Мобильная версия

Журнал "Гастроэнтерология" Том 57, №2, 2023

Оцінка ефективності застосування комплексу адеметіоніну, L-глутатіону, N-ацетилцистеїну (Ліводінол) при токсичному ураженні печінки (експериментальне дослідження)

Авторы: Степанов Ю.М., Діденко В.І., Кленіна І.А., Галінський О.О., Гайдар Ю.А., Петішко О.П.
ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Справочник специалиста

Мета дослідження — оцінка ефективності комплексу адеметіоніну, L-глутатіону, N-ацетилцистеїну (Ліводінол) на моделі індукованого тетрахлорметаном (CCl4) ураження печінки. Матеріали та методи. Для виконання дослідження було відібрано 40 лабораторних щурів. І групу становили 11 щурів, яким виконано моделювання CCl4-індукованого ураження печінки; ІI групу — 11 щурів, які після моделювання перебували 30 діб на стандартному раціоні віварію з відміною токсичного впливу; ІІІ групу — 11 щурів, які після моделювання додатково до стандартного раціону отримували 30 діб комплекс адеметіоніну, L-глутатіону, N-ацетилцистеїну (Ліводінол). Контрольна група (n = 7) складалася зі здорових щурів до початку експерименту. Після закінчення досліджень щурів після евтаназії розтинали і проводили оцінку мікроскопічної будови печінки за даними гістологічного дослідження біоптатів. Наявність процесів фіброзу оцінювали за вмістом у гомогенаті печінки неінвазивних маркерів — гідроксипроліну вільного (ГПв), гідроксипроліну білковозв’язаного (ГПб/зв) і глікозаміногліканів (ГАГ) із використанням наборів реактивів Cormаy (Польша). Хроматографічне дослідження вільних жирних кислот (ВЖК) у гомогенаті печінки було проведено з використанням апаратно-програмного комплексу на базі газового хроматографа. Ідентифікацію фракцій ВЖК проводили згідно зі стандартом метильованих жирних кислот фірми Restek (США). Вимірювання жорсткості паренхіми печінки (зсувнохвильова еластографія) і коефіцієнта затухання ультразвуку (стеатометрія) виконували за допомогою ультразвукового апарата Soneus P7 (Харків, Україна). Результати. Токсичне ураження печінки тетрахлорметаном протягом 7 тижнів викликало в щурів ураження паренхіми перипортальної зони всіх портальних трактів, вузлову трансформацію паренхіми з формуванням хибних часточок, які були розділені між собою фіброзними тяжами. Також встановлено вірогідне збільшення порівняно з контрольною групою коефіцієнта відношення ГПб/зв до ГПв — у 2,4 раза (р < 0,05), рівня ГАГ — у 1,5 раза (р < 0,05), вмісту ВЖК — у 6,9 раза (р < 0,01), жорсткості паренхіми печінки — на 30 % (р < 0,05) і коефіцієнта затухання ультразвуку — на 12 %. Після корекції токсичного ураження печінки комплексом адеметіоніну, L-глутатіону, N-ацетилцистеїну (Ліводінол) у щурів спостерігалися позитивні зміни біохімічних показників у гомогенаті печінки: зниження спектра ВЖК у 3 рази (р < 0,01) і рівня ГАГ — у 2,6 раза (р < 0,05), коефіцієнта відношення ГПб/зв до ГПв — у 3,3 раза (р < 0,05). Також у щурів 30-добове застосування гепатопротекторного комплексу Ліводінол призводило до зменшення морфологічних ознак перигепатоцелюлярного й пресинусоїдного фіброзу, зниження жорсткості паренхіми печінки — на 13 % і коефіцієнта затухання ультразвуку — на 46 %. Висновки. Включення комплексу адеметіоніну, L-глутатіону, N-ацетилцистеїну (Ліводінол) на фоні 30-добової відміни токсину порівняно з групою токсичного ураження печінки призводило до зменшення морфологічних ознак фіброзу й стеатозу печінки, зниження рівня маркерів фіброзу і вмісту вільних жирних кислот у гомогенаті печінки, а також поліпшення показників зсувнохвильової еластографії та стеатометрії.

Background. The purpose of the study is to evaluate the effectiveness of a combination of ademetionine, L-glutathione, N-acetylcysteine (Livodinol) on the tetrachloromethane (CCl4)-induced liver injury model. Materials and methods. Forty laboratory rats were selected for the study. The first group consisted of 11 rats who underwent simulation of CCl4-induced liver damage; group II included 11 rats which after the simulation were on a standard vivarium diet for 30 days without toxic effects; group III consisted of 11 rats who after modeling received a combination of ademetionine, L-glutathione, N-acetylcysteine (Livodinol) for 30 days in addition to the standard diet. The control group (n = 7) consisted of healthy rats before the start of the experiment. At the end of the studies, the rats were dissected after euthanasia and the microscopic structure of the liver was evaluated based on the histological examination of the biopsies. The presence of fibrosis was assessed by the content of non-invasive markers in the liver homogenate — free hydroxyproline (HPf), protein-bound hydroxyproline (HPp/b) and glycosaminoglycans (GAG) using Cormay reagent kits (Poland). The chromatographic study of free fatty acids (FFA) in the liver homogenate was carried out using the hardware and software complex based on gas chromatograph. The identification of FFA fractions was carried out according to the fatty acid methyl esters standard by Restek company (USA). Liver parenchyma stiffness (shear wave elastography) and controlled attenuation parameter (steatometry) were measured using a Soneus P7 ultrasound machine (Kharkiv, Ukraine). Results. Toxic damage to the liver with tetrachloromethane for 7 weeks caused damage to the parenchyma of the periportal zone of all portal tracts, nodular transformation of the parenchyma with the formation of pseudolobules, which were separated from each other by fibrous strands. There was also a significant increase in the HPp/b to HPf ratio, by 2.4 times (p < 0.05) compared to the control group, in the GAG level by 1.5 times (p < 0.05), in the FFA content by 6.9 times (p < 0.01), in the stiffness of the liver parenchyma by 30 % (p < 0.05) and the controlled attenuation parameter by 12 %. After the correction of toxic damage to the liver with a combination of ademetionine, L-glutathione, N-acetylcysteine (Livodinol), rats had positive changes in biochemical indicators of the liver homogenate: a 3-fold (p < 0.01) decrease in the FFA and a 2.6-fold (p < 0.05) in the GAG level, in the HPp/b to HPf ratio — by 3.3 times (р < 0.05. Also, 30-day use of the hepatoprotective combination Livodinol in rats led to a reduction in the morphological signs of perihepatocellular and presinusoidal fibrosis, a decrease in the stiffness of the liver parenchyma by 13 %, and the controlled attenuation parameter by 46 %. Conclusions. The inclusion of a combination of ademetionine, L-glutathione, N-acetylcysteine (Livodinol) against the background of 30-day withdrawal of the toxin compared to the group of toxic liver damage led to a decrease in the morphological signs of fibrosis and steatosis of the liver, a reduction in the level of fibrosis markers and the content of free fatty acids in the liver homogenate, as well as an improvement of the shear wave elastography and steatometry indicators.

Ключевые слова

токсичне ураження печінки; експериментальне дослідження; застосування; комплекс адеметіоніну, L-глутатіону, N-ацетилцистеїну (Ліводінол)

toxic liver damage; experimental research; treatment; combination of ademetionine, L-glutathione, N-acetylcysteine (Livodinol)

Вступ

За даними ВООЗ, 30 % людей у всьому світі страждають від дифузних захворювань печінки — це 2 млрд осіб. Захворювання печінки є серйозною медико-соціальною проблемою, оскільки 60 % пацієнтів належать до осіб працездатного віку. Смертність пацієнтів з різною патологією печінки за останні 20 років зросла вдвічі [1, 2]. Захворювання печінки частіше мають безсимптомний або малосимптомний перебіг [3].

Патогенетична терапія хронічних дифузних захворювань печінки спрямована на усунення патологічних процесів запалення, дистрофії та фіброзу [4, 5]. –Безумовно, урахування комплексної патофізіології захворювання, упровадження комплементарної клітинної культури та експериментальних тваринних моделей –фіброзу печінки допоможуть з’ясувати інтимні особливості розвитку і регресування фіброзу печінки.

Серед основних гепатопротекторних засобів можна виділити рослинні препарати, урсодезоксихолеву кислоту, есенціальні фосфоліпіди, амінокислотні препарати, альфа-ліпоєву кислоту та інші [6, 7]. Проте багатокомпонентні засоби, на відміну від монокомпонентних, дозволяють впливати на цілу низку патологічних ланок, одночасно маючи економічну перевагу.

Відомо, що глутатіон — головний клітинний антиоксидант, єдиний з антиоксидантів, який бере участь в трьох лініях захисту з чотирьох [8, 9]. Зниження його рівня може призвести до розвитку таких клінічних станів і захворювань: передчасне старіння людини, хвороба Альцгеймера, онкологічні захворювання, хронічні захворювання печінки, когнітивні порушення, муковісцидоз, діабет, вірус імунодефіциту людини, синдром набутого імунодефіциту, гіпертонічна хвороба, безпліддя як у чоловіків, так і в жінок, розлади психічного здоров’я, розсіяний склероз, хвороба Паркінсона.

N-ацетилцистеїн — потужний антиоксидант; попередник глутатіону при патологіях, пов’язаних з його дефіцитом; є стабільною формою амінокислоти L-цистеїну; забезпечує надходження в клітину цистеїну, який є одним з компонентів глутатіону [10, 11]. Завдяки своїм характеристикам має виражені детоксикаційні властивості, які посилюють дію інших компонентів.

Адеметіонін — природна амінокислота, що міститься в організмі майже в усіх тканинах і бере участь у багатьох метаболічних реакціях [12, 13]. У печінці адеметіонін діє як донор метилу для всіх реакцій біологічного метилювання, забезпечуючи синтез поліамінів і глута–тіону. Особливо важливим є вживання адеметіоніну при хронічних захворюваннях печінки, оскільки його рівень при таких станах значно знижується, що призводить до зменшення детоксикаційної функції печінки.

Ліводінол — комплексний засіб, що має у своєму складі адеметіонін — 400 мг, L-глутатіон редукований — 250 мг, N-ацетилцистеїн — 250 мг, завдяки чому може мати багатокомпонентний вплив на стан печінки. Так, він може сприяти відновленню клітин печінки та зниженню жирової її інфільтрації; мати потужну детоксикаційну й антиоксидантну дію; сприяти виведенню токсичних жирних кислот; знижувати рівні печінкових проб.

У проведеному нами дослідженні комплекс Ліводінол показав безпечність і добру переносимість при застосуванні згідно з інструкцією протягом 2 місяців, а також високу ефективність у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки, що підтверджується даними клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень [14]. Проте недостатньо вивчена його ефективність при токсичному ураженні печінки.

Мета дослідження: оцінка ефективності комплексу адеметіоніну, L-глутатіону, N-ацетилцистеїну (Ліводінол) на моделі індукованого тетрахлорметаном (CCl4) ураження печінки.

Матеріали та методи

Для виконання дослідження було відібрано 40 лабораторних щурів масою 180–230 г. І групу становили 11 щурів, яким виконано моделювання тетрахлорметан-індукованого ураження печінки шляхом підшкірного введення розчину CCl4 в оливковій олії з хронізацією патологічного процесу протягом 7 тижнів (патент № UA 101314). До ІI групи увійшли 11 щурів, які після моделювання CCl4-ураження печінки знаходились 30 діб на стандартному раціоні віварію з відміною токсичного впливу. ІІІ групу становили 11 щурів, що на фоні тетрахлорметан-індукованого ураження печінки додатково до стандартного раціону отримували 30 діб комплекс Ліводінол. Контрольна група (n = 7) складалася зі здорових щурів до початку експерименту.

Після закінчення досліджень щурів після евтаназії розтинали і проводили оцінку мікроскопічної будови печінки за даними гістологічного дослідження біоптатів. Наявність процесів фіброзу оцінювали за вмістом у гомогенаті печінки неінвазивних маркерів — гідроксипроліну вільного (ГПв), гідроксипроліну білковозв’язаного (ГПб/зв) і глікозаміногліканів (ГАГ) із використанням наборів реактивів Cormаy (Польша). Хроматографічне дослідження вільних жирних кислот (ВЖК) у гомогенаті печінки було проведено з використанням апаратно-програмного комплексу для медичних досліджень на базі газового хроматографа Chromatek-crystal 5000. Ідентифікацію фракцій ВЖК проводили згідно зі стандартом метильованих жирних кислот фірми Restek (США). Вимірювання жорсткості паренхіми печінки (зсувнохвильова еластографія) та коефіцієнта затухання ультразвуку (кількісна оцінка стеатозу печінки — стеатометрія) виконували за допомогою ультразвукового апарата Soneus P7 (Харків, Україна).

Дослідження проводилися з дотриманням нормативів Конвенції з біоетики Ради Європи (1997 р.), положень Директиви ЄС 2010/63/64 від 22.10.2010, Євро–пейської конвенції про захист хребетних тварин, які використовуються для експериментальних та інших наукових досліджень, загальних етичних принципів експериментів на тваринах, ухвалених законом України (№ 3447-IV від 04.08.2017) «Про захист тварин від жорстокого поводження».

Статистична обробка матеріалу проводилася із застосуванням програми Statistica 10.0. Розраховували середнє арифметичне значення (М), стандартну помилку середнього (m), медіану (Me), нижній і верхній квартилі (Q1 і Q3). Порівняння медіанних значень змінних здійснювали за допомогою U-критерію Манна — Уїтні. Відмінності вважали вірогідними при р < 0,05.

Результати

При проведенні гістологічного аналізу було встановлено, що після 7-тижневого введення токсиканта CCl4 (група І) спостерігалось ураження паренхіми перипортальної зони всіх портальних трактів (рис. 1).

Між печінковими часточками відзначалось поширення сполучної тканини (було виявлено у 3 щурів), а також вузлова трансформація паренхіми з формуванням хибних часточок, які були розділені між собою фіброзними тяжами. Відзначався більш помітний набряк біля портальних трактів. Також спостерігалася жирова дистрофія гепатоцитів з основною локалізацією в центролобулярних зонах. При цьому для клітин, які розташовані біля центральних вен, була характерна крупнокраплинна жирова дистрофія. У гепатоцитах проміжної зони реєструвалась дрібнокраплинна жирова і гідропічна білкова дистрофія. Ознаки ексудативного запалення з лейкоцитарною інфільтрацією майже не зустрічалися, що свідчить про тривалий вплив токсиканта на орган, тобто хронічне запалення.

Через 30 діб після відміни токсину після змодельованого токсичного ураження печінки (група II) у середніх зонах печінкових ацинусів було видно злиття уражених паренхіматозних клітин, наявність жирової дистрофії (рис. 2). Інфільтрат виходив за межі приграничної пластинки. Формувалися вогнищеві ступінчасті некрози з тенденцією до утворення мостоподібних портопортальних некрозів.

У групі щурів з ураженням печінки тетрахлорметаном, які отримували як корекцію комплекс Ліводінол (група ІІІ), відзначалась незначна декомплектація печінкових балок, переважно в перипортальних зонах ацинуса. Кількість гепатоцитів із жировою дистрофією була значно меншою. Якщо до корекції жирова дистрофія зустрічалася переважно у вигляді крупно- і середньокраплинних жирових включень, то після впливу препарату жирова дистрофія мала вигляд дрібних жирових крапель (рис. 3). Також відзначалися менш розвинуті процеси фокальних некрозів, розширення синусоїдів, повнокров’я центральних вен і судин портальних трактів було виражено помірно. Морфологічні ознаки перигепатоцелюлярного і пресинусоїдного фіброзу зменшилися.

При оцінці маркерів фіброзу при моделюванні тетрахлорметан-індукованого фіброзу встановлено вірогідне збільшення у 2,4 раза (р < 0,05) коефіцієнта відношення ГПб/зв/ГПв, рівня ГАГ — у 1,5 раза (р < 0,05) порівняно з контрольною групою (табл. 1).

У групі самореабілітації встановлено вірогідне зниження майже в 3 рази (р < 0,05) рівнів ГПб/зв і ГАГ порівняно з І групою. У ІІІ групі відзначено тенденцію до підвищення ГПб/зв порівняно з групою відміни токсину. Коефіцієнт відношення ГПб/зв/ГПв знижувався в усіх групах корекції, але найбільше зменшення його порівняно з І групою відзначено в ІІІ групі. Рівень ГАГ вірогідно знижувався у групі з відміною токсину у 2,8 раза (р < 0,01) порівняно з контрольною групою щурів. При корекції комплексом Ліводінол спостерігалося зниження ГАГ у 2,5 раза (р < 0,01) порівняно з показниками контрольної групи.

При оцінці вмісту вільних жирних кислот у гомогенаті печінки щурів виявлено збільшення сумарного вмісту ВЖК у І групі в 6,9 раза (р < 0,01) порівняно з контрольною групою. При цьому 30-добова відміна токсину, поєднана з уживанням комплексу Ліводінол, приводила до підвищення сумарного вмісту ВЖК в 2,2 раза (р < 0,01) порівняно з контрольною групою (табл. 2).

Сумарний вміст насичених ВЖК (НВЖК) вірогідно збільшувався після застосування в ІІ групі у 2,7 раза (р < 0,01), у ІІІ групі — в 1,7 раза (р < 0,05) порівняно з контролем. Сумарний вміст ненасичених вільних жирних кислот (ННВЖК) в печінці експериментальних щурів вірогідно збільшувався порівняно з групою контролю в групі відміни токсину в 46,7 раза (р < 0,01), в групі застосування комплексу Ліводінол — у 28,6 раза (р < 0,01).

Сумарний вміст мононенасичених ВЖК (МНВЖК) також вірогідно збільшувався в групі відміни токсину в 63,3 раза (р < 0,01) і в групі застосування комплексу Ліводінол — у 23,4 раза (р < 0,05) порівняно з групою контролю. Аналогічні зміни встановлені і для сумарного вмісту поліненасичених ВЖК (ПНВЖК): збільшення в ІІ групі — у 4,5 раза (р < 0,01), у ІІІ групі — у 52,5 раза (р < 0,05) порівняно з групою контролю.

Міжгруповий аналіз підтвердив вірогідну різницю показників, пов’язану зі зниженням сумарного рівня НВЖК і МНВЖК після корекції комплексом Ліводінол порівняно зі щурами після відміни токсину: у 2,7 (р < 0,05) і 11,7 (р < 0,05) раза відповідно для двох показників, тоді як сумарний рівень ПНВЖК, навпаки, збільшувався після корекції цим комплексом — у 3,6 раза (р < 0,01) порівняно з даними без корекції.

За даними ЗХE виявлено, що в щурів групи з відміною токсину жорсткість печінки становила (7,20 ± ± 0,18) кПа, що на 50,6 % (p < 0,01) більше від значень контрольної групи (рис. 4).

Після вживання комплексу Ліводінол показник жорсткості паренхіми знаходився на рівні (5,40 ± 0,27) кПа, що на 13,3 % (р > 0,05) і 25,0 % (p < 0,01) менше, ніж у щурів І групи та групи з відміною токсину, проте все ще був вищим за інтактні значення на 27,0 % (p < 0,05).

На рис. 5 наведено еластограму печінки щура ІІІ групи.

Результати оцінки стеатометрії печінки щурів через 30 діб застосування комплексу Ліводінол після моделювання тетрахлорметан-індукованого фіброзу печінки показали, що коефіцієнт затухання ультразвуку знаходився на рівні (2,75 ± 0,27) дБ/м, що менше на 46 % (p < 0,01) порівняно з тваринами, яким був змодельований тетра–хлорметан-індукований фіброз печінки (рис. 6).

Порівнюючи вищенаведені значення коефіцієнта затухання з тваринами контрольної групи, встановили, що у тварин ІІІ групи значення коефіцієнта затухання ультразвуку були нижчі на 40 % (p < 0,01). Вживання тваринами комплексу Ліводінол сприяє статистично значущому зниженню стеатометричного показника на 33 % (p < 0,05) порівняно зі значеннями тварин, що знаходилися на самореабілітації. Стеатограму печінки щура ІІІ групи подано на рис. 7.

Отже, включення комплексу адеметіоніну, L-глута–тіону, N-ацетилцистеїну (Ліводінол) до стандартного раціону після тетрахлорметан-індукованого ураження печінки приводило до зменшення морфологічних ознак фіброзу і стеатозу печінки, зниження рівня маркерів фіброзу і вмісту вільних жирних кислот у гомогенаті печінки, а також зменшення жорсткості паренхіми печінки за даними зсувнохвильової еластографії та коефіцієнта затухання ультразвуку за даними стеатометрії. Відновлювальні властивості комплексного гепатопротектора насамперед можуть пояснюватись збалансованою комбінацією похідних амінокислот природного походження.

Висновки

1. Токсичне ураження печінки тетрахлорметаном протягом 7 тижнів викликало в щурів ураження паренхіми перипортальної зони всіх портальних трактів, вузлову трансформацію паренхіми з формуванням хибних часточок, які були розділені між собою фіброзними тяжами. Встановлено вірогідне збільшення порівняно з контрольною групою у 2,4 раза (р < 0,05) коефіцієнта відношення гідроксипроліну білковозв’язаного до гідроксипроліну вільного, у 1,5 раза (р < 0,05) — рівня глікозаміногліканів, у 6,9 раза (р < 0,01) — вмісту всього спектра вільних жирних кислот, на 30 % (р < 0,05) — жорсткості паренхіми печінки за даними зсувнохвильової еластографії та на 12 % — коефіцієнта затухання ультразвуку за даними стеатометрії.

2. 30-добова відміна токсину на фоні вживання комплексу адеметіоніну, L-глутатіону, N-ацетилцистеїну (Ліводінол) призводила до зміни біохімічних показників: зниження порівняно з групою контролю у 3 рази (р < 0,01) спектра вільних жирних кислот і у 2,6 раза (р < 0,05) — рівня глікозаміногліканів, а також зменшення порівняно з групою змодельованого тетра–хлорметан-індукованого ураження печінки у 3,3 раза (р < 0,05) коефіцієнта відношення гідроксипроліну білковозв’язаного до гідроксипроліну вільного.

3. Після 30-добової відміни токсину поряд з додаванням комплексу адеметіоніну, L-глутатіону, N-аце–тилцистеїну (Ліводінол) у щурів зменшилися морфологічні ознаки перигепатоцелюлярного і пресинусоїдного фіброзу, розширення синусоїдів, повнокров’я центральних вен і судин портальних трактів було виражено –помірно.

4. Застосування комплексу адеметіоніну, L-глута–тіону, N-ацетилцистеїну (Ліводінол) призводило до позитивних змін соноеластографічних показників, а саме до зниження жорсткості паренхіми печінки на 13 % і коефіцієнта затухання ультразвуку — на 46 %.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Стаття підготовлена за матеріалами науково-дослідної роботи «Вивчення клініко-біохімічних та структурних особливостей формування стеатозу та фіброзу у хворих на хронічне дифузне ураження печінки» (номер державної реєстрації 0118U001834). Усі пацієнти підписали інформовану згоду на участь у цьому дослідженні.

Внесок авторів. Степанов Ю.М. — концепція дослідження; Діденко В.І. — дизайн дослідження, аналіз даних еластографії та стеатометрії; Кленіна І.А. — аналіз біохімічних показників, оформлення статті; Галінський О.О. — розробка експериментальної моделі; Гайдар Ю.А. — аналіз даних морфологічного дослідження; Петішко О.П. — статистична обробка матеріалу, редагування статті.

Отримано/Received 10.05.2023

Рецензовано/Revised 26.05.2023

Прийнято до друку/Accepted 29.05.2023

Список литературы

Younossi Z.M. et al. Epidemiology of chronic liver diseases in the USA in the past three decades. Gut. 2020. Vol. 69(3). P. 564-568.
Paik J.M. et al. Changes in the Global Burden of Chronic Liver Diseases From 2012 to 2017: The Growing Impact of NAFLD. Hepato–logy (Baltimore, Md.). 2020. Vol. 72(5). P. 1605-1616.
Torbenson M., Washington K. Pathology of liver disease: advances in the last 50 years. Hum. Pathol. 2020. № 95. P. 78-98.
Thapa K. et al. Alcoholic and Non-Alcoholic Liver Diseases: Promising Molecular Drug Targets and their Clinical Development. Curr. Drug Discov. Technol. 2021. Vol. 18(3). P. 333-353.
Buratti S., Lavine J.E. Drugs and the liver: advances in meta–bolism, toxicity, and therapeutics. Curr. Opin. Pediatr. 2002. Vol. 14(5). P. 601-607.
Ray G. Management of liver diseases: Current perspectives. World J. Gastroenterol. 2022. Vol. 28(40). P. 5818-5826.
Song D.S. Medical Treatment of Alcoholic Liver Disease. Korean J. Gastroenterol. 2020. Vol. 76(2). P. 65-70.
Lv H. et al. Unraveling the Potential Role of Glutathione in Multiple Forms of Cell Death in Cancer Therapy. Oxid. Med. Cell. Longev. 2019. Vol. 2019. P. 3150145.
Vázquez-Meza H. et al. Cellular Compartmentalization, Glutathione Transport and Its Relevance in Some Pathologies. Antioxidants (Basel). 2023. Vol. 12(4). P. 834.
Tardiolo G., Bramanti P., Mazzon E. Overview on the Effects of N-Acetylcysteine in Neurodegenerative Diseases. Molecules. 2018. Vol. 23(12). P. 3305.
Atalay F. et al. N-Acetyl Cysteine Has Both Gastro-Protective and Anti-Inflammatory Effects in Experimental Rat Models: Its Gastro-Protective Effect Is Related to Its In Vivo and In Vitro Antioxidant Properties. J. Cell. Biochem. 2016. Vol. 117(2). P. 308-319.
Raikhelson K.L., Kondrashina E.A. Аdеmethionine in the treatment of fatigue in liver diseases: a systematic review. Ter. Arkh. 2019. Vol. 91(2). P. 134-142.
Guo T., Chang L., Xiao Y., Liu Q. S-adenosyl-L-methionine for the treatment of chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015. Vol. 10(3). P. e0122124.
Степанов Ю.М. та ін. Особливості впливу комплексу Ліводінол® у пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки (власне дослідження). Український медичний часопис. 2022. № 5(151). С. 2-7.