Международный неврологический журнал Том 18, №8, 2022
Вернуться к номеру
Едаравон: доведена ефективність і безпека, міжнародне визнання в лікуванні гострого ішемічного інсульту
Авторы: Московко С.П.
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова, м. Вінниця, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Гостре порушення мозкового кровообігу продовжує залишатися однією з актуальних проблем неврології, що обумовлено його значною поширеністю, смертністю й інвалідизацією населення внаслідок цієї патології. Відомо, що патогенез гострого ішемічного інсульту складається з ішемічного каскаду реакцій у мозку, який призводить до збільшення продукції вільних радикалів, що чинять пряму пошкоджуючу дію на клітинні мембрани й органели (мітохондрії, комплекс Гольджі, ядро тощо), а також формує вторинні ефекти за рахунок ураження ендотелію капілярів — збільшення проникності судинної стінки, зростання тканинного набряку й поглиблення ішемії. Едаравон — блокатор ішемічного каскаду, який завдяки пасивній дифузії проникає через клітинні мембрани й активно видаляє пероксильні радикали за допомогою механізму донорства електронів, сприяє зниженню інтенсивності перекисного окиснення ліпідів і пригнічує пошкодження клітин ендотелію судин. Ефективність і безпека едаравону в лікуванні гострого ішемічного інсульту доведена в багатьох клінічних дослідженнях і кокранівському огляді. На сьогодні едаравон — це стандарт лікування гострого порушення мозкового кровообігу в Японії. У жовтні 2022 року в «Міжнародному журналі інсульту», офіційному виданні Всесвітньої організації боротьби з інсультом (World Stroke Organization), були опубліковані оновлені японські настанови з лікування гострого ішемічного інсульту з рекомендацією щодо призначення едаравону (рівень доказовості B).
Acute cerebrovascular accident continues to be one of the urgent problems of neurology due to the significant prevalence, mortality and disability of the population as a result of this pathology. It is known that the pathogenesis of an acute ischemic stroke consists of an ischemic cascade of brain reactions, which leads to an increase in the production of free radicals that have a direct damaging effect on cell membranes and organelles (mitochondria, Golgi apparatus, nucleus, etc.), and also causes secondary effects due to damage to the endothelium of capillaries — an increase in the vascular permeability, growth of tissue edema and deepening of ischemia. Edaravone is an ischemic cascade blocker, which, thanks to passive diffusion, penetrates through cell membranes and actively removes peroxyl radicals using the mechanism of electron donation, helps to reduce the intensity of lipid peroxidation and inhibits damage to vascular endothelial cells. The effectiveness and safety of edaravone in the treatment of acute ischemic stroke has been proven in many clinical trials and a Cochrane review. Today, edaravone is the standard treatment for acute cerebrovascular accident in Japan. In October 2022, in the International Journal of Stroke, the official publication of the World Stroke Organization, updated Japanese guidelines for the treatment of acute ischemic stroke were published recommending edaravone administration (level of evidence grade B).
Ключевые слова
гостре порушення мозкового кровообігу; вільні радикали; едаравон
acute cerebrovascular accident; free radicals; edaravone
Гостре порушення мозкового кровообігу є другою за поширеністю причиною смерті після ішемічної хвороби серця і основною причиною інвалідності у світі. Згідно з офіційною статистикою, в Україні щороку стається близько 100 тисяч інсультів, більше третини з них виникає в людей працездатного віку, 30–40 % хворих на інсульти помирають упродовж перших 30 днів і до 50 % — упродовж одного року від початку захворювання, 20–40 % хворих, які вижили, стають залежними від сторонньої допомоги, і лише близько 10 % повертаються до повноцінного життя [1, 2].
В умовах воєнного часу ця невтішна статистика продовжує погіршуватися. Незважаючи на значну міграцію населення (до 25 %), неможливість підрахунку кількості інсультів на окупованій території, відмічається зростання гострих ішемічних інсультів, у тому числі в осіб молодого віку. У зв’язку з цим розробка нових ефективних препаратів для лікування цієї патології є надзвичайно важливим медичним завданням [3–5].
Поява нового препарату, молекули в такій чутливій сфері, як лікування гострого ішемічного інсульту, зустрічається загалом спеціалістів з певною часткою недовіри й настороженістю. Концепція реваскуляризації (тромболізис і механічна тромбекстракція) за останні майже 20 років набула такого широкого визнання завдяки очевидності механізму дії та зростаючій доказовій базі — не тільки у клінічних випробуваннях, але й у реальній практиці, що всі поточні зусилля з реорганізації системи допомоги при інсульті спрямовані на боротьбу з часом: пришвидшити, наскільки це можливо, момент початку надання допомоги й максимально використати шанс пацієнта на збереження речовини мозку, хоча б її частки, у цих критичних умовах.
Цьому сприяє динамічний розвиток технологій нейровізуалізації, зростання оснащеності лікарняних закладів сучасним обладнанням для ендоваскулярного втручання, підвищення досвідченості персоналу на всіх етапах надання допомоги тощо. Але при цьому трохи відсувається на другий план і реальна статистика, і більш ранні світоглядні досягнення, які, власне, і привели до розвитку концепції реваскуляризації.
У кращих клініках розвинених країн світу частота застосування тромболітичної терапії сягнула 30 % у пацієнтів з ішемічним інсультом (в Україні ми в цілому подолали 5% межу, а в окремих центрах активність стабільно сягає 15 %). Мета, сформульована Європейською ініціативою з інсульту (План дій до 2030 року в Європі), — досягти 15 % тромболітичної терапії та 5 % тромбекстракцій серед усіх пацієнтів з ішемічним інсультом. Вражаючі цифри глобально для Європи, але вони, на жаль, не означають, що всі, кому застосовані ці революційні заходи, отримають очевидну користь у вигляді радикального зменшення симптомів захворювання, збереження життя й працездатності чи хоча б здатності до самообслуговування й незалежності.
Тільки 30 % пацієнтів отримують повну реканалізацію внаслідок процедури тромболізису [17], а близько 30 % пацієнтів з оклюзією великих судин не досягають успішної реперфузії після процедури ендоваскулярної тромбектомії [18]. До того ж від 14 до 34 % популяції пацієнтів з первинним досягненням реканалізації при тромболізисі отримують реоклюзію судини [19]!
А інші пацієнти, які через різні обставини не потрапили в терапевтичне вікно для виконання тромболізису чи механічної тромбекстракції або в яких застосування цих заходів не дало бажаного результату — реваскуляризації? Сучасна стратегія, знову ж таки, на превеликий жаль, застигла на постулаті організації найкращого догляду і ранньої, активної та тривалої реабілітації. Безумовно, це статистично виправдовує себе зростанням на кілька відсотків (у межах 5–10 %) числа пацієнтів, які за оцінками функціонального наслідку інсульту на 90-й день попадають у діапазон 0–2 бали за модифікованою шкалою Ренкіна (стають незалежними від сторонньої допомоги) чи навіть 3 бали (потребують мінімальної допомоги в повсякденному існуванні). І це справедливо вважається досягненням у такій складній сфері, як мозкова судинна катастрофа. Як бачимо, успіх вимірюється досягненнями в декілька відсотків (5–10 %), і слід звернути увагу на інші можливості, що можуть додати частку позитивного результату в кінцеві сприятливі оцінки функціонального стану постраждалих осіб.
Як згадувалось, ері реваскуляризації відкрила дорогу концепція ішемічної пенумбри — тимчасового «переживання» мозковою тканиною кисневого ішемічного голодування. Її дослідження привело до розкриття каскаду процесів, які послідовно розгортаються навколо нейроваскулярної одиниці (структурно-функціональної одиниці нервової системи, яка включає нейрон, глію, переважно астроцитарну, і ділянку, що живить їх, — вони працюють у симбіозі). На жаль, пошкоджуючий каскад не обмежується тільки кількагодинним стресом власне ішемії — глутаматною ексайтотоксичністю, кальцієвим інфлюксом у клітину і лізисом її органел, а триває далі за сценарієм хоч і адаптивним, але в силу масштабу — пошкоджуючим: утворення активних кисневих радикалів, активація ферментів, пошкодження ендотелію судин, збільшення проникності гематоенцефалічного бар’єра, набряк і, зрештою, нейрогенне запалення (години чи тижні). Ці процеси добре вивчені, і запобіганню, їх перериванню присвячені дослідницькі зусилля останніх десятиліть, хоч і з мінімальним позитивним результатом.
Причини такої низької ефективності так званої цитопротекторної терапії (ідеться вже про захист усіх складових нейросудинної одиниці як структурного і функціонального цілого) полягають насамперед у низькій проникності ззовні препаратів з потенціальною захисною та репаративною властивістю в ішемізовану зону: там різко знижений кровотік і швидко розвиваються набрякові процеси, що утруднює доступ до елементів одиниці й дифузію крізь мембрани.
На сьогодні тільки одна молекула продемонструвала здатність працювати у вказаних умовах. Вона достатньо мала й доволі легко проникає вглиб мозкової тканини у вогнищі ураження, пасивно дифундує, не потребуючи додаткових енерговитрат на процес. Розроблена наприкінці 90-х років у Японії, молекула пройшла всі стадії клінічного випробування як МСІ-186 і у 2001 році під назвою «едаравон» увійшла в клінічну практику лікування ішемічного інсульту в Японії [6]. Двадцять років тривають спостереження й клінічні дослідження препарату, і у 2009 році методика лікування ним увійшла в національні стандарти терапії ішемічного інсульту в Японії (а згодом — у такі ж керівництва в Китаї, Південній Кореї, Тайвані та інших країнах південно-східного регіону) [рівень доказовості В], сягаючи 87–92 % випадків використання в загалу хворих.
Цікаво, що в останньому перегляді національного клінічного керівництва з менеджменту ішемічного інсульту Японії едаравон зберіг свою позицію [B] і згадується поряд з актилізе [A] (щоправда, доза останнього рекомендується 0,6 мг/кг замість стандартної у світі 0,9 мг/кг — особливість, що базується на відповідних національних доказових дослідженнях). Лише два фармацевтичних середники згадуються в керівництві! Але важливим є те, що вперше в провідному міжнародному інсультному журналі — International Journal of Stroke — у жовтні 2022 року був опублікований скорочений варіант японських настанов. Дотепер світ досить прохолодно ставився до практики східних країн, їх поглядів і використовуваної методології. Ця публікація демонструє визнання досягнень японської медицини у лікуванні інсульту та рівень функціональної результативності [7].
Японія — розвинена країна із суворою регуляторною системою і з найнижчим показником смертності — 33,6 на 100 000 населення, вона посідає аж 157-ме місце в рейтингу смертності від інсульту [7]. Стандарти лікування пацієнтів з ішемічним інсультом практично не відрізняються від найкращих практик у світі, і, можливо, саме широке застосування едаравону в гострому періоді робить суттєвий внесок у такі вражаючі результати.
Механізм дії едаравону, хоча і не до кінця з’ясований, полягає головним чином у зменшенні кількості активних перекисних (пероксильних) радикалів, що утворюються в зоні ішемії мозку, як всередині клітин, так і назовні від них, у міжклітинному просторі. Ця реакція, як і багато інших у ішемічному каскаді, має компенсаторний, фізіологічний характер — спроба забезпечити енергоутворення (АТФ) для функціонування мембранних насосів клітин в умовах кисневого голодування. Але її надмірний, лавиноподібний і неконтрольований характер перетворює процес у патологічний, руйнівний. Прибирання (скавенджинг) перекисних радикалів відбувається за рахунок донації їм едаравоном вільного електрону, завдяки чому нейтралізуються шкідливі речовини. Найбільш злоякісним продуктом, який різко збільшує концентрацію в ішемізованому мозку, є пероксинітрит (ОNOO–), що утворюється завдяки підвищеній активності NO-синтетаз (нейрональної (nNOS) та індуцібельної (iNOS)), у той час як корисна й необхідна ендотеліальна NO-синтетаза (eNOS), що забезпечує розширення капілярів і збільшує таким чином приплив крові до компонентів нейросудинної одиниці, пригнічується [8, 9].
Едаравон пригнічує активність nNOS та iNOS, блокує активність пероксинітриту і водночас збільшує активність ендотеліальної NO-синтетази, підвищуючи вміст NO. Такий унікальний механізм дії, разом із пригніченням функції NMDA-рецепторних кальцієвих каналів (прямо чи опосередковано — ще не до кінця встановлено) і блокадою викиду прозапальних цитокінів, призводить до зменшення цитотоксичного інфлюксу кальцію до клітин (нейронів, глії), захисту ендотелію і зменшення проникності гематоенцефалічного бар’єра. А це, у свою чергу, клінічно проявляється зменшенням інтенсивності набряку в ураженій зоні та за її межами [8, 9].
Отже, діючи на ключові патогенетичні ланки ішемічного каскаду, донатор вільних електронів розриває ланцюг чи сповільнює його хід, надаючи іншим компенсаторним механізмам мозку можливість розгорнути свою дію. Важливо, що ішемічний каскад у широкому розумінні не обмежується кількома першими годинами після початку мозкової катастрофи. Послідовна дія його вторинних механізмів пошкодження, включно з нейрозапаленням, розтягується на декілька тижнів, принаймні активно — щонайменше на два. Едаравон (Ксаврон®) опосередковано блокує нейрозапалення і сприяє активності репаративних процесів, прискорюючи відновлення. Зрозуміло, чому методологія використання препарату в гострому періоді інсульту передбачає курс щонайменше 10–14 днів (двічі на добу). У даному випадку рекомендована тривалість введення дорівнює тривалості захисної дії на всі компоненти нейроваскулярної одиниці [8–10].
Теоретичні міркування, засновані на глибоких експериментальних доклінічних випробуваннях, знаходять підтвердження в результатах клінічних досліджень (реєстраційні дослідження 2–3-ї фази [11]) і величезному загалі свідчень щодо застосування препарату з позитивним ефектом у реальній клінічній практиці.
У згаданому [11] плацебо-контрольованому дослідженні 3-ї фази оцінка функціонального результату в пацієнтів з ішемічним інсультом проводилась на 90-й день за модифікованою шкалою Ренкіна (mRS). Відзначили повну відсутність функціональних порушень у 27 з 125 хворих (21,6 %) у групі едаравону проти 12 з 125 (9,6 %) у хворих у групі плацебо. Ніякої статистично значущої відмінності в частоті виникнення несприятливих реакцій виявлено не було; при цьому кількість пацієнтів, у яких виникли несприятливі реакції, становила 9 з 125 і 14 з 125 у групах едаравону й плацебо відповідно.
У дослідженні PROTECT 4.5 було показано, що едаравон вірогідно знижує частоту внутрішньоцеребральних крововиливів унаслідок тромболізису при його паралельному застосуванні з альтеплазою за умови призначення в перші 3 години у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом — з 4,80 до 1,77 % (р < 0,0001) [12].
У роботі M. Enomoto et al. [13] показано, що поєднання едаравону з ендоваскулярною реперфузійною терапією є перспективною стратегією щодо гострого ішемічного інсульту, оскільки забезпечує кращу функціональну незалежність на момент виписки зі стаціонару, а також зменшує внутрішньогоспітальну смертність і частоту внутрішньочерепних крововиливів. Це ретроспективне дослідження охопило понад 10 000 пацієнтів (Stroke, 2019) і показало вірогідно кращі наслідки поєднаної терапії порівняно з контролем (тільки ендоваскулярна реперфузія) з особливим акцентом на зменшенні симптоматичних крововиливів (1,4 % проти 2,7 %; р = 0,025) і госпітальної смертності (9,8 % проти 17,3 %; р < 0,0001).
Такий результат за масштабом корисного наслідку вже можна поставити в один ряд з надбаннями, що за останні десятиліття увійшли в інсультну допомогу взагалі: створенням інсультних блоків і центрів, упровадженням тромболітичної терапії, застосуванням ендоваскулярної реперфузії.
Терапевтичний ефект едаравону при ішемічному інфаркті тяжкого ступеня в каротидному басейні був продемонстрований у дослідженні K. Toyoda et al. [14]. Едаравон вводили протягом 14–30 днів пацієнтам з інсультом, який розвинувся внаслідок оклюзії внутрішньої сонної артерії, і базовими оцінками за NIHSS не менше за 15 балів.
Об’єм інфаркту, виміряний за допомогою комп’ютерної томографії, був нижче в групі, яка отримувала едаравон: 154 і 241 см3 на 2-й і 5–7-й день відповідно порівняно з 241 і 321 см3 у контрольній групі. Зміщення серединних структур головного мозку було меншою мірою виражено в групі, яка отримувала едаравон: 3,5 мм на 2-й і 8,2 мм на 5–7-й день порівняно з контрольною групою, у якій воно становило 7,7 і 11,5 мм відповідно. Число пацієнтів, які померли протягом 14 днів після маніфестації захворювання, становило 6 (20 %) у групі, що отримувала едаравон, і 14 (45 %) у контрольній групі.
Автори дослідження дійшли висновку, що терапія едаравоном на ранньому етапі затримувала прогресування інфаркту і набряків у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом тяжкого ступеня в каротидному басейні і зменшувала смертність у гострій фазі захворювання.
У відкритому багатоцентровому національному дослідженні СТІКс (Супутня Терапія Інсульту Ксавроном) взяли участь 570 пацієнтів, які в курсі лікування інсульту використовували генеричний препарат едаравону Ксаврон®, і 430 хворих, які отримували стандартну терапію [15]. Оцінка кінцевого результату й наслідків інсульту проводилась двічі — при виписці пацієнтів зі стаціонару і через 3 місяці від початку симптомів.
Дослідження показало, що у вірогідно меншої кількості пацієнтів, які отримували Ксаврон®, виникало погіршення стану свідомості й неврологічного дефіциту (на 3–5-й день захворювання), а тривалість такого погіршення була коротшою (p < 0,001). Хворі раніше стабілізувались у соматичному й неврологічному сенсі (p < 0,001), у них виникало менше соматичних ускладнень перебігу, а частота клінічно значущих геморагічних трансформацій була в понад два рази меншою (1,84 % проти 5,67 %; p = 0,0012).
Оцінка функціонального стану пацієнтів на 90-й день від початку захворювання за шкалою mRS також показала перевагу застосування додаткової терапії Ксавроном у діапазоні 0–1 бал (практичне одужання): 32,7 % у контролі і 42,4 % в основній групі (p = 0,0018). Більше того, такий самий результат досягнутий при аналізі діапазону 0–2 (одужання чи мінімальний дефіцит, що дозволяє повноцінно виконувати процедури самообслуговування, бути незалежним у повсякденному житті): 56,1 і 65,4 % відповідно (p = 0,0029).
Важливою особливістю цього дослідження, проведеного в умовах реальної клінічної практики, із залученням 50 центрів надання допомоги при інсульті та з незалежною статистичною оцінкою результатів було те, що отримані позитивні дані були приблизно в тих самих діапазонах, що у відповідних спостереженнях інших авторів. Це доводить не тільки об’єктивний, неупереджений характер проведеного вивчення клінічного впливу едаравону (Ксаврону®) на наслідки перенесеного інсульту, але й вимір цього впливу.
У кокранівський огляд були включені випробування, у яких оцінювалась ефективність і безпека призначення едаравону при гострому порушенні мозкового кровообігу порівняно зі стандартною терапією. Доза ін’єкцій едаравону становила 60 мг на добу, тривалість курсу лікування — 14 днів. У групі едаравону спостерігалось збільшення частки учасників зі значним неврологічним поліпшенням порівняно з контрольною групою, причому зі значною різницею — у 2 рази. Небажані явища не мали відмінностей між групою лікування й контрольною групою [16].
І наостанок. Кожен новий крок у розумінні процесів, що відбуваються під час гострого ураження нервової системи, такого як інсульт, просуває нас до мети — адекватного надання допомоги, збільшення шансів пацієнта на збереження життя і функціональне відновлення. І якщо на цьому шляху з’являються нові можливості, як організаційні, так і фармакологічні, збільшення цього шансу, ми мусимо використовувати їх максимально. Відсоток підвищення шансів може здаватись не радикальним, не революційним, але нехтувати такою можливістю неможливо.
Історія входження едаравону в стратегію лікування гострого ішемічного інсульту і результати його використання демонструють можливість запобігати злоякісному перебігу процесу, ускладненням, збільшити частку пацієнтів із сприятливими наслідками й більш високим рівнем збереження функціонування.
Лікарні, які вводять у свої стандарти допомоги едаравон (Ксаврон®), уже відчули позитивний вплив нової стратегії (хоча препарат ще не включений до національного переліку засобів державних закупівель). Сподіваємось, що це питання часу і відповідального ставлення державних структур до оцінки кінцевих результатів лікування гострих станів, збереження функціональних спроможностей пацієнтів і життєвих горизонтів тих, хто доглядає за ними.
Навіть невелике просування до кращого результату заслуговує на увагу, тим більше що воно достатньо обґрунтоване з наукової точки зору й практичного досвіду.
Висновки
— Едаравон — блокатор ішемічного каскаду, який завдяки пасивній дифузії проникає через клітинні мембрани й активно видаляє пероксильні радикали за допомогою механізму донорства електронів, сприяє зниженню інтенсивності перекисного окиснення ліпідів, збільшує продукцію ендотеліального NO, блокує активацію ней-рональної та індуцибельної синтази оксиду азоту, опосередковано блокує продукцію медіаторів запалення і зменшує пошкодження клітин ендотелію.
— Висока клінічна ефективність і безпека едаравону при гострому ішемічному інсульті доведені в кокранівському огляді, а також у великій кількості рандомізованих мультицентрових досліджень, підтверджуються результатами повсякденної клінічної практики як у світі, так і в Україні.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Отримано/Received 21.11.2022
Рецензовано/Revised 03.12.2022
Прийнято до друку/Accepted 16.12.2022
Список литературы
1. Хобзей Н.К., Мищенко Т.С., Голик В.А., Ипатов А.В. Эпидемиология инсульта, клинические и экспертные аспекты в Украине. Судинні захворювання головного мозку. 2010. № 4. С. 2-6.
2. Галушко О.А. Особливості виникнення та перебігу електролітних порушень в гострий період інсульту у хворих на цукровий діабет. Медицина неотложных состояний. 2017. № 1(80). С. 87-92.
3. Feuerstein G.Z., Chavez J. Translational Medicine for Stroke Drug Discovery: The Pharmaceutical Industry Perspective. Stroke. 2009. 40. S121-S125.
4. Ginsberg M.D. Current Status of Neuroprotection for Cerebral Ischemia. Stroke. 2009. 40. S111-S114.
5. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, pre-sent and future. Neuropharmacology. 2008. 55(3). 363-389.
6. Японський досвід лікування пацієнтів із гострим ішемічним інсультом. Гість редакції — професор Yukito Shinohara. https://www.uf.ua/wp-content/uploads/2020/01/Intervyu-z-SHinogaroyu-MNJ_-8_110_2019.pdf.
7. Miyamoto S., Ogasawara K., Kuroda S., Itabashi R., Toyoda K. et al. Japan Stroke Society Guideline 2021 for the Treatment of Stroke. International Journal of Stroke. 2022. 17(9). 1039-1041.
8. Watanabe K., Tanaka M., Yuki S., Hirai M., Yamamoto Y. Насколько эффективен эдаравон при лечении острого ишемического инсульта и бокового амиотрофического склероза? Міжнародний неврологічний журнал. 2018. № 6(100). С. 46-58.
9. В Україні анонсовано появу нового препарату Ксаврон (едаравон) для лікування гострого ішемічного інсульту і бічного аміотрофічного склерозу. Аптека. 2018. № 31(1152). С. 2.
10. Pérez-González A., Galano A. OH radical scavenging activity of Edaravone: mechanism and kinetics. J. Phys. Chem. 2011. 115. 1306-1314.
11. The Edaravone Acute Brain Infarction Study Group. Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction: randomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters. Cerebrovasc. Dis. 2003. 15. 222-229.
12. Yamaguchi Т., Awano Н., Matsuda Н., Tanahashi Т. Edaravone with and without .6 Mg/Kg Alteplase within 4.5 Hours after Ischemic Stroke: A Prospective Cohort Study (PROTECT4.5). Journal of stroke and cerebrovascular diseases. 2017. 1-10.
13. Enomoto M., Endo A., Yatsushige H., Fushimi K., Otomo Y. Clinical Effects of Early Edaravone Use in Acute Ischemic Stroke Patients Treated by Endovascular Reperfusion Therapy. Stroke. 2019. 50(3). 652-658.
14. Toyoda K., Fujii K., Kamouchi M. et al. Free radical sca-venger, edaravone, in stroke with internal carotid artery occlusion. J. Neurol. Sci. 2004. 221. 11-17.
15. Остаточна оцінка результатів дослідження СТІКс (Супутня Терапія Інсульту Ксавроном). https://xavron.com.ua/publications/ostatochna-oczinka-rezultativ-doslidzhennya-stiks-suputnya-terapiya-insultu-ksavronom.
16. Feng S., Yang Q., Liu M., Li W., Yuan W., Zhang S., Wu B., Li J. Кохранівська база даних систематичних оглядів. Едаравон для лікування гострого ішемічного інсульту. https://www.uf.ua/anesteziolog-ta-medytsyna-nevidkladnyh-staniv/kohranivska-baza-danyh-systematychnyh-oglyadiv-edaravon-dlya-likuvannya-gostrogo-ishemichnogo-insultu.
17. Alexandrov A.V., Grotta J.C. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Neurology. 2002. 59(6). 862-867. Doi: 10.1212/WNL.59.6.862.
18. Goyal M., Menton B.R., van Zwam W.H. et al. HERMES collaborators Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomized trials. Lancet. 2016. 387(10029). 1723-1731. Doi: 10.1016/S0140-6736(16)00163-X.
19. Saqqur M., Molina C.A., Salam A. et al. CLOTBUST Investigatoяrs. Clinical deterioration after intravenous recombinant tissue plasminogen activator treatment: a multicenter transcranial Doppler study. Stroke. 2007. 38(1). 69-74. Doi: 10.1161/01.STR.0000251800.01964.f6.