому відміни при тривалому застосуванні.
У результаті сьогодні є досить широка популяція хворих на депресії (у тому числі і на ПД), у яких через ті чи інші причини призначення СІЗЗС недоцільне або недостатньо ефективне і яким водночас не показані АД інших груп (зокрема, препарати трициклічних антидепресантів (ТЦА) унаслідок їх численних побічних ефектів).
Особливого значення в цьому контексті набуває проблема резистентних депресій.
У наш час основною метою терапії депресій є досягнення повної ремісії, яка є основною умовою повноцінної соціальної реабілітації хворих. Однак і зараз не існує одного засобу, що гарантував би повну редукцію симптоматики після проведеного курсу адекватної терапії. Терапевтична відповідь на монотерапію першим препаратом АД (і в тому числі препаратами СІЗЗС) становить тільки 50–70 %, а приблизно 60 % хворих після першого такого курсу не відповідає прийнятим критеріям ремісії [38]. У значної кількості пацієнтів спостерігається частковий ефект терапії (редукція симптоматики на 25–49 %) або зберігаються резидуальні симптоми [31], які заважають відновленню преморбідного рівня соціальної активності.
У зв’язку з цим сьогодні за відсутності або недостатності відповіді на перший препарат АД використовують три провідні терапевтичні стратегії:
1) переключення на інший препарат АД;
2) додавання в схему лікування іншого препарату АД (комбінована терапія);
3) додавання в схему лікування препарату з інших фармакологічних груп (додаткова терапія, або аугментація).
При застосуванні стратегії переключення на інший препарат АД після неефективності першого курсу монотерапії в третині випадків не спостерігалося формування ремісії, а після другого неефективного курсу показники ремісії значно погіршувалися [31]. У цілому відмічається вельми широкий діапазон показників результативності цієї стратегії з точки зору досягнення ремісії — від 10 до 80 % [16], що не дозволяє однозначно рекомендувати зазначену стратегію, у тому числі в ангіоневрологічній практиці.
Більш перспективною в цьому плані виглядає комбінована терапія, що дозволяє поєднувати переваги двох препаратів АД з одного або різних класів. Водночас відсутність чітко визначених критеріїв вибору тієї чи іншої комбінації АД суттєво утруднює практику застосування цієї стратегії. До того ж у низці масштабних досліджень [32, 34] не виявлено переваг комбінованої терапії перед монотерапією ані за швидкістю настання ремісії, ані за її вираженістю, причому як у терапії гострого депресивного епізоду, так і в рамках протирецидивної терапії. До того ж у цій ситуації зростав ризик розвитку побічних ефектів різних препаратів АД.
Тому останніми роками все більшу увагу дослідників і клініцистів привертає третя із зазначених вище стратегій оптимізації лікування депресій — додаткова терапія, або аугментація. Її теоретичним підґрунтям є можливість впливу на принципово інші шляхи патогенезу депресивних розладів, які мало або зовсім не зачіпаються при застосуванні конвенційних препаратів АД.
Останнім часом як інструменти стратегії аугментації, у тому числі і при ПД, усе більшу увагу привертають засоби нейрометаболічного типу дії, спрямовані на активацію перш за все реакцій біосинтезу біогенних амінів у пресинаптичних терміналях нейронів. Як такий інноваційний вітчизняний комбінований засіб, який дозволяє реалізувати стратегію аугментації принципово іншим шляхом, слід назвати Депріліум. На його прикладі є доцільним розглянути основні можливості та переваги нейрометаболічної фармакотерапії та перспективи її застосування у стратегії аугментації при резистентних формах ПД.
До складу Депріліуму входять: S-аденозіл-L-метіонін (SAM) — 200 мг; L-метилфолат — 0,4 мг (еквівалентно 0,4 мг фолієвої кислоти); вітамін В12 (у формі метилкобаламіну) — 0,25 мг.
S-аденозіл-L-метіонін є природною сполукою в організмі людини, донатором активних метильних груп, що беруть участь у багатьох фізіологічних реакціях, і перш за все в головному мозку [10]. Особливо важливою у механізмах дії SAM є його участь у метаболічному ланцюгу біосинтезу біогенних амінів у ЦНС — серотоніну, норадреналіну та дофаміну, дефіцит яких служить найважливішим фактором розвитку депресивних розладів [10]. Крім того, дофамін, поряд з ацетилхоліном, розглядається як один із основних фізіологічних факторів, що забезпечують повноцінне функціонування когнітивної сфери [24]. Нарешті, SAM сприяє нормалізації структурно-функціональних характеристик нейрональних мембран (активація біосинтезу фосфоліпідів та захист від шкідливої дії вільнорадикального окиснення), тобто має певний нейропротекторний потенціал, необхідний для корекції когнітивної дисфункції на нейрональному рівні.
У клінічній практиці SAM проявляє виражену тимо-аналептичну активність як монотерапія при депресіях легкого та середнього ступеня тяжкості, що істотно перевершує плацебо та порівнянна з препаратами ТЦА [10, 27]. Однак особливо важливо відзначити, що поряд з виявленою ефективністю при монотерапії SAM у рамках стратегії аугментації підвищує клінічну відповідь на фармакотерапію СІЗЗС у пацієнтів з відсутністю або недостатньою вираженістю тимоаналептичної дії останніх [28], що суттєво розширює можливості сучасної антидепресивної терапії загалом з точки зору подолання клінічної резистентності до антидепресантів у неврології, і насамперед при ПД.
Нарешті, SAM характеризується дуже сприятливими характеристиками безпеки, особливо порівняно з конвенційними АД (ТЦА, СІЗЗС). Частота побічних ефектів при прийомі SAM наближається до плацебо. До них можна віднести епізоди слабкості, нудоти, серцебиття. Для SAM у принципі не характерні серйозні побічні ефекти.
У результаті SAM сьогодні можна оцінити як перспективний, але ще недооцінений засіб терапії афективних розладів, як альтернативу або доповнення при застосуванні антидепресантів.
Наступний компонент Депріліуму — L-метилфолат (фолієва кислота) вигідно доповнює SAM з точки зору синергізму їх клініко-фармакологічних ефектів.
L-метилфолат також є важливою ланкою-посередником у реакціях метилювання, що лежать в основі біосинтезу біогенних амінів у ЦНС, проте на більш ранніх стадіях, ніж SAM [13]. При депресіях відзначається дефіцит L-метилфолату у ЦНС, що розглядається як важливий фактор послаблення активності біогенних амінів та формування клінічної афективної симптоматики [13]. У клінічній практиці в рамках фармакотерапії депресій L-метилфолат виявляє свою ефективність насамперед як інструмент підвищення клінічної відповіді на терапію препаратами СІЗЗС при резистентних формах депресій [29], що підтверджує перспективність його застосування спільно з SAM та СІЗЗС у лікуванні депресивних розладів у пацієнтів із ПД. Цьому також сприяє високий рівень безпеки L-метилфолату і мінімальна кількість та рідкість побічних ефектів (нудота, слабкість, алергічні висипання, діарея), що не належать до категорії серйозних.
Нарешті, третій компонент Депріліуму — метилкобаламін (вітамін В12) є універсальним регулятором багатьох біосинтетичних процесів в організмі, у тому числі утворення біогенних амінів у ЦНС на самих ранніх стадіях їх біосинтезу [35]. У результаті прийому Депріліуму забезпечується послідовна активація фізіологічного ланцюга утворення серотоніну, норадреналіну і дофаміну: вітамін В12 — L-метилфолат — SAM. У низки пацієнтів з депресіями виявлено зниження рівня вітаміну В12 у крові, причому воно корелює з клінічною тяжкістю захворювання [9]. Аналогічно L-метилфолату вітамін В12 також виявився дієвим засобом підвищення клінічної відповіді у пацієнтів з резистентністю до терапії СІЗЗС [35].
Таким чином, Депріліум передбачає реалізацію принципово іншого — нейрометаболічного — підходу до стратегії лікування депресивних розладів, особливо цінного в рамках стратегії аугментації. При цьому важливо наголосити на наявності унікального для комбінованого нейротропного засобу не просто взаємодоповнення, а саме синергізму фармакологічних ефектів його компонентів, що гармонійно впливають на різні стадії процесів метилювання в рамках біосинтезу біогенних амінів у ЦНС. При цьому наявність нейропротекторного ефекту SAM дозволяє забезпечити прокогнітивну дію Депріліуму, не властиву більшості інших антидепресантів, але дуже важливу при ПД, коли когнітивна симптоматика тісно пов’язана з афективною. Крім того, застосування Депріліуму як ад’ювантної терапії при депресії дозволяє мінімізувати ефективну дозу СІЗЗС і завдяки цьому знизити ризик розвитку побічних ефектів цих засобів, особливо за їх поганої переносимості за умов тривалого курсового застосування. У результаті застосування Депріліуму в рамках стратегії аугментації не тільки підвищується ефективність застосування конвенційних антидепресантів, але й зменшуються ризики при їх призначенні.
Особливе значення для ангіоневрології, зокрема при ПД, мають питання безпеки фармакотерапії. Саме останній критерій є ще однією значущою перевагою Депріліуму перед конвенційними препаратами антидепресантів. Частота побічних ефектів при його прийомі наближається до плацебо. До них можна віднести епізоди слабкості, нудоти, серцебиття. Для компонентів Депріліуму в принципі не характерні будь-які серйозні побічні ефекти [10]. Для запобігання потенційному та вкрай незначному ризику розвитку серотонінового синдрому при комбінації Депріліуму з препаратами СІЗЗС терапію слід починати з мінімальних рекомендованих доз (200–400 мг/добу) та підвищувати їх тільки після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Саме згадані дози слід розглядати як оптимальні при застосуванні Депріліуму як стратегії аугментації при терапії конвенційними антидепресантами.
У багатьох пацієнтів у післяінсультному періоді виникають більш або менш виражені когнітивні порушення — від легких когнітивних розладів до маніфестації судинної деменції. Зазначений когнітивний дефіцит часто поєднується з афективними розладами, і тому проблема лікування ПД нерозривно пов’язана з проблемою фармакологічної корекції когнітивних функцій.
Зазвичай, якщо йдеться не про розвиток власне деменції, коли препаратами вибору є інгібітори ацетилхолінестерази та мемантин, з метою терапії когнітивної дисфункції легкого та середнього ступеня (у тому числі синдрому помірних когнітивних порушень) застосовують препарати ноотропів [1, 12]. Ці препарати є єдиними серед нейрофармакологічних засобів із поєднаною терапевтичною та профілактичною дією, тобто своєчасне застосування відповідного ноотропного засобу може не тільки зменшити клінічну симптоматику когнітивного дефіциту, але й суттєво загальмувати його подальше прогресування. Важливе місце серед ноотропних засобів з точки зору поєднання ефективності та безпеки посідають комбіновані натуральні засоби. Не поступаючись у більшості випадків за ефективністю ноотропам хімічної природи, вони значно перевершують останні за критерієм безпеки. Крім того, природні засоби ноотропного типу дії завдяки синергізму клініко-фармакологічних ефектів їхніх компонентів зменшують поліпрагмазію — одночасне призначення кількох монопрепаратів з різними механізмами дії, що оптимально впливає на досягнення комплаєнсу в процесі лікування. Нарешті, що дуже важливо, зокрема при ПД, зазначені засоби, як правило, безпечно поєднуються з іншими препаратами нейро-, психо- і соматотропного типу дії в рамках комбінованої терапії, що є необхідною в післяінсультному періоді.
Одним із таких вітчизняних комбінованих інноваційних засобів є Церебровітал.
До складу Церебровіталу (1 капсула) входять такі компоненти: екстракт гінкго білоба — 60 мг; екстракт готу кола, або центелли азійської — 100 мг; лецитин — 200 мг. За своїми механізмами дії ці компоненти оптимально доповнюють один одного.
Екстракт гінкго білоба давно відомий своїм унікальним поєднанням нейропротекторного (антиоксидантна, мембранотропна та енергетична дія), нейромедіаторного (стабілізація нейромедіаторного балансу) та вазотропного (нормалізація мікроциркуляції та реологічних параметрів крові, стимуляція венозного відтоку) ефектів [20, 36]. Екстракт центелли азійської має перш за все своєрідну антиоксидантну дію, спрямовану на стимуляцію природної антиоксидантної системи (ферментів супероксиддисмутази і каталази), а також нейромедіаторний (активація ГАМКергічних процесів) та вазотропний (венотонічний) ефекти. Але на особливу увагу з точки зору терапії як когнітивної дисфункції, так і ПД заслуговує нейропластична дія центелли, що забезпечує формування нових нейронних контактів, тобто активацію процесів пам’яті, здатності до навчання тощо [15, 33]. Крім того, добре відома роль послаблення нейропластичних процесів у корі та гіпокампі як важливої ланки в патогенезі депресивних розладів [11]. Тому застосування центелли як інструмента ноотропної фармакотерапії і засобу, що доповнює тимоаналептичну дію антидепресантів і Депріліуму, може бути дуже перспективним. Лецитин є провідним джерелом основного компонента нейрональних мембран — фосфоліпідів, а також бере участь у біосинтезі головного «нейромедіатора пам’яті» — ацетилхоліну [18].
Таким чином, Церебровітал можна розглядати як оптимальний інструмент корекції когнітивних розладів легкого та середнього ступеня в післяінсультному періоді, зважаючи на його своєрідний мультимодальний механізм дії на всі ланки патогенезу когнітивного дефіциту.
Водночас Депріліум можливо охарактеризувати як перспективний, але ще недооцінений засіб реалізації стратегії аугментації при застосуванні конвенційних антидепресантів в ангіоневрології. Саме при ПД на особливу увагу заслуговує доцільність комбінації Депріліум + Церебровітал, яка дозволяє одночасно оптимізувати призначення антидепресантів при згаданій формі патології і разом з тим ефективно впливати на супутню когнітивну симптоматику в рамках ПД. Подальше накопичення вітчизняного досвіду застосування комбінації Депріліум + Церебровітал дозволить оптимізувати фармакотерапію пацієнтів з однією із найбільш складних у лікувальному плані форм афективних розладів — післяінсультною депресією.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Отримано/Received 25.10.2022
Рецензовано/Revised 04.11.2022
Прийнято до друку/Accepted 14.11.2022
Список литературы
1. Бурчинский С.Г. Ноотропы: классификация, механизмы действия, сравнительная характеристика фармакологических свойств. К., 2004. 21 с.
2. Бурчинский С.Г. Проблема фармакотерапии невротических и соматизированных депрессий: критерии выбора антидепрессанта. Здоров’я України. 2005. № 6. С. 15.
3. Пантелеєнко Л.В. Післяінсультна депресія та чинники її розвитку. Укр. неврол. журн. 2015. № 1. С. 39-44.
4. Парфенов В.А. Постинсультная депрессия: распространенность, патогенез, диагностика и лечение. Неврол., нейропсихиатр., психосомат. 2012. № 4. С. 84-88.
5. Пінчук І.Я., Чайковська В.В., Стаднюк Л.А. та ін. Актуальні питання геронтопсихіатрії. Тернопіль, 2010. 431 с.
6. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. МИА, 2007. 426 с.
7. Старчина Ю.А. Постинсультная депрессия: научно обоснованные подходы к выбору терапии. Неврол., нейропсихиатр., психосомат. 2012. № 1. С. 116-120.
8. Цюрко Б.О., Пелепейченко А.Ю., Раскалей Д.В. Фармакотерапия постинсультной депрессии. Міжнар. неврол. журн. 2016. № 8. С. 81-83.
9. Coppen A., Bollander-Gouaille C. Treatment of depression: time to consider folic acid and vitamin B12. J. Psychopharmacol. 2005. Vol. 19. P. 59-65.
10. De Berardis D., Orsolini A., Serroni N. et al. A comprehensive review on the efficacy of S-adenosyl-methionine in major depressive disorder. CNS & Neurol. Disord. Drug Target. 2016. Vol. 15. P. 1-10.
11. Duman R.S. Theories of depression — from monoamines to neuroplasticity. Neuroplasticity: a new approach to the pathophysiology of depression. London: Sci. Press, 2004. P. 1-12.
12. Elgood A.L. Use of nootropic drugs in general practice: meta-analysis. J. Clin. Pract. Pharm. 2012. Vol. 9. P. 114-123.
13. Fava M., Borus J.S., Alpert J.E. et al. Folate, vitamin B12, and homocysteine in major depressive disorder. Amer. J. Psychiat. 1997. Vol. 154. P. 426-428.
14. Gainotti G., Azzoni A., Razzano C. et al. The post-stroke depression rating scale: a test specifically devised to investigate affective disorders of stroke patients. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 1997. Vol. 19. P. 340-356.
15. Gray N.E., Magana A.A., Lak P. et al. Centella asiatica — phytochemistry and mechanisms of neuroprotection and cognitive enhancement. Phytochem. Res. 2018. Vol. 17. P. 161-194.
16. Han C., Wang S.-M., Bahk W.-M. The potential utility of aripiprazole augmentation for major depressive disorder with mixed features specifier: a retrospective study. Clin. Psychopharmacol. & Neurosci. 2019. Vol. 17. P. 495-502.
17. Herrmann M., Bartels C., Wallesch C.W. Depression in acute and chronic aphasia: symptoms, pathoanatomo-clinical correlations, and functional implications. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1998. Vol. 29. P. 672-678.
18. Higgins J.P.T., Flicker L. Lecithin for dementia and cognitive impairment (review). The Cochrane Collaboration. 2009. Іssue 1. 26 p.
19. Holms R.J., Wermeyer K., Smith P.A. Depression and cardiovascular pathology: epidemiology and risk factors. Epidemiology Studies in Neurology and Psychiatry: Practical Guidelines. Chicago: Illinoys Univ. Press, 2002. P. 104-116.
20. Kaschel B. Ginkgo biloba: specificity of neuropsychological improvement — a selective review in search of differential effects. Hum. Psychopharmacol. 2009. Vol. 24. P. 343-370.
21. Ligowski S.A. Post-stroke affective disorders. Advances in Clinical Neurology. N.Y. Acad. Press, 2008. P. 344-372.
22. Linden T., Blomstrand C., Skoog I. Depressive disorders after 20 month’s in elderly stroke patients: a case-control study. Stroke. 2007. Vol. 38. P. 1860-1863.
23. Lokk J., Dolban A. Management of depression in elderly stroke patients. Neuropsychiat. Dis. Treat. 2010. Vol. 6. P. 539-549.
24. Mehta M.A., Riedel W.J. Dopaminergic enhancement of cognitive function. Curr. Pharm. Des. 2006. Vol. 12. P. 2487-2500.
25. Narashima K., Chan K.-L., Kosier J.T. et al. Does cognitive recovery after treatment of poststroke depression last? A 2-year follow-up of cognitive function associated with poststroke depression. Amer. J. Psychiat. 2003. Vol. 160. P. 1157-1162.
26. Paolucchi S. Advances in antidepressants for treating post-stroke depression. Expert. Opin. Pharmacother. 2017. Vol. 18. Іss. 10.
27. Papakostas G.I., Pancheri P., Scapicchio P., Chiare R.D. A double-blind, randomized, parallel-group efficacy and safety study of intramuscular S-adenosyl-methionine 1,4-butanedisuphonate (SAMe) versus in patients with major depressive disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2002. Vol. 5. P. 287-294.
28. Papakostas G.L., Mishoulon D., Shyu I. et al. S-adenosyl-methionine (SAMe) augmentation of serotonin reuptake inhibitors for antidepressants nonresponders with major depressive disorder: a double-blind, randomized clinical trial. Amer. J. Psychiat. 2010. Vol. 167. P. 942-948.
29. Papakostas G.L., Shelton R.C., Zajecka J.M. et al. L-me-thylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant major depression: results of two randomized, double-blind, parallel-sequential trials. Amer. J. Psychiat. 2012. Vol. 169. P. 1267-1274.
30. Robinson R.G., Spalletta G. Poststroke depression: a review. Can. J. Psychiat. 2010. Vol. 55. P. 341-349.
31. Rush A.J., Trivedi M.H., Wisniewski S.R. et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Amer. J. Psychiat. 2006. Vol. 163. P. 1905-1917.
32. Rush A.J., Trivedi M.H., Stewart J.W. et al. Combining medications to enhance depression outcomes (CO-MED): acute and long-term outcomes of a single-blind randomized study. Amer. J. Psychiat. 2011. Vol. 168. P. 689-701.
33. Seevarathan V., Banumathy P., Premmalatha M.R. et al. Functional properties of Centella asiatica Linn: a review. Int. J. Pharm. & Pharm. Sci. 2012. Vol. 4. Suppl. 5. P. 1-5.
34. Stewart J.W., McGrath P.J., Blondeau C. et al. Combination antidepressant therapy for major depressive disorder: speed and pro-bability of remission. J. Psychiat. Res. 2014. Vol. 52. P. 7-14.
35. Sved E.U., Wasay M., Awan S. Vitamin B12 supplementation in treating major depression disorder: a randomized controlled trials. Open Neurol. 2013. Vol. 7. P. 44-48.
36. Tomino C., Ilari S., Solfrizzi V. et al. Mild cognitive impairment and mild dementia: a role of Ginkgo biloba (EGB 761). Pharmaceuticals. 2021. Vol. 14. P. 305-320.
37. Vattaja R., Pohjasvaara T., Leppavuori A. et al. Magnetic resonance imaging correlates of depression after ischemic stroke. Arch. Gen. Psychiat. 2001. Vol. 58. P. 925-931.
38. Wang S.M., Han C., Pae C.U. Criticism of drugs in early development for the treatment of depression: what can be improved? Expert Opin. Investig. Drugs. 2015. Vol. 24. P. 445-453.
39. Xiong J., Lipsitz O., Nasri F. et al. Impact of COVID-19 pandemic on mental health in the general population: a systematic review. J. Affect. Disord. 2020. Vol. 277. P. 55-64.