Международный неврологический журнал Том 19, №1, 2023
Вернуться к номеру
Мембранопротекція при хронічній цереброваскулярній патології: принципи та критерії вибору лікарського засобу
Авторы: Бурчинський С.Г.
ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті розглянуті сучасні погляди на проблему фармакотерапії хронічної ішемії головного мозку, зокрема на можливості стратегії нейропротекції як одного з провідних напрямів лікування й профілактики ангіоневрологічної патології. З цієї точки зору проаналізовані вимоги до вибору оптимального фармакологічного інструменту зазначеної стратегії, перш за все з метою захисту нейрональних мембран — мембранопротекції. Особливу увагу при цьому приділено механізмам дії та особливостям клінічного застосування препарату Ліра (цитиколін) — засобу з унікальними клініко-фармакологічними властивостями, які дозволяють реалізувати стратегію патогенетично обґрунтованої нейро- і мембранопротекторної фармакотерапії при порушеннях мозкового кровообігу. Детально розглянуті механізми дії, клінічна ефективність Ліри (цитиколіну), його характеристики безпеки й рекомендації щодо практичного застосування препарату.
The article considers modern views on the problem of pharmacotherapy for chronic cerebral ischemia, in particular on the options of neuroprotection strategy as one of the leading directions of treatment and prevention of angioneurological pathology. From this point of view, the requirements for choosing the optimal pharmacological tool of the specified strategy are analyzed, primarily with the aim of protecting neuronal membranes — membrane protection. Special attention was paid to the mechanisms of action and features of the clinical use of Lira (citicoline), a drug with unique clinical and pharmacological properties that allow implementing a strategy of pathogenetically based neuro- and membrane-protective pharmacotherapy for disorders of cerebral blood circulation. Mechanisms of action, clinical effectiveness of Lira (citicoline), its safety characteristics and recommendations for practical use of the drug are considered in detail.
Ключевые слова
хронічна цереброваскулярна патологія; нейропротекція; мембранопротекція; цитиколін
chronic cerebrovascular pathology; neuroprotection; membrane protection; citicoline
Сучасний етап розвитку медицини характеризується подальшою актуалізацією неврологічної патології як однієї з провідних причин інвалідизації та смерті населення. Важливу роль у структурі захворювань центральної нервової системи відіграють судинні ураження головного мозку — як гострі, так і хронічні. При цьому важливо підкреслити, що переважна більшість (до 90 %) випадків судинних захворювань центральної нервової системи (ЦНС) належить саме до хронічних порушень мозкового кровообігу, або хронічної ішемії головного мозку (ХІГМ).
Тут необхідно підкреслити, що одним з провідних чинників розвитку цереброваскулярної патології, зокрема ХІГМ, є ситуації хронічного стресу. Ця проблема на сьогодні актуальна для всієї світової медицини, а в Україні в умовах війни набуває особливого значення. Саме хронічний стрес є основою розвитку великої групи нозологічних форм — так званих хвороб цивілізації, куди входять цереброваскулярна й психосоматична патологія, а також неврози [1, 5, 15], тобто основних форм захворювань у практиці невролога й сімейного лікаря.
Необхідно підкреслити, що при хронічному стресі найбільше страждає саме ЦНС, причому його ушкоджуюча дія проявляється на всіх рівнях структурно-функціональної організації ЦНС: системному (ней-ромедіаторний дисбаланс), клітинному (порушення енергетичного потенціалу і функцій нейронів) і судинному (перш за все порушення мікроциркуляції), про що детальніше буде сказано далі.
У клінічному плані згадані порушення характеризуються певною послідовністю проявів тих чи інших симптомів дисфункції ЦНС. На початкових етапах розвитку ХІГМ провідним симптомокомплексом є прояви церебрастенії та когнітивні порушення. Найчастіше скарги в цей період зводяться до головного болю, запаморочення, погіршення пам’яті, роздратованості, труднощів при концентрації уваги, швидкої втомлюваності, зниження працездатності. Також може відзначатися мікроорганічна симптоматика. При прогресуванні захворювання виникають рухові розлади, значне погіршення пам’яті, з’являються транзиторні судинні кризи, тобто симптоми, що суттєво обмежують працездатність і соціальну адаптацію. У подальшому можливий розвиток судинної деменції, екстрапірамідного синдрому, різних грубих вогнищевих уражень, що призводить до інвалідизації хворих [4].
У підсумку провідними завданнями фармакотерапевтичного впливу при ХІГМ є, з одного боку, застосування відповідної лікувальної стратегії в максимально ранні терміни, а з іншого — спрямований вплив на ключові ланки розвитку патологічного процесу.
Одним з головних напрямів фармакотерапії в ангіо-неврологічній практиці сьогодні є нейропротекція. У той же час ефективність даної стратегії в неврології — як при гострих, так і при хронічних порушеннях мозкового кровообігу — часто дискутується і навіть підлягає сумніву, що багато в чому пов’язано як з недоліками або помилками в дизайні досліджень, так і з вибором не-адекватного інструменту її реалізації, тобто конкретного лікарського засобу [2, 6, 16].
У свою чергу, зазначена проблема вибору пов’язана з тим, що більшість запропонованих і апробованих як нейропротектори препаратів мають переважно нейрометаболічну і, тією чи іншою мірою, антиоксидантну й вазотропну дію. У той же час можливості впливу на мембранні й нейромедіаторні механізми розвитку патологічного процесу при ішемії мозку в клінічному плані нерідко багато в чому залишаються нереалізованими — як через складнощі в забезпеченні прямого мембранопротекторного ефекту, так і внаслідок певної недооцінки ролі медіаторного дисбалансу в порушеннях функцій ЦНС при ХІГМ.
Отже, перед лікарем-неврологом постає запитання: на чому має ґрунтуватися вибір препарата-нейропротектора в терапії ХІГМ?
Тут перш за все необхідно виділити основні механізми дії, які повинен мати такий препарат, з урахуванням як загальних принципів нейропротекції, так і його впливу на провідні шляхи патогенезу ураження ЦНС і фактора хронічного стресу.
Зазначені механізми в цілому можна розподілити:
а) на клітинні; б) системні. Розглянемо їх більш детально.
До основних клітинних механізмів порушень функцій ЦНС слід віднести:
1) деструкцію нейрональних мембран;
2) розвиток енергодефіциту нейронів;
3) порушення іонного транспорту;
4) порушення протеїнсинтезуючих процесів.
У даному переліку невипадково на перше місце поставлені порушення структури та функції нейрональних мембран. Нейрональні мембрани — як зовнішні, так і внутрішні, мітохондріальні — є напрочуд чутливими навіть до мінімального дефіциту кисню й розвитку тканинної гіпоксії як основи стресогенного ушкодження ЦНС. Найбільш чутливим у цьому плані є основний компонент структури і функції мембрани — фосфоліпіди. Їх вміст у мембрані в умовах ішемії різко знижується, при цьому збільшується концентрація іншого компонента мембран — холестерину. У підсумку порушується енергоутворююча функція мітохондрій, змінюється іонний гомеостаз поза клітиною і всередині неї, активізуються процеси вільнорадикального окиснення, що кінець кінцем призводить до розвитку реакцій нейрозапалення, феномену апоптозу й загибелі нейрона [14].
Отже, найважливішим висновком з вищесказаного слід визнати необхідність забезпечення спрямованої мембранопротекторної дії, що має на меті активацію біосинтезу фосфоліпідів як провідного інструменту захисту нейронів від патологічного впливу ішемії та гіпоксії. Більше того, без наявності в конкретного лікарського засобу такого механізму дії не можна говорити про повноцінність стратегії нейропротекції в цілому.
Що стосується системного (нейромедіаторного) рівня ураження мозку в умовах гіпоксії, то тут важливим фактором розвитку неврологічних ускладнень є ней-ромедіаторний дисбаланс, і в першу чергу ослаблення активності головного медіатора, відповідального, зокрема, за реалізацію когнітивних функцій, — ацетилхоліну. Важливо підкреслити, що саме холінергічна недостатність є пусковим механізмом нейромедіаторного дисбалансу в ЦНС і вторинного залучення моноамінергічних, глутаматергічної і пептидергічних систем у патологічний процес при когнітивній дисфункції та деменціях [20].
Особливо слід відзначити роль ацетилхоліну при судинних когнітивних порушеннях на ґрунті ХІГМ. Одним з механізмів ушкоджуючої дії ішемії є холінергічна недостатність, обумовлена ослабленням біосинтезу ацетилхоліну, порушенням балансу ферментів його метаболізму в бік активації ферменту його руйнування — ацетилхолінестерази, втратою холінергічних нейронів. Крім того, при цереброваскулярній патології, так само як і при деменціях, зменшуються кількість і розміри холінергічних нейронів у базальному ядрі Мейнерта, що забезпечує холінергічну іннервацію кори головного мозку, зменшується кількість М-холінорецепторів у корі, гіпокампі й стріатумі та Н-холінорецепторів — у гіпокампі й таламусі [10, 17]. Тому активацію біосинтезу ацетилхоліну слід розглядати як важливий компонент нейропротекторної дії, що безпосередньо обумовлює повноцінність когнітивного функціонування.
Багато препаратів-нейропротекторів, що застосовуються сьогодні в клінічній практиці, тією чи іншою мірою впливають на стан нейрональних мембран і ней-
ромедіаторний дисбаланс у ЦНС. Однак тільки один препарат має: а) спрямовану; б) селективну; в) поєднану; г) клінічно значущу мембранопротекторну й холінергічну дію і до того ж має широку світову клінічну доказову базу як інструмент стратегії нейропротекції при різноманітних формах патології. Таким препаратом є цитиколін (Ліра).
Серед інших нейропротекторів цитиколін виділяється перш за все своєю хімічною природою. Він складається з двох компонентів — метаболітів природних фізіологічних реакцій у ЦНС — цитидину й холіну, з чим пов’язані: 1) висока біодоступність (до 100 %); 2) максимальна фізіологічність дії; 3) легке й швидке включення в метаболічні й нейромедіаторні процеси в ЦНС; 4) безпека даного засобу. В організмі цитиколін «працює» у формі біологічно активної сполуки — цитидин-5-дифосфохолін. Найважливішим його ефектом є активація біосинтезу мембранних фосфоліпідів нейронів мозку, і в першу чергу фосфатидилхоліну [7, 18].
Відомо, що фосфоліпіди є найважливішим структурно-функціональним компонентом нейрональної мембрани, що забезпечує повноцінну реалізацію процесів іонного транспорту, передачі нервового імпульсу тощо [19]. При ішемії головного мозку відзначається зниження вмісту фосфоліпідів у ЦНС, багато в чому за рахунок порушення енергетичного метаболізму й дефіциту макроергічних сполук [19]. Також необхідно відзначити, що розвиток усіх згаданих деструктивних процесів прямо корелює з тривалістю ішемії, тобто при несвоєчасній корекції деструкція структурно-функціональних компонентів нейрональних мембран стає не-оборотною.
Тому особливий інтерес становлять ефекти цитиколіну як універсального мебранопротектора, що не має аналогів у клінічній практиці. Ці ефекти реалізуються перш за все за рахунок активації біосинтезу основного фосфоліпідного компонента нейрональних мембран — фосфатидилхоліну, а також шляхом послаблення процесів його катаболізму — пригнічення активності ферменту фосфоліпази А2 [7], тобто цитиколін — єдиний нейропротектор, який спрямовано впливає на фундаментальні механізми підтримки цілісності мембрани. Також унікальною характеристикою цитиколіну як мембранопротектора є стабілізація вмісту кардіоліпіну — основного компонента внутрішніх мітохондріальних мембран, на який не впливають інші нейропротектори [17]. За рахунок цього ефекту досягається нормалізація енергетичного потенціалу нейрона, оскільки мітохондрії є чутливими навіть до мінімального дефіциту кисню. Можливість впливу на мітохондріальні мембрани відкриває шлях до максимально ранньої корекції енергетичного потенціалу нейрона.
У результаті реалізації згаданих ефектів стабілізуються такі чутливі до гіпоксії параметри життєдіяльності нейрона, як активність Na+-K+-АТФази і біосинтез глутатіону, що, з одного боку, нормалізує іонний транспорт через мембрану, а з іншого — запобігає розвитку процесів вільнорадикального окиснення [11].
Не менше значення мають і нейромедіаторні (системні) механізми дії цитиколіну, зокрема, на процеси холінергічної медіації — основної нейромедіаторної системи, відповідальної за реалізацію когнітивних функцій і при цьому найбільш чутливої до розвитку ішемічного пошкодження мозку. Цитиколін за рахунок свого компонента — холіну активує біосинтез ацетилхоліну, що корелює з його стимулюючим впливом на процеси пам’яті й навчання [11] і зі спрямованим ней-ропластичним ефектом, тобто здатністю активувати утворення нових міжнейронних контактів за рахунок зростання дендритів пірамідальних нейронів кори в зоні ішемії [14] — унікального нейропротекторного механізму, що відіграє найважливішу роль у відновленні рухової функції і когнітивних параметрів при ішемії. Нарешті, цитиколін має й антиглутаматергічні властивості, тобто здатність гальмувати розвиток реакцій ек-сайтотоксичності при ішемії. Ці ефекти безпосередньо корелюють зі зменшенням розмірів вогнища ішемії в мозку й підвищенням рівня АТФ у корі й стріатумі [8].
Судинні механізми дії цитиколіну ефективно доповнюють його мембраностабілізуючі й нейромедіаторні механізми і спрямовані:
1) на активацію біосинтезу ендотеліальних клітин-попередників;
2) активацію ангіогенезу [19].
Ці механізми характерні саме для цитиколіну, але не для інших нейропротекторів або вазотропних засобів, і можуть пояснити ефективність цитиколіну при ангіоневрологічній патології за рахунок як активації реваскуляризації ішемізованих регіонів мозку, так і нормалізації функції ендотелію.
У Західній Європі, США та Японії історія клінічного вивчення цитиколіну налічує вже понад 30 років. За цей час у його клінічних дослідженнях взяли участь понад 12 тис. здорових добровольців і пацієнтів з інсультом, хронічними порушеннями мозкового кровообігу, когнітивною дисфункцією різної етіології [11, 13, 19].
У клінічній практиці при ХІГМ на перший план виходять когнітивні ефекти цитиколіну — здатність покращувати пам’ять, орієнтацію, навчання, підвищувати здатність до активного спілкування і рівень самооцінки, тобто сприятливо впливати на інтегральний показник якості життя, що знаходить своє відображення в показниках шкал Sandoz (SCAG) і Mini Mental (MMSE) [17], у дозах 500–1000 мг/добу в пацієнтів із синдромом помірних когнітивних розладів (ПКР) і ранніми стадіями деменції — як судинної, так і змішаної природи. Особливо важливо підкреслити ефективність цитиколіну як при легких формах ПКР судинного генезу [12], так і при досить вираженій дементній симптоматиці в рамках судинної деменції і хвороби Альцгеймера [9, 17].
Особливо слід виділити в цьому плані велике багатоцентрове дослідження IDEALLE [12], спрямоване на виявлення можливостей фармакопрофілактичного застосування цитиколіну в пацієнтів із синдромом ПКР судинного генезу з точки зору профілактики подальшого розвитку судинної деменції. Цитиколін призначався в дозі 1000 мг/добу протягом 9 місяців з однією проміжною оцінкою (через 3 місяці прийому). Найбільш важливим висновком з даного дослідження, з огляду на позитивну динаміку показників шкали MMSE в групі цитиколіну й погіршення даних показників у конт-рольній групі, стало визнання наявності в цитиколіну довгострокового профілактичного ефекту щодо прогресування когнітивних порушень і ризику розвитку деменції, тобто можливості цитиколіну в цьому плані принципово виділяють його серед більшості інших ней-ропротекторів.
Крім того, цитиколін при ХІГМ здатний виявляти м’яку анксіолітичну дію, а також нормалізувати ЕЕГ-параметри головного мозку, що характеризують активність корково-підкіркових і міжпівкульних взаємозв’язків [3], що значно розширює рамки традиційних уявлень про клінічні можливості препаратів-
нейропротекторів і стратегії нейропротекції в цілому.
Нарешті, слід ще раз підкреслити, що однією з найбільш актуальних переваг цитиколіну в ангіоневрології є його оптимальні характеристики безпеки, які визначаються тим, що даний препарат не є ксенобіотиком, а містить природні фізіологічно активні речовини, які слугують компонентами природних метаболічних процесів в організмі. Цитиколін не викликає будь-яких системних холінергічних реакцій навіть при тривалому прийомі у великих дозах. З побічних ефектів зрідка (в межах 3–5 %) виявляються невеликі диспептичні розлади, слабкість, легка гіпотензія. У рамках досить великого клінічного досвіду застосування цитиколіну не зафіксовано випадків відмови від лікування у зв’язку з непереносимістю або розвитком побічних ефектів, що свідчить про високий ступінь комплаєнсу при лікуванні цитиколіном [11].
Завершуючи короткий аналіз фармакологічних властивостей і клінічних можливостей цитиколіну як нейропротектора, слід підкреслити наступне:
1) цитиколін є єдиним специфічним селективним і разом з тим мультимодальним мембранопротектором;
2) цитиколін оптимально поєднує клітинні (нейрональні) і системні (нейромедіаторні) механізми дії у своєму спектрі фармакологічних ефектів;
3) цитиколін має велику доказову базу своєї ефективності при різних формах неврологічної патології, зокрема при ХІГМ;
4) цитиколін є одним з найбільш безпечних нейропротекторних засобів.
З препаратів цитиколіну, наявних в Україні, слід виділити вітчизняний препарат Ліра виробництва заводу «Фармак» (Київ). Ліра випускається у формі ампул для парентерального введення по 4 мл розчину, що містять 500 мг або 1000 мг цитиколіну, у формі флаконів з розчином для перорального застосування по 30 мл, що містить 100 мг/мл, а також у таблетках, що містять 500 мг цитиколіну. Подібна різноманітність дозових і лікарських форм дозволяє ефективно комбінувати різні терапевтичні режими залежно від тяжкості стану пацієнта, клінічної форми патології, динаміки і стадії патологічного процесу тощо. З точки зору досягнення комплаєнсу і розширення можливостей амбулаторного застосування цитиколіну особливу увагу привертають саме пероральні його форми. Застосування таблеток або перорального розчину дає можливість ефективного й безпечного контролю симптомів ХІГМ у пацієнтів у поліклінічній практиці, а також вибору конкретної лікарської форми, у той час як парентеральні форми Ліри можуть призначатися в госпітальних умовах при загостреннях клінічних проявів і за необхідності постійного лікарського контролю. Зазначені можливості надають суттєву перевагу Лірі перед багатьма іншими препаратами цитиколіну з обмеженою кількістю лікарських форм випуску. Також слід зазначити, що Ліра випускається в повній відповідності до вимог GMP і одночасно є одним з найбільш доступних препаратів цитиколіну на вітчизняному фармацевтичному ринку, що забезпечує можливості його максимально широкого застосування при різних нозологічних формах в ангіоневрології.
При ХІГМ схеми застосування Ліри визначаються перш за все ступенем компенсації патологічного процесу:
а) у стадії декомпенсації — в/в по 500 мг 2 рази/добу протягом 14 днів з переходом на в/м шлях введення в тій же дозі або на розчин для перорального застосування протягом наступних 14 днів;
б) при профілактичному лікуванні — розчин для перорального застосування або таблетки в дозі 500 мг 2 рази/добу курсом не менше за 45 днів з подальшою оцінкою клінічного стану, ефективності терапії і доцільності продовження терапії. Пацієнтам літнього й старечого віку корекція дозового режиму не потрібна.
У підсумку слід ще раз підкреслити, що термін «мембранопротекція», який все частіше звучить сьогодні в неврології, максимально повно відповідає саме властивостям і можливостям цитиколіну (Ліри). Але разом з тим цитиколін можна з повним правом назвати «знайомим незнайомцем» серед усіх інших нейротропних засобів. Дослідження останніх років суттєво доповнили наші знання щодо механізмів дії та клінічних можливостей даного засобу, але на цьому шляху, безумовно, буде ще багато нових відкриттів. У зв’язку з цим видається доцільним подальше розширення сфери використання цитиколіну (Ліри) при різних клінічних формах і варіантах перебігу хронічної цереброваскулярної патології, а також відпрацювання різноманітних курсових і дозових схем з метою оптимізації фармакотерапії однієї з провідних груп захворювань у неврологічній практиці.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Отримано/Received 03.01.2023
Рецензовано/Revised 13.01.2023
Прийнято до друку/Accepted 16.01.2023
Список литературы
1. Бурчинский С.Г., Райченко Е.В., Шулькевич А.А. и др. Хронический стресс и «болезни цивилизации»: новые возможности фармакотерапии. Практикуючий лікар. 2020. № 1. С. 58-64.
2. Гуляев Д.В. Нейрозащитное лечение при инсульте: реалии и перспективы. Therapia. 2007. № 2. С. 47-51.
3. Кузнецова С.М., Кузнецов В.В. Клинические аспекты применения цитиколина у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями. Журн. неврол. им. Н.Б. Маньковского. 2017. № 2. С. 17-21.
4. Мищенко Т.С., Здесенко И.В., Липская А.В. и др. Новые мишени терапевтического воздействия у пациентов с хронической ишемией головного мозга. Міжнар. неврол. журн. 2011. № 2. С. 7-17.
5. Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства (клиника, терапия, организация медицинской помощи). Психиат. Психофармакотер. 2016. Т. 12. № 2. С. 35-51.
6. Яворська В.О., Фломін Ю.В. Специфічне лікування ішемічного інсульту: нейропротекція. Міжнар. неврол. журн. 2010. № 6. С. 147-159.
7. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia. J. Neurochem. 2002. Vol. 80. P. 12-23.
8. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Cytidine 5’-diphosphocholine (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders. Neurochem. Res. 2005. Vol. 30. P. 15-23.
9. Alvarez-Sabin J., Roman G.C. Citicoline in vascular cognitive impairment and vascular dementia after stroke. Stroke. 2011. Vol. 42. P. S40-S43.
10. Bernadetti O., Luisao T. Cognitive impairments in geriatric practice. Handb. Clin. Neurogeriatr. N.Y.: Ettenboro Press, 2018. P. 146-169.
11. Claiton A. Citicoline: neurochemical basis and clinical fin–dings. Neurochem. Res. Rev. 2018. Vol. 11. P. 110-129.
12. Controneo A.M., Castagna A., Punignano S. et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild cognitive impairment: the IDEALE study. Clin. Invest. Aging. 2013. Vol. 8. P. 131-137.
13. Garon G., Castagna A., lacava R. et al. Citicoline in cognitive impairment: an old drug with new perspectives. Alzheimer’s & Dementia. 2014. Vol. 10. Suppl. P. 502.
14. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport. Neurobiol. Dis. 2005. Vol. 18. P. 336-345.
15. Lindmark A.P. Anxiety Disorders. Psychopathological Syndromes in General Practice. N.Y.: Owen Press, 2014. P. 64-92.
16. Runge D.G. Use and misuse of different pharmacological agents in mild cognitive impairments. Arch. Clin. Neurol & Neuropharmacol. 2017. Vol. 6. P. 216-230.
17. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely avai–lable agent for neuroprotection and neurorepair. Rev. Neurol. Dis. 2008. Vol. 5. P. 167-177.
18. Secades J.J. CDP-choline: update and review of its pharmacology and clinical use. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 24. Suppl. B. P. 1-53.
19. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2006. Vol. 28. Suppl. B. P. 1-56.
20. Shanks M., Kivipelto M., Bullock R. et al. Cholinesterase inhibition: is their evidence for disease-modifying effects? Curr. Med. Res. Opin. 2009. Vol. 25. P. 2439-2446.