Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Почки» Том 12, №1, 2023

Вернуться к номеру

Фармакологічне обґрунтування практичного використання комбінованих засобів з D-манозою та екстрактом журавлини в терапії інфекцій сечовивідних шляхів

Фармакологічне обґрунтування практичного використання комбінованих засобів з D-манозою та екстрактом журавлини в терапії інфекцій сечовивідних шляхів

Авторы: Кіреєв І.В., Литкін Д.В.
Національний фармацевтичний університет, м. Харків, Україна

Рубрики: Нефрология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) вважаються одними з найпоширеніших інфекційних захворювань у світі. Понад 150 млн пацієнтів щорічно страждають від ІСШ, а серед жінок, старших від 18 років, приблизно 11 % повідомляють про принаймні один епізод ІСШ на рік. Ризик розвитку ІСШ також збільшується у вагітних, пацієнтів із захворюваннями простати, цукровим діабетом і катетеризацією тощо. Основною причиною розвитку ІСШ є уропатогенна кишкова паличка, що спричиняє понад 80 % усіх зареєстрованих епізодів хвороби. Бактерія закріплюється на уротелії, розмножується й колонізує сечовидільні шляхи, що й призводить до маніфестації захворювання. Зростаюча антибіотикорезистентність уропатогенних штамів і схильність ІСШ до рецидивів обумовлюють актуальність пошуку альтернативних профілактичних і терапевтичних підходів. Вдалою комбінацією в комплексному лікуванні й профілактиці ІСШ може вважатись комплексний засіб Урорубін, до складу якого входять D-маноза, проантоціанідини журавлини й екстракт шавлії лікарської. Фармакологічне обґрунтування використання D-манози та екстракту журавлини для профілактики ІСШ базується на їх властивості інгібувати адгезію бактерій до уротеліальних клітин. Екстракт шавлії лікарської чинить бактерицидну, протизапальну, аналгетичну, сечогінну, нефропротекторну й антиоксидантну дію. Метааналізи й систематичні огляди, сформовані за результатами клінічних досліджень вищезазначених речовин, свідчать про доцільність застосування таких комбінованих засобів з метою профілактики й комплексного лікування ІСШ, а також вказують на сприятливий профіль їх безпеки. Окрім цього, такі комбінації мають незначний ризик розвитку резистентності в бактерій на відміну від антибіотиків і синтетичних антибактеріальних засобів. Отже, Урорубін, що являє собою натуральний засіб на основі D-манози, стандартизований за вмістом проантоціанідинів екстракту журавлини та екстракту шавлії лікарської, може бути рекомендований при гострому та хронічному циститі, а також як засіб профілактики, у тому числі з метою запобігання рецидивам інфекцій сечовивідних шляхів.

Urinary tract infections (UTIs) are considered one of the most common infectious diseases in the world. More than 150 million patients suffer from a UTI annually, and among women over the age of 18, approximately 11 % report at least one episode of UTI per year. The risk of developing a UTI also increases in pregnant women, patients with prostate diseases, diabetes and catheterization, etc. The main cause of UTI development is uropathogenic Escherichia coli, which causes more than 80 % of all recorded episodes of the disease. The bacterium attaches itself to the urothelium, multiplies and colonizes the urinary tract, which leads to the manifestation of the disease. The growing antibiotic resistance of uropathogenic strains and the propensity of UTIs to relapse determine the urgency of finding alternative preventive and therapeutic approaches. A successful combination in the comprehensive treatment and prevention of UTI can be considered Urorubin, which includes D-mannose, cranberry proanthocyanidins and sage (Salvia officinalis) extract. The pharmacological justification for the use of D-mannose and cranberry extract to prevent UTI is based on their ability to inhibit bacterial adhesion to urothelial cells. Sage extract has a bactericidal, anti-inflammatory, analgesic, diuretic, nephroprotective and antioxidant effect. Meta-analyses and systematic reviews, based on the results of clinical studies of the above-mentioned substances, testify to the feasibility of using such combined agents for the prevention and comprehensive treatment of UTIs, and also indicate a favorable safety profile. In addition, these combinations have a small risk of developing resistance in bacteria, unlike antibiotics and synthetic antibacterial drugs. Therefore, Urorubin, which is a natural remedy based on D-mannose, standardized by the content of cranberry proanthocyanidins and sage extract, can be recommended for acute and chronic cystitis, as well as a preventive measure, including for the purpose of preventing recurrent urinary tract infections.


Ключевые слова

інфекції сечовивідних шляхів; фармакотерапія; профілактика; D-маноза; проантоціанідини журавлини; шавлія лікарська

urinary tract infections; pharmacotherapy; prevention; D-mannose; cranberry proanthocyanidins; sage

Вступ

Інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) вважаються одними з найпоширеніших інфекційних захворювань у світі та, безумовно, чинять великий тиск на систему охорони здоров’я, у першу чергу через високий ризик рецидивів [1]. Інфекції сечовивідних шляхів — це загальний термін для позначення інфекцій будь-якого відділу сечовивідної системи, що включає нирки, сечоводи, сечовий міхур і уретру. За статистикою, більшість інфекцій охоплює саме нижні сечовивідні шляхи. Гострий цистит є інфекцією сечового міхура, що належить до уражень нижніх сечовивідних шляхів. Пієлонефрит — інфекція нирок, верхніх сечовивідних шляхів, що нерідко може виникати в поєднанні з гострим циститом, проте захворюваність на цистит значно вища, ніж на пієлонефрит. Неускладнені ІСШ — це епізоди гострого циститу або пієлонефриту, коли вони виникають у невагітної жінки в пременопаузі без очевидних структурних або функціональних аномалій сечовидільної системи. ІСШ, які не відповідають цим критеріям, вважаються ускладненими [2]. Крім того, щоб вважатися неускладненою, інфекція має бути викликана типовими для ІСШ мікроорганізмами [3].
Як і будь-які інфекційні захворювання, ІСШ мають відповідні типові збудники. У 2017 році ВООЗ визнала уропатогенну кишкову паличку основною причиною розвитку ІСШ [4]. Уропатогенні штами Escherichia coli є відповідальними більше ніж за 80 % усіх епізодів ІСШ [3]. Окрім Escherichia coli, такий тип інфекцій відносно часто можуть викликати Proteus, Klebsiellas, Eneterococci, Streptococci і Pseudomonas aeruginosa [5].
Більшість ІСШ починаються, коли уропатогенна кишкова паличка потрапляє до сечовивідних шляхів через сечовипускальний канал, а потім піднімається вгору по уретрі й потрапляє в просвіт сечового міхура. У низці випадків збудник циститу може підніматися далі по сечоводах у нирки, де спричиняє інфекцію ниркової миски, чашечок і кіркової речовини, що призводить до симптомів пієлонефриту. За відсутності належного лікування збудники можуть поширюватися з нирок у кров, що за певних обставин може призвести до септицемії [3, 6].
Зазвичай непатогенна кишкова паличка є нормальним симбіонтом кишечника людини. Однак за умов дисбалансу між факторами бактеріальної вірулентності та індивідуальної чутливості хазяїна окремі штами E.coli здатні колонізувати й сечовивідні шляхи [7]. Після потрапляння до просвіту сечового міхура уропатогенна кишкова паличка прикріплюється до поверхні уротеліальних клітин за допомогою тонких адгезивних ниток, які називаються пілі (або фімбрії) типу І. Після прикріплення бактерії інтерналізуються в епітеліальні клітини, де й розмножуються, утворюючи великі біоплівкоподібні внутрішньоклітинні бактеріальні спільноти, перш ніж виходити назад у просвіт сечового міхура і прикріплюватися до сусідніх клітин [3, 8]. Адгезія кишкової палички в сечовивідних шляхах в основному базується на механізмі чутливості до залишків манози, коли пілі E.coli типу I прилипають до протеогліканів на поверхні уроепітеліальних клітин [1].
Усупереч загальнопоширеному міфу інфекції сечовивідних шляхів насправді вражають представників обох статей. Сумарно понад 150 мільйонів пацієнтів щорічно страждають від ІСШ [1, 9]. Проте жінки дійсно піддаються вищому ризику ІСШ через коротку уретру, розташовану поблизу прямої кишки, що забезпечує більш легкий доступ бактерій до сечовивідних шляхів порівняно з чоловіками. Зміни статевої активності, вагітність і менопаузальний статус також мають великий вплив на ризик виникнення ІСШ, оскільки всі ці фактори впливають на склад урогенітальної мікробіоти [1, 10]. Так, у розвинених країнах приблизно 11 % жінок, старших за 18 років, повідомляють про принаймні один епізод ІСШ на рік, причому до половини пацієнток переносять повторний епізод протягом року після початкової інфекції. А 50 % усіх жінок мають принаймні один епізод ІСШ протягом життя [1, 5, 10].
Крім того, часті рецидиви ІСШ, що зазвичай визначаються щонайменше трьома епізодами на рік або двома за останні шість місяців після першого випадку захворювання, мають значний негативний вплив на якість життя пацієнтів і спричиняють додаткове навантаження на систему охорони здоров’я [10]. Збільшений ризик розвитку ІСШ також спостерігається серед пацієнтів із захворюваннями простати, цукровим діабетом (до 35 % пацієнтів з ІСШ) та особливо серед пацієнтів, яким проводилася катетеризація [5, 11–13]. З огляду на вищенаведене стає цілком зрозумілим, чому ВООЗ визнала цю проблему великим тягарем для суспільства й системи охорони здоров’я, а додаткові медичні витрати, пов’язані з ІСШ, вважаються високими.

Сучасний стан антибіотикотерапії в лікуванні ІСШ

Інфекції сечовивідних шляхів за умов відповідного лікування здебільшого мають позитивний прогноз, проте стандартна антимікробна терапія не завжди демонструє належну ефективність з точки зору оцінки співвідношення користі/ризику. Оскільки ІСШ схильні до рецидивів, окремі пацієнти змушені щорічно проходити кілька курсів лікування. Надмірне використання антибіотиків та інших протимікробних засобів призводить до селекції резистентних штамів і сприяє частому розвитку побічних ефектів, асоційованих з прийомом ліків.
Найчастіше на тлі ІСШ призначають такі антибактеріальні препарати: сульфаніламіди, триметоприм, фторхінолони, фосфоміцин, нітрофурани і бета-лактами. Проте резистентність E.coli до цих препаратів у країнах Європи коливається від 15 до 50 %, що в певних випадках обмежує їх використання [14], а застосування амінопеніцилінів взагалі не рекомендоване [15]. Крім того, резистентність збудників ІСШ до інших широковживаних протимікробних засобів тривожно зростає.
На сьогодні відомо, що багато штамів E.coli набули плазміди, що містять гени β-лактамаз розширеного спектра дії. Білки, які вони транслюють, розщеплюють амідні зв’язки β-лактамів, роблячи ці антибіотики неефективними як при неускладнених, так і при ускладнених ІСШ [16]. Також виявлено низку штамів уропатогенної кишкової палички, у яких спостерігається дефіцит клітинної стінки, тобто вони є стійкими до антибіотиків, механізм дії яких спрямований на клітинну стінку бактерій [17].
Зростаюча антибіотикорезистентність є не єдиною причиною поступового зменшення ефективності протимікробної терапії ІСШ. У 25–35 % випадків рецидив ІСШ виникає протягом 6 місяців після першого курсу антибактеріальної терапії [1], а в 44 % випадків — протягом 12 місяців [18]. Крім того, повторне застосування антибіотиків порушує місцеву мікробіоту, що часто пов’язано з неприємними побічними ефектами та ризиком приєднання вторинних грибкових інфекцій [19]. 
Мультирезистентні штами уропатогенної кишкової палички легко набувають стійкості до фосфоміцину, причому за декількома механізмами: за рахунок зниження проникності, мутацій в активному центрі — мішені MurA, що бере участь у біосинтезі пептидоглікану, а також набуття генів родини FosА, що кодують ферменти, які інактивують фосфоміцин [20]. Встановлена резистентність клінічних ізолятів E.coli до нітрофурантоїну в основному опосередковується мутаціями в генах nfsA і/або nfsB, обидва з яких кодують нечутливі до кисню нітроредуктази [21]. 
Хоча використання вищенаведених засобів є найбільш обґрунтованим і раціональним, наприкінці антимікробної терапії першої лінії можуть спостерігатися стійкі симптоми або рецидив симптомів циститу протягом двох тижнів. Разом з тим більш тривале лікування циститу не було пов’язане з нижчою частотою рецидивів, навпаки, спостерігався вищий ризик раннього рецидиву, коли тривалість антибактеріального лікування перевищувала 5 днів [22]. 
Незважаючи на те, що антибіотики й антибактеріальні препарати все ще є основним засобом в арсеналі лікування ІСШ, високий ризик рецидиву, побічні ефекти, зокрема зростання стійкості до антимікробних препаратів, підкреслюють необхідність пошуку альтернативних профілактичних і терапевтичних підходів [23]. На сьогодні в пацієнтів з ІСШ перед призначенням антимікробної терапії варто ретельно розглядати можливість корекції способу життя і застосування неантимікробних засобів щонайменше як додаткового елементу терапії з метою мінімізації ризику ускладнень [1, 5]. Серед найчастіше пропонованих і достатньо обґрунтованих альтернатив антибіотикотерапії можна відзначити ендовезикальну інстиляцію, пробіотики, D-манозу й екстракти журавлини [5, 24].

Використання D-манози в терапії ІСШ

D-маноза — природний альдогексозний моносахарид, який відрізняється від глюкози інверсією одного з чотирьох хіральних центрів молекули, а саме атома вуглецю в другому положенні (рис. 1) [25].
Цей моносахарид у нормі присутній в організмі людини, в основному синтезується з глюкози або утворюється в результаті розпаду ендогенних глікокон’югатів. Переважно ендогенна маноза необхідна для біосинтезу протеогліканів, точніше, посттрансляційного глікозилювання білків, проте вона також бере участь в імунорегуляторних процесах. Крім того, маноза може катаболізуватися шляхом гліколізу для отримання енергії [27, 28]. 
Після прийому всередину екзогенна D-маноза частково йде на потреби кишкової мікробіоти і фактично відіграє роль пребіотика. Компоненти нормальної кишкової мікрофлори (зокрема, лактобацили, біфідобактерії) мають спеціальні транспортні й ферментні системи для засвоєння D-манози [25]. Завдяки цьому D-маноза може сприяти розвитку нормальної мікрофлори кишечника, а також посилювати ефективність пробіотиків. Проте все ж переважна більшість (близько 90 %) D-манози всмоктується у верхніх відділах кишечника і в подальшому активно виводиться із сечею.
Пікові значення в крові досягаються приблизно через 60–90 хвилин після перорального прийому і повертаються до фізіологічного рівня через 6–8 годин, час напіввиведення може становити до 4 годин [29, 30]. Протягом цього часу не відбувається істотного підвищення рівня глюкози в крові, а D-маноза виявляється в тканинах лише в незначних кількостях. Це може стати важливим критерієм для обрання терапевтичної стратегії для пацієнтів, які контролюють рівень глюкози [31]. Незважаючи на відносно швидке підвищення концентрації D-манози в крові, вона не повністю метаболізується в організмі людини. Близько 20–35 % засвоєної D-манози потрапляє з кровообігу до сечі, де взаємодіє з чутливими до манози структурами уропатогенних мікроорганізмів [1, 5, 25]. 
Фармакологічне обґрунтування використання D-манози для профілактики ІСШ базується на її властивості конкурентно інгібувати прилипання бактерій до уротеліальних клітин завдяки своїй структурі, подібній до сайту зв’язування фімбрій типу І на поверхні уропатогенних бактерій [25, 32]. Збудники ІСШ здатні адгезуватися на уротелії та колонізувати його, використовуючи фактор взаємодії між фімбріями типу І і глікопротеїнами, що експресуються епітеліальними клітинами [3, 33]. Найсильнішу спорідненість пілі типу І виявляють до кінцевих манозних залишків високоманозильованого трансмембранного білка уроплакіну Ia, який покриває поверхневі епітеліальні парасолькові клітини сечовивідних шляхів [34]. Слід зазначити, що пілі типу І більш ефективно здатні до адгезії на епітеліальних клітинах, які розташовані в нижніх сечовивідних шляхах, зокрема в сечовому міхурі (рис. 2, 3) [3]. Крім того, було визначено, що пілі типу І також відіграють важливу роль у позакишковій інвазії E.coli та транслокації бактерії через кишковий епітелій [35]. Наявність фімбрій типу І було задокументовано не лише для E.coli, але й для інших представників родини Enterobacteriaceae, включно з Klebsiella pneumoniae, Shigella flexneri, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens і Enterobacter cloacae, багато з яких є патогенами рецидивуючих ІСШ [5, 10, 25].
У свою чергу, D-маноза здатна зв’язувати й блокувати адгезини FimH, розташовані на кінчику бактеріальних фімбрій типу І, відіграючи роль конкурентного інгібітору бактеріальної адгезії до рецепторів уротеліальних клітин [25]. Антиадгезивний ефект інших моносахаридів (наприклад, глюкози й галактози) є практично незначним [36]. D-маноза може встановлювати до 12 прямих водневих зв’язків з основними й бічними пептидними ланцюгами адгезину FimH, проте зв’язування відбувається без зміни конформації білка [37, 38]. Отже, коли сеча містить достатньо високі рівні вільної D-манози, щоб наситити адгезин FimH, бактерії не можуть зачепитися за епітеліальні клітини й вимиваються із сечею. А без банальної адгезії подальші етапи інфікування, такі як перфорація епітеліоцитів α-гемолізином та утворення біоплівок, просто унеможливлюються [1, 5, 39]. 
Слід також зазначити, що взаємодія D-манози з адгезином не є прикладом ліганд-рецепторної взаємодії та не впливає на внутрішньоклітинні сигнальні шляхи [27]. Отже, після застосування D-манози, на відміну від антибіотиків, ризик розвитку резистентності в бактерій є незначним [40]. Крім того, завдяки фізико-хімічному механізму дії, а також природному походженню й задовільному профілю безпеки фармацевтичні виробники на території ЄС мають змогу реєструвати засоби з D-манозою не як лікарський засіб, а як, наприклад, дієтичну добавку або медичний виріб класу IIa [25].
Отже, ключовою особливістю D-манози є здатність запобігати адгезії збудників ІСШ (у першу чергу E.coli) до поверхні уротелію та, як наслідок, подальшій його колонізації.
Метааналізи й систематичні огляди, сформовані за результатами численних клінічних досліджень, вказують на ефективність D-манози в профілактиці ІСШ [10]. Крім того, доведено, що D-маноза здатна покращувати ефективність лікування ІСШ при сумісному використанні з антибіотиками [1]. Низка досліджень демонструє, що в жінок із симптомами ІСШ використання D-манози як у монотерапії, так і при сумісному застосуванні разом з іншими сполуками приводить до зменшення епізодів рецидивів ІСШ як у короткостроковій, так і в середньостроковій перспективі [41]. Також доведено, що D-маноза відносно безпечна і добре переноситься. В оглядах, у яких оцінювали частоту побічних ефектів від застосування D-манози, повідомлялося про незначну їх кількість, що переважно проявлялося невеликим відсотком пацієнтів з діареєю. Отже, засоби з D-манозою можуть бути рекомендовані навіть вагітним або лактуючим пацієнткам. При цьому консолідована думка наукової спільноти, що обговорюється на сьогодні, свідчить про великий потенціал D-манози як у лікуванні, так і в профілактиці ІСШ із мінімальними побічними ефектами [5].
З огляду на велику кількість клінічних робіт, що демонструють позитивний вплив застосування D-манози на тлі ІСШ, особливо цікавими є дані, що свідчать про переваги комбінування D-манози з іншими активними інгредієнтами порівняно з монотерапією. Одними з найбільш досліджених таких інгредієнтів є екстракт журавлини та ізольовані поліфенольні сполуки, зокрема проантоціанідини (ПАЦ) [42–45].

Фармакологічна роль проантоціанідинів журавлини в лікуванні й профілактиці ІСШ

Метааналіз 7 рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень (n = 1498) вказує на ефективність стандартизованих екстрактів журавлини в запобіганні циститу, піурії, дизурії, бактеріурії та пієлонефриту в жінок з високим ризиком розвитку неускладнених ІСШ (рис. 4). Причому використання екстрактів журавлини добре переноситься пацієнтками [46].
Екстракти журавлини стандартизують за кількісним умістом у їх складі специфічних фенольних сполук — проантоціанідинів. З хімічної точки зору проантоціанідини — це олігомери або полімери, утворені в результаті конденсації двох або більше молекул похідних флаван-3-олу, що є кінцевими продуктами шляху біосинтезу флавоноїдів у рослинах (рис. 5). Структурно ПАЦ можуть відрізнятися один від одного кількістю й положенням гідроксильних груп, пов’язаних з ароматичними кільцями, стереохімією флавонолового гетероциклу і типом зв’язку між мономерами [47]. У рослинному організмі ПАЦ у першу чергу виконують роль неферментативних антиоксидантів і біохімічних регуляторів, а також є фактором захисту від зовнішніх ушкоджень [48]. Уміст ПАЦ досить сильно варіює як між різними видами рослин, так і залежно від типу рослинної сировини. Вважається, що високий вміст ПАЦ притаманний більшості червоних плодів рослин. Найбільша кількість видів з високим вмістом ПАЦ належить до роду Vaccinium. Крім того, окремі представники цього роду, зокрема журавлина (Vaccinium macrocarpon), мають один з найвищих кількісних показників вмісту ПАЦ порівняно з рослинами інших родів [49].
Враховуючи те, що проантоціанідини є досить гетерогенним за хімічною будовою класом сполук, їх біодоступність, метаболізм і біологічна активність досить сильно варіюють залежно від молекулярної маси й мономерного складу. Ентеральна біодоступність ПАЦ у першу чергу залежить від кількості невеликих біодоступних олігомерів і від здатності великих проантоціанідинів до деградації під час шлунково-кишкового травлення до ди- і тримерів [49].
Поліфенольні сполуки, що у великій кількості присутні в екстрактах журавлини, діють у фазі адгезії бактерій до уроепітеліальних клітин, запобігаючи таким чином бактеріальній колонізації та прогресуванню ІСШ [50]. Відомо, що найбільшу антиадгезивну активність у дослідженнях на культурах уроепітеліальних клітин сечового міхура демонструють саме проантоціанідини типу А [51]. Однак клінічний ефект журавлини все ж зумовлений, вочевидь, не лише впливом ПАЦ типу А, але й сумарною дією усіх поліфенольних сполук екстракту (та їх метаболітів), що потрапляють до сечі [50]. 
ПАЦ типу А та інші поліфенольні сполуки плодів журавлини здатні пригнічувати адгезію уропатогенної E.coli до уроепітеліальних клітин, асоційовану як з фімбріями типу І, так і з фімбріями типу Р (що є фактором колонізації верхніх відділів сечовивідної системи) [52, 53]. Проантоціанідини типу А також здатні пригнічувати процес утворення біоплівок уропатогенними мікроорганізмами [54], вочевидь, за рахунок зменшення їх адгезивної здатності.
Спільні механізми антиадгезивної дії визначають синергізм ПАЦ журавлини та D-манози в запобіганні інфекціям сечовивідних шляхів. Схематично ефекти цих сполук на фімбрії E.coli наведені на рис. 6.
Також цікавими є повідомлення окремих авторів про зв’язок антиадгезивного ефекту екстракту журавлини на тлі ІСШ не лише з механізмом прямого інгібування бактеріальних адгезинів, але й зі збільшенням секреції мукопротеїну Тамма — Хорсфалла в нирках. Цей білок є фактором неспецифічного захисту уротеліальних клітин від інфекцій, а його кількість у сечовивідних шляхах обернено корелює зі здатністю уропатогенних бактерій до адгезії та колонізації [55, 56].
З іншого боку, нові дані вказують на домінуючу роль кишкової мікробіоти в механізмі підтримки належного стану здоров’я сечовидільної системи на тлі застосування екстрактів журавлини. Очевидно, що сечовивідний тракт містить складне видове різноманіття мікроорганізмів, що суттєво відрізняються від популяції кишечника [57]. Проте кишечник у багатьох випадках є резервуаром для розвитку уропатогенних штамів бактерій, а ПАЦ типу А та їх метаболіти, у свою чергу, здатні модулювати видовий склад і процеси життєдіяльності кишкових бактерій. Отже, поліфенольні сполуки журавлини не лише здатні метаболізуватися мікробіомом кишечника до активних сполук, які потрапляють у кров та чинять антиадгезивний ефект у сечі, але й також можуть впливати на мікробіоту кишечника і виявляти профілактичний ефект щодо колонізації кишечника уропатогенною флорою [51]. Дослідження in vitro пов’язують здатність метаболітів ПАЦ запобігати транзиторній позакишковій колонізації патогенної E.coli зі зменшенням ризику розвитку ІСШ [58].
Здатність журавлини запобігати розвитку інфекцій сечового тракту, а також доцільність використання засобів на її основі як допоміжних компонентів у комплексному лікуванні ІСШ доведені в клінічних дослідженнях і не викликають сумнівів [59, 60].
Окрім цього, ПАЦ виявляють низку плейотропних ефектів, включно з антигіперглікемічним, антигіперліпідемічним, протизапальним, нефропротекторним, діуретичним та ін. [49, 61, 62]. 

Супутні шляхи фармакотерапії ІСШ

Засоби, що не чинять прямого впливу на етіологічний компонент ІСШ, але здатні впливати на їх симптоми, також повинні розглядатися в рамках комплексної терапії, оскільки покращення якості життя пацієнта є невід’ємною складовою лікування.
Варто зазначити, що навіть при досягненні задовільного протимікробного/антиадгезивного ефекту прискорити одужання можна лише за наявності постійної елімінації бактерій і продуктів їхнього метаболізму із сечею. Підтримка адекватної гідратації пацієнта за відсутності протипоказань є стандартною неспецифічною рекомендацією. Зазвичай рекомендують вживати не менше за півтора-два літри води на добу [63]. Теоретично препарати, що виражено посилюють діурез, могли б прискорити елімінацію бактерій, проте їх використання пов’язане з ризиком зниження концентрації протиінфекційних засобів у сечі, а також посиленням кристалізаційних процесів літогенних речовин [64]. З іншого боку, м’який діуретичний ефект від застосування засобів рослинного походження може стати в нагоді при терапії ІСШ, особливо якщо він поєднаний з антибактеріальними й нефропротекторними ефектами. Фітопрепарати з такими властивостями можуть бути ефективними при перших ознаках інфекції, а також як засоби профілактики ІСШ [65].
Важливим компонентом ІСШ, зокрема циститу, є запальна реакція. З огляду на це цілком логічно використовувати в складі комплексного лікування засоби, що протидіють запаленню. Насправді нестероїдні протизапальні засоби навіть розглядалися як можлива альтернатива антибіотикотерапії на тлі ІСШ, проте вони не продемонстрували своєї клінічної переваги [66]. Окрім запобігання відчуттю дискомфорту в пацієнтів з ІСШ, протизапальні засоби забезпечують полегшення дизурії, пов’язаної з підвищеним рівнем простагландину E2 [67]. Отже, нестероїдні протизапальні засоби можуть призначатися в складі комбінованої терапії, особливо в перші дні захворювання, коли пацієнтам важко виконувати повсякденну діяльність [68]. З іншого боку, необхідно розуміти, що така комбінована терапія пов’язана зі збільшенням ризиків небажаних лікарських взаємодій і побічних ефектів. Отже, використання протизапальних засобів рослинного походження з менш вираженим ефектом, проте з більш сприятливим профілем безпеки може бути корисним у пацієнтів з неускладненими ІСШ.
Прикладом засобу рослинного походження, що виявляє низку вищеперерахованих ефектів, є екстракт шавлії лікарської (Salvia officinalis). У фітохімічному складі цієї рослини присутній широкий спектр біологічно активних сполук, зокрема фенольної природи (флавоноїди та дубильні речовини), а також терпеноїди (зокрема, урсолова кислота). Екстракти шавлії лікарської виявляють бактерицидну, протизапальну, аналгетичну, сечогінну, нефропротекторну й антиоксидантну дію, що може стати в нагоді при ІСШ. При цьому екстракти шавлії лікарської демонструють високий профіль безпеки не лише в експериментах in vivo, але й у рамках клінічних досліджень [69].
Потрійна формула захисту від циститу забезпечується синергічним ефектом комплексів, до складу яких входить D-маноза разом з екстрактами журавлини та шавлії. Вдалим прикладом такої комбінації є Урорубін — натуральний засіб на основі D-манози, стандартизований за вмістом проантоціанідинів екстракту журавлині та екстракту шавлії лікарської, що випускається у формі саше і капсул. Форма саше дозволяє прискорити всмоктування активних речовин комплексу й покращити його біодоступність, що особливо доцільно при гострих станах. Капсули більш зручні для тривалого вживання. Комплекс Урорубін є універсальним: він може бути рекомендований для використання як жінкам, так і чоловікам; підходить для вживання хворим із цукровим діабетом. Використання Урорубіну є доцільним при гострому й хронічному циститі, у тому числі з метою запобігання рецидивам інфекцій сечовивідних шляхів і зниження ризику антибіотикорезистентності. Урорубін також може вживатись як засіб профілактики ІСШ, зокрема, після незахищеного статевого акту або відвідин басейну. Рекомендований обсяг споживання (по 1 саше або капсулі тричі на день для дорослих) відповідає оптимальним добовим кількостям D-манози й екстракту журавлини — 300 і 216 мг (54 мг у перерахуванні на проантоціаніди) відповідно. При цьому така кратність прийому дозволяє підтримувати постійний рівень активних речовин у сечі протягом доби. Рекомендована тривалість споживання становить мінімум 7 днів з можливим продовженням після консультації лікаря. 

Висновки

Розвиток резистентності мікроорганізмів до антибіотиків та антибактеріальних засобів, високий ризик побічних ефектів на тлі використання цих засобів, а також часті рецидиви є факторами, що ускладнюють лікування інфекцій сечовивідних шляхів і збільшують фінансовий тиск на систему охорони здоров’я. Сучасні стратегії вдосконалення класичних підходів до лікування циститу та інших інфекцій сечовивідної системи все частіше вказують на перспективність використання D-манози та екстракту журавлини, щонайменше у складі комбінованої терапії. Обидва ці активні інгредієнти впливають на етіологічний компонент інфекцій, а саме на закріплення E.coli на поверхні уротелію, і запобігають заселенню сечовидільних шляхів патогенними бактеріями. Додавання екстракту шавлії, яка має антибактеріальні, діуретичні, протизапальні й нефропротекторні властивості, забезпечує такій комбінації потрійний захист від циститу, здатність запобігати рецидивам інфекцій сечовивідних шляхів і розвитку резистентної мікрофлори, що в комплексі вагомо покращує якість життя пацієнта.
 
Отримано/Received 23.02.2023
Рецензовано/Revised 03.03.2023
Прийнято до друку/Accepted 10.03.2023

Список литературы

  1. Ala-Jaakkola R., Laitila A., Ouwehand A.C., Lehtoranta L. Role of D-mannose in urinary tract infections — a narrative review. Nutrition journal. 2022. 21(1). 18. https://doi.org/10.1186/s12937-022-00769-x.
  2. Aliaga L. Treatment of acute uncomplicated cystitis — A clinical review. Clin. Med. Invest. 2017. 2. DOI: 10.15761/CMI.1000142.
  3. Klein R.D., Hultgren S.J. Urinary tract infections: microbial pathogenesis, host-pathogen interactions and new treatment strategies. Nature reviews. Microbiology. 2020. 18(4). 211-226. https://doi.org/10.1038/s41579-020-0324-0.
  4. Prioritization of pathogens to guide discovery, research and development of new antibiotics for drug-resistant bacterial infections, including tuberculosis. 2017. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/311820. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. De Nunzio C., Bartoletti R., Tubaro A., Simonato A., Ficarra V. Role of D-Mannose in the Prevention of Recurrent Uncomplicated Cystitis: State of the Art and Future Perspectives. Antibiotics (Basel, Switzerland). 2021. 10(4). 373. https://doi.org/10.3390/antibiotics10040373.
  6. Hooton T.M., Gupta K., Calderwood S.B., Bloom A. Recurrent simple cystiti s in women. UpToDate. Last updated: 2022 Apr 22. https://www.uptodate.com/contents/recurrent-simple-cystitis-inwomen.
  7. Chen Z., Phan M.D., Bates L.J., Peters K.M., Mukerjee C., Moore K.H., Schembri M.A. The urinary microbiome in patients with refractory urge incontinence and recurrent urinary tract infection. International urogynecology journal. 2018. 29(12). 1775-1782. https://doi.org/10.1007/s00192-018-3679-2.
  8. Subashchandrabose S., Mobley H.L.T. Virulence and Fitness Determinants of Uropathogenic Escherichia coli. Microbiology spectrum. 2015. 3(4). 10.1128/microbiolspec.UTI-0015-2012. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.UTI-0015-2012.
  9. Flores-Mireles A.L., Walker J.N., Caparon M., Hultgren S.J. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options. Nat. Rev. Microbiol. 2015. 13(5). 269-284.
  10. Lenger S.M., Bradley M.S., Thomas D.A., Bertolet M.H., Lowder J.L., Sutcliffe S. D-mannose vs other agents for recurrent urinary tract infection prevention in adult women: A systematic review and meta-analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. 223. e1-e13. doi: 10.1016/j.ajog.2020.05.048.
  11. Salari N., Karami M.M., Bokaee S. et al. The prevalence of urinary tract infections in type 2 diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Med. Res. 2002. 27. 20. https://doi.org/10.1186/s40001-022-00644-9.
  12. Wagenlehner F.M., Weidner W., Pilatz A., Naber K.G. Urinary tract infections and bacterial prostatitis in men. Current opinion in infectious diseases. 2014. 27(1). 97-101. https://doi.org/10.1097/QCO.0000000000000024.
  13. Werneburg G.T. Catheter-Associated Urinary Tract Infections: Current Challenges and Future Prospects. Research and reports in urology. 2022. 14. 109-133. https://doi.org/10.2147/RRU.S273663.
  14. Heisig P. Urinary tract infections and antibiotic resistance. Urologe A. 2010. 49(5). 612-617.
  15. Naber K.G., Bonkat G., Wagenlehner F.M.E. The EAU and AUA/CUA/SUFU Guidelines on Recurrent Urinary Tract Infections: What is the Difference? European urology. 2020. 78(5). 645-646. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.06.032.
  16. De Cueto M., Aliaga L., Alós J.I., Canut A., Los-Arcos I., Martínez J.A. et al. Executive summary of the diagnosis and treatment of urinary tract infection: Guidelines of the Spanish Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (SEIMC). Enfermedades infecciosas y microbiologia clinica. 2017. 35(5). 314-320. https://doi.org/10.1016/j.eimc.2016.11.005.
  17. Mickiewicz K.M., Kawai Y., Drage L., Gomes M.C., Davison F., Pickard R. et al. Possible role of L-form switching in recurrent urinary tract infection. Nature communications. 2019. 10(1). 4379. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12359-3.
  18. Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden. Infectious disease clinics of North America. 2014. 28(1). 1-13. https://doi.org/10.1016/j.idc.2013.09.003.
  19. Kainz K., Bauer M.A., Madeo F., Carmona-Gutierrez D. Fungal infections in humans: the silent crisis. Microbial cell. (Graz, Austria). 2020. 7(6). 143-145. https://doi.org/10.15698/mic2020.06.718.
  20. Nordmann P., Poirel L., Mueller L. Rapid Detection of Fosfomycin Resistance in Escherichia coli. Journal of clinical microbiology. 2019. 57(1). e01531-18. https://doi.org/10.1128/JCM.01531-18.
  21. Sekyere J.О. Genomic insights into nitrofurantoin resistance mechanisms and epidemiology in clinical Enterobacteriaceae. Future science. 2018. 4(5). FSO293. https://doi.org/10.4155/fsoa-2017-0156.
  22. Grigoryan L., Zoorob R., Wang H., Horsfield M., Gupta K., Trautner B.W. Less workup, longer treatment, but no clinical benefit observed in women with diabetes and acute cystitis. Diabetes research and clinical practice. 2017. 129. 197-202. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.05.005.
  23. Kyriakides R., Jones P., Somani B.K. Role of D-Mannose in the Prevention of Recurrent Urinary Tract Infections: Evidence from a Systematic Review of the Literature. European urology focus. 2021. 7(5). 1166-1169. https://doi.org/10.1016/j.euf.2020.09.004.
  24. Loubet P., Ranfaing J., Dinh A., Dunyach-Remy C., Bernard L., Bruyère F., Lavigne J.P., Sotto A. Alternative Therapeutic Options to Antibiotics for the Treatment of Urinary Tract Infections. Frontiers in microbiology. 2020. 11. 1509. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.01509.
  25. Scaglione F., Musazzi U.M., Minghetti P. Considerations on D-mannose Mechanism of Action and Consequent Classification of Marketed Healthcare Products. Frontiers in pharmacology. 2021. 12. 636377. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.636377.
  26. Rellan-Pineiro M., Garcia-Rates M., Lopez N. A mechanism for the selective epimerization of the glucose mannose pair by Mo-based compounds: Towards catalyst optimization. Green Chem. 2017. 19. 5932-5939. DOI: 10.1039/C7GC02692G.
  27. Scribano D., Sarshar M., Prezioso C., Lucarelli M., Angeloni A., Zagaglia C., Palamara A.T., Ambrosi C. d-Mannose Treatment neither Affects Uropathogenic Escherichia coli Properties nor Induces Stable FimH Modifications. Molecules (Basel, Switzerland). 2020. 25(2). 316. https://doi.org/10.3390/molecules25020316.
  28. Zhang D., Chia C., Jiao X., Jin W., Kasagi S., Wu R. et al. –D-mannose induces regulatory T cells and suppresses immunopathology. Nature medicine. 2017. 23(9). 1036-1045. https://doi.org/10.1038/nm.4375.
  29. Alton G., Kjaergaard S., Etchison J.R., Skovby F., Freeze H.H. Oral ingestion of mannose elevates blood mannose le–vels: a first step toward a potential therapy for carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type I. Biochemical and molecular medicine. 1997. 60(2). 127-133. https://doi.org/10.1006/bmme.1997.2574.
  30. Westphal V., Kjaergaard S., Davis J.A., Peterson S.M., Skovby F., Freeze H.H. Genetic and metabolic analysis of the first adult with congenital disorder of glycosylation type Ib: long-term outcome and effects of mannose supplementation. Molecular gene–tics and metabolism. 2001. 73(1). 77-85. https://doi.org/10.1006/mgme.2001.3161.
  31. Harding V.J., Nicholson T.F., Armstrong A.R. Cutaneous blood-sugar curves after the administration of fructose, mannose and xylose. The Biochemical journal. 1933. 27(6). 2035-2042. https://doi.org/10.1042/bj0272035
  32. Zadeh F.М., Zarei H., Honarmand Jahromy S. Type1 and 3 fimbriae phenotype and genotype as suitable markers for uropathogenic bacterial pathogenesis via attachment, cell surface hydrophobicity, and biofilm formation in catheter-associated urinary tract infections (CAUTIs). Iranian journal of basic medical sciences. 2021. 24(8). 1098-1106. https://doi.org/10.22038/IJBMS.2021.53691.12079.
  33. Kalas V., Pinkner J.S., Hannan T.J., Hibbing M.E., Dodson K.W., Holehouse A.S. et al. Evolutionary fine-tuning of conformational ensembles in FimH during host-pathogen interactions. Science advances. 2017. 3(2). e1601944. https://doi.org/10.1126/sciadv.1601944.
  34. Sauer M.M., Jakob R.P., Luber T., Canonica F., Navarra G., Ernst B. et al. Binding of the Bacterial Adhesin FimH to Its Natural, Multivalent High-Mannose Type Glycan Targets. Journal of the American Chemical Society. 2019. 141(2). 936-944. https://doi.org/10.1021/jacs.8b10736.
  35. Poole N.M., Green S.I., Rajan A., Vela L.E., Zeng X.L., Estes M.K., Maresso A.W. Role for FimH in Extraintestinal Pathogenic Escherichia coli Invasion and Translocation through the Intestinal Epithelium. Infection and immunity. 2017. 85(11). e00581-17. https://doi.org/10.1128/IAI.00581-17.
  36. Bouckaert J., Berglund J., Schembri M., De Genst E., Cools L., Wuhrer M. et al. Receptor binding studies disclose a no–vel class of high-affinity inhibitors of the Escherichia coli FimH adhesin. Molecular microbiology. 2005. 55(2). 441-455. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2004.04415.x.
  37. Feenstra T., Thøgersen M.S., Wieser E., Peschel A., Ball M.J., Brandes R., Satchell S.C., Stockner T., Aarestrup F.M., Rees A.J., Kain R. Adhesion of Escherichia coli under flow conditions reveals potential novel effects of FimH mutations. European journal of clinical microbiology & infectious diseases: official publication of the European Society of Clinical Microbiology. 2017. 36(3). 467-478. https://doi.org/10.1007/s10096-016-2820-8.
  38. Mydock-McGrane L.K., Hannan T.J., Janetka J.W. Rational design strategies for FimH antagonists: new drugs on the horizon for urinary tract infection and Crohn’s disease. Expert opinion on drug discovery. 2017. 12(7). 711-731. https://doi.org/10.1080/17460441.2017.1331216.
  39. Schwartz D.J., Kalas V., Pinkner J.S., Chen S.L., Spaul–ding C.N., Dodson K.W., Hultgren S.J. Positively selected FimH residues enhance virulence during urinary tract infection by altering FimH conformation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013. 110(39). 15530-15537. https://doi.org/10.1073/pnas.1315203110.
  40. Sarshar M., Behzadi P., Ambrosi C., Zagaglia C., Palamara A.T., Scribano D. FimH and Anti-Adhesive Therapeutics: A Disarming Strategy Against Uropathogens. Antibiotics (Basel, Switzerland). 2020. 9(7). 397. https://doi.org/10.3390/antibiotics9070397.
  41. Parazzini F., Ricci E., Fedele F., Chiaffarino F., Esposito G., Cipriani S. Systematic review of the effect of D-mannose with or without other drugs in the treatment of symptoms of urinary tract infections/cystitis (Review). Biomedical reports. 2022. 17(2). 69. https://doi.org/10.3892/br.2022.1552.
  42. Murina F., Vicariotto F., Lubrano C. Efficacy of an orally administered combination of Lactobacillus paracasei LC11, cranberry and D-mannose for the prevention of uncomplicated, recurrent urinary tract infections in women. Urologia. 2021. 88(1). 64-68. https://doi.org/10.1177/0391560320957483.
  43. Rădulescu D., David C., Turcu F.L., Spătaru D.M., Popescu P., Văcăroiu I.A. Combination of cranberry extract and D-mannose — possible enhancer of uropathogen sensitivity to antibiotics in acute therapy of urinary tract infections: Results of a pilot study. Experimental and therapeutic medicine. 2020. 20(4). 3399-3406. https://doi.org/10.3892/etm.2020.8970.
  44. Russo E., Montt Guevara M., Giannini A., Mannella P., Palla G., Caretto M. et al. Cranberry, D-mannose and anti-inflammatory agents prevent lower urinary tract symptoms in women undergoing prolapse surgery. Climacteric: the journal of the International Menopause Society. 2020. 23(2). 201-205. https://doi.org/10.1080/13697137.2019.1679110.
  45. Genovese C., Davinelli S., Mangano K., Tempera G., Nicolosi D., Corsello S. et al. Effects of a new combination of plant extracts plus d-mannose for the management of uncomplicated recurrent urinary tract infections. Journal of chemotherapy (Florence, Italy). 2018. 30(2). 107-114. https://doi.org/10.1080/1120009X.2017.1393587.
  46. Fu Z., Liska D., Talan D., Chung M. Cranberry Reduces the Risk of Urinary Tract Infection Recurrence in Otherwise Healthy Women: A Systematic Review and Meta-Analysis. The Journal of nutrition. 2017. 147(12). 2282-2288. https://doi.org/10.3945/jn.117.254961.
  47. Heim K.E., Tagliaferro A.R., Bobilya D.J. Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships. The Journal of nutritional biochemistry. 2002. 13(10). 572-584. https://doi.org/10.1016/s0955-2863(02)00208-5.
  48. Yu D., Huang T., Tian B., Zhan J. Advances in Biosynthesis and Biological Functions of Proanthocyanidins in Horticultural Plants. Foods (Basel, Switzerland). 2020. 9(12). 1774. https://doi.org/10.3390/foods9121774.
  49. Mannino G., Chinigò G., Serio G., Genova T., Gentile C., Munaron L., Bertea C.M. Proanthocyanidins and Where to Find Them: A Meta-Analytic Approach to Investigate Their Chemistry, Biosynthesis, Distribution, and Effect on Human Health. Antioxidants (Basel, Switzerland). 2021. 10(8). 1229. https://doi.org/10.3390/antiox10081229.
  50. de Llano D.G., Liu H., Khoo C., Moreno-Arribas M.V., Bartolomé B. Some New Findings Regarding the Antiadhesive Activity of Cranberry Phenolic Compounds and Their Microbial-Derived Metabolites against Uropathogenic Bacteria. Journal of agricultural and food chemistry. 2019. 67(8). 2166-2174. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.8b05625.
  51. González de Llano D., Moreno-Arribas M.V., Bartolomé B. Cranberry Polyphenols and Prevention against Urinary Tract Infections: Relevant Considerations. Molecules (Basel, Switzerland). 2020. 25(15). 3523. https://doi.org/10.3390/molecules25153523.
  52. Urena-Saborio H., Udayan A.P.M., Alfaro-Viquez E., Madrigal-Carballo S., Reed J.D., Gunasekaran S. Cranberry Proanthocyanidins-PANI Nanocomposite for the Detection of Bacteria Associated with Urinary Tract Infections. Biosensors. 2021. 11(6). 199. https://doi.org/10.3390/bios11060199.
  53. Liu H., Howell A.B., Zhang D.J., Khoo C. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study to assess bacterial anti-adhesive activity in human urine following consumption of a cranberry supplement. Food & function. 2019. 10(12). 7645-7652. https://doi.org/10.1039/c9fo01198f.
  54. Baron G., Altomare A., Regazzoni L., Fumagalli L., Arta–sensi A., Borghi E. et al. Profiling Vaccinium macrocarpon components and metabolites in human urine and the urine ex-vivo effect on Candida albicans adhesion and biofilm-formation. Biochemical pharmaco–logy. 2020. 173. 113726. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2019.113726.
  55. Scharf B., Sendker J., Dobrindt U., Hensel A. Influence of Cranberry Extract on Tamm-Horsfall Protein in Human Urine and its Antiadhesive Activity Against Uropathogenic Escherichia coli. Planta medica. 2019. 85(2). 126-138. https://doi.org/10.1055/a-0755-7801.
  56. Scharf B., Schmidt T.J., Rabbani S., Stork C., Dobrindt U., Sendker J. et al. Antiadhesive natural products against uropathogenic E.coli: What can we learn from cranberry extract? Journal of ethnopharmacology. 2020. 257. 112889. https://doi.org/10.1016/j.jep.2020.112889.
  57. Aragón I.M., Herrera-Imbroda B., Queipo-Ortuño M.I., Castillo E., Del Moral J.S., Gómez-Millán J. et al. The Urinary Tract Microbiome in Health and Disease. European urology focus. 2018. 4(1). 128-138. https://doi.org/10.1016/j.euf.2016.11.001.
  58. Feliciano R.P., Meudt J.J., Shanmuganayagam D., Krueger C.G., Reed J.D. Ratio of “A-type” to “B-type” proanthocyanidin interflavan bonds affects extra-intestinal pathogenic Esche–richia coli invasion of gut epithelial cells. Journal of agricultural and food chemistry. 2014. 62(18). 3919-3925. https://doi.org/10.1021/jf403839a.
  59. Xia J.Y., Yang C., Xu D.F., Xia H., Yang L.G., Sun G.J. Consumption of cranberry as adjuvant therapy for urinary tract infections in susceptible populations: A systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis. PloS one. 2021. 16(9). e0256992. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256992.
  60. Valente J., Pendry B., Galante E. Cranberry (Vaccinium macrocarpon) as a prophylaxis for urinary tract infections in women: A systematic review with meta-analysis. Journal of Herbal Medicine. 2022. 36. 100602. https://doi.org/10.1016/j.hermed.2022.100602.
  61. Wang T.K., Xu S., Li S., Zhang Y. Proanthocyanidins Should Be a Candidate in the Treatment of Cancer, Cardiovascular Diseases and Lipid Metabolic Disorder. Molecules (Basel, Switzerland). 2020. 25(24). 5971. https://doi.org/10.3390/molecules25245971.
  62. Rauf A., Imran M., Abu-Izneid T., Iahtisham-Ul-Haq, Patel S., Pan X. et al. Proanthocyanidins: A comprehensive review. Biomedicine & pharmacotherapy. 2019. 116. 108999. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.108999
  63. Hooton T.M., Vecchio M., Iroz A., Tack I., Dornic Q., Seksek I., Lotan Y. Effect of Increased Daily Water Intake in Premenopausal Women With Recurrent Urinary Tract Infections: A Randomized Clinical Trial. JAMA internal medicine. 2018. 178(11). 1509-1515. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2018.4204.
  64. Dobrek Ł. Drug-related urinary tract infections. Wiadomosci lekarskie (Warsaw, Poland: 1960). 2021. 74(7). 1728-1736.
  65. Fazly Bazzaz B.S., Darvishi Fork S., Ahmadi R. et al. Deep insights into urinary tract infections and effective natural remedies. Afr. J. Urol. 2021. 27. 6. https://doi.org/10.1186/s12301-020-00111-z.
  66. Ong Lopez A.M.C., Tan C.J.L., Yabon A.S. 2nd, Masbang A.N. Symptomatic treatment (using NSAIDS) versus antibiotics in uncomplicated lower urinary tract infection: a meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. BMC infectious diseases. 2021. 21(1). 619. https://doi.org/10.1186/s12879-021-06323-0.
  67. Carey M.R., Vaughn V.M., Mann J., Townsend W., Chopra V., Patel P.K. Is Non-Steroidal Anti-Inflammatory Therapy Non-Inferior to Antibiotic Therapy in Uncomplicated Urinary Tract Infections: a Systematic Review. Journal of general internal medicine. 2020. 35(6). 1821-1829. https://doi.org/10.1007/s11606-020-05745-x.
  68. Ko K., Lee W.K., Oh C.Y., Lee S.H., Cho S.T., Bang W.J. et al. Is A Combination of Antibiotics and Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs More Beneficial Than Antibiotic Monotherapy For The Treatment of Female Acute Uncomplicated Cystitis? A Rando–mized Controlled Pilot Study. Urology journal. 2018. 15(6). 365-369. https://doi.org/10.22037/uj.v0i0.3716.
  69. Ghorbani A., Esmaeilizadeh M. Pharmacological properties of Salvia officinalis and its components. Journal of traditional and complementary medicine. 2017. 7(4). 433-440. https://doi.org/10.1016/j.jtcme.2016.12.014.

Вернуться к номеру