Журнал "Гастроэнтерология" Том 57, №3, 2023
Вернуться к номеру
Місце будесоніду в лікуванні неспецифічного виразкового коліту та мікроскопічного коліту
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Гастроэнтерология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
18–19 травня, за підтримки Міністерства охорони здоров’я України, Української асоціації гастроентерологів, Української асоціації медичної освіти, Видавничого дому «Заславський», відбувся медичний форум «Все–світній день запальних захворювань кишечника», у рамках якого експерти розглянули найбільш оптимальні підходи до діагностики та лікування неспецифічного виразкового коліту та мікроскопічного коліту з позиції нових європейських клінічних рекомендацій.
З доповіддю «Будесонід MMX у лікуванні виразкового коліту — від основ до клінічної практики» виступила доктор медичних наук, професор Центральної клінічної лікарні Міністерства внутрішніх справ Гражина Ридзевська (Варшава, Польща).
Неспецифічний виразковий коліт (НВК) — це прогресуюче захворювання. Прогресування може відбуватися у різних формах — утворення псевдополіпів або стриктур, порушення проникності стінки, моторики та функції аноректальної ділянки. З огляду на це метою лікування НВК є досягнення контролю над хворобою якомога раніше, щоб запобігти хірургічному втручанню.
На сьогодні, згідно з епідеміологічними дослідженнями, спостерігається зростання захворюваності на активний виразковий коліт, особливо у регіонах з раніше низькою його поширеністю: у Південній Кореї — на 18,1 %, Бразилії — на 14,9 %, Японії — на 10 %, Тайвані — на 4,8 %. Найбільша поширеність НВК досягає 350 на 100 тис. осіб у Північній Америці і в Європі; найвищі річні показники захворюваності — 19,2 на 100 тис. людино-років у Північній Америці і 24,3 на 100 тис. людино-років у Європі. Також відмічається зниження смертності від виразкового коліту, збільшення охоплення населення діагностикою та зменшення віку початку захворювання.
НВК створює високе соціальне навантаження на людину, оскільки абдомінальний біль, діарея, втома дуже виснажливі, знижують якість життя, повсякденну активність та працездатність.
Слід відзначити, що перший випадок виразкового коліту був зафіксований у 1859 році в Європі. Передбачалося, що розвиток НВК пов’язаний з генетичною схильністю, але не з оточуючим середовищем. У Китаї НВК був виявлений значно пізніше — у 1978 році, потім з кожним роком кількість цих випадків ставала все більшою, що, на думку експертів, було обумовлено індустріалізацією країни, яка впливала на мікробіом і у людей з генетичною схильністю викликала розвиток виразкового коліту.
Лікування НВК є складним і дорогим. Воно починається з 5-аміносаліцилатів для пацієнтів з легким та помірним перебігом захворювання. Метою лікування є не тільки досягнення ремісії, але і загоєння слизової оболонки кишечника та поліпшення якості життя. Наступним етапом є призначення системних кортикостероїдів, потім — імуномодуляторів (азатіоприн, меркаптопурин), біологічної терапії та хірургічного втручання. Джерелом найбільших економічних витрат на лікування НВК є госпіталізація пацієнтів та призначення біологічних препаратів. Так, річна вартість лікування НВК в Європі становить 20 724–24 073 €, у США — 14 686–19 946 $.
Нова концепція лікування НВК полягає в ерадикації хвороби, яка має на меті не тільки позбавлення людини клінічної симптоматики, нормалізацію рівня біомаркерів, стабілізацію загального стану, але і нормалізацію гістологічної та ендоскопічної картини. Досягнення ерадикації НВК можливо при використанні 5-аміносаліцилатів, які сприяють загоєнню слизової оболонки кишечника. Рекомендованою дозою месалазину є 4 мг щоденно.
Коли ця терапія неефективна, використовують стероїди. Однак їх тривале призначення нерідко супроводжується розвитком побічних ефектів — зростанням певних видів інфекцій, появою акне, порушенням настрою, виникненням катаракти, набором маси тіла, розвитком залежності від стероїдів. Унаслідок цих небажаних явищ використання стероїдів має дуже низький комплаєнс, що обумовлює необхідність пошуку альтернативного способу лікування.
Цією альтернативою став топічний кортикосте–роїд — будесонід, вироблений за технологією ММХ (Кортимент®), що забезпечує таргетовану доставку лікарської речовини по всій довжині товстої кишки, дозволяє затримувати препарат в кишечнику і пролонгувати його вивільнення. Завдяки технології ММХ будесонід вивільняється в кишечнику з контрольованою швидкістю в міру проходження товстою кишкою.
Близько 90 % будесоніду метаболізується в печінці вже при першому проходженні, і тільки 10 % справляє системну дію. До 90 % з решти кількості будесоніду пов’язано з альбуміном і знаходиться в неактивному стані. Така низька системна біодоступність обумовлює істотно нижчу частоту побічних ефектів, ніж у традиційних глюкокортикостероїдів. При застосуванні будесоніду побічні ефекти спостерігаються у 2,4 раза рідше, ніж при прийомі еквівалентних доз преднізолону.
Мультиматриксний будесонід (будесонід MMX) продемонстрував ефективність у двох схожих за дизайном клінічних дослідженнях (CORE I і CORE II). У протоколі CORE І будесонід MMX у дозах 9 та 6 мг один раз на добу призначався пацієнтам з НВК низької або помірної активності. Порівняння ефективності проводилося з групами месалазину (2,4 г/добу) і плацебо. Лікування тривало протягом 8 тижнів, при цьому первинними кінцевими точками були досягнення клінічної і ендоскопічної ремісії, що визначалося як індекс активності НВК ≤ 1 (показник 0 балів для ректальної кровотечі і частоти випорожнень), відсутність контактної вразливості слизової за даними колоноскопії. Клінічна і ендоскопічна ремісія була досягнута у 17,9 % пацієнтів, які отримували будесонід ММХ у дозі 9 мг, порівняно з 12,1 % хворих у групі месалазину та у 7,4 % — у групі плацебо.
У дослідженні CORE II 410 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1 : 1 : 1 : 1 (будесонід MMX 9 мг, будесонід MMX 6 мг, будесонід з ілеоцекальним вивільненням 9 мг та плацебо). Первинні контрольні точки були ідентичні таким у протоколі CORE I. Через 8 тижнів клінічна та ендоскопічна ремісія була досягнута в 17,4; 8,3; 12,6 і 4,5 % випадків відповідно. Різниця між групами будесоніду MMX 9 мг і плацебо була статистично вірогідною (ВР = 4,49; 95% ДІ 1,47–13,72; p = 0,0047).
У групі пацієнтів, які отримували будесонід MMX 9 мг, гістологічне загоєння відзначалося вірогідно частіше, ніж серед хворих групи плацебо (16,5 проти 6,7 %; p = 0,0361). Додатковий аналіз дослідження CORE II показав, що при лікуванні будесонідом ММХ 9 мг у пацієнтів з лівобічним виразковим колітом вірогідно частіше спостерігалося досягнення клінічної та ендо–скопічної ремісії, ніж при прийомі плацебо (17,7 проти 5,8 %). Відсоток хворих з поширеним НВК, які досягли комбінованої клінічної і ендоскопічної ремісії на 8 тижні лікування будесонідом ММХ 9 мг, також був вищим, ніж серед пацієнтів групи плацебо (13,8 та 0 % відповідно).
Дещо пізніше комплексний аналіз обох протоколів показав, що при прийомі будесоніду ММХ 9 мг комбінована клінічна і ендоскопічна ремісія досягалася у 3,3 раза частіше, ніж при лікуванні плацебо. При цьому у пацієнтів з низькою та помірною активністю НВК терапія будесонідом MMХ 9 мг приводила до досягнення ремісії в 36,7 і 14,1 % випадків порівняно з 14,1 та 5,1 % у групі плацебо. Подібні ж відмінності у частоті досягнення комбінованої клінічної та ендо–скопічної ремісії при порівнянні групи будесоніду MМX 9 мг та плацебо спостерігались у пацієнтів з лівобічним НВК (20,3 проти 3,2 %). Водночас частота досягнення ремісії вірогідно не розрізнялася в групах месалазину MMX і плацебо при поширеному коліті (9,4 і 3,3 % відповідно).
Дослідження CONTRIBUTE було присвячено вивченню ефективності будесоніду MMX у пацієнтів з НВК, які раніше не відповіли на терапію месалазином у дозі 2,4 г/добу протягом 6 тижнів. Усі вони були рандомізовані в 2 групи: перша група (n = 230) отримувала будесонід MMX 9 мг, друга (n = 228) — плацебо; обидві групи продовжували приймати месалазин або сульфасалазин.
Первинними кінцевими точками так само, як і в протоколах CORE I і CORE II, були частота клінічної та ендоскопічної ремісії на 8 тиждень. Комбінована клінічна та ендоскопічна ремісія спостерігалася у 13 % хворих, які отримували будесонід MMX 9 мг, та у 7,5 % хворих з групи плацебо. Ендоскопічна ремісія була верифікована у 20,0 і 12,3 % пацієнтів відповідно; гістологічне загоєння — у 27,0 і 17,5 % пацієнтів. При цьому профіль безпеки будесоніду ММХ був порівнянний з групою плацебо.
У дослідженні CORE-PRACTICЕ ефективність та безпека Кортименту® перевірялись у рутинній клінічній практиці. Протягом 8 тижнів пацієнти з НВК отримували препарат у дозі 9 мг. Наприкінці дослідження було виявлено, що у 60 % пацієнтів спостерігалось клінічне поліпшення, у 51,8 % — клінічна ремісія, у 63,2 % — зменшення інтенсивності симптомів, а у 45,1 % — повне зникнення симптомів. І це дуже добрі результати, оскільки використання Кортименту® було пов’язане зі зменшенням тимчасової і загальної непрацездатності, обмежень активності. І все це обумовлено доброю ефективністю та безпекою препарату.
У дослідженні CORE-PRACTICЕ POLAND взяв участь 181 пацієнт з НВК легкого або помірного ступеня тяжкості, який протягом 8 тижнів отримував будесонід ММХ у дозі 9 мг щоденно. Усі пацієнти були поділені на три підгрупи: перша використовувала будесонід ММХ як додаткову терапію до 5-аміносаліцилатів після 14 днів їх прийому та за відсутності клінічного поліпшення, у другій будесонід ММХ призначався одночасно з 5-аміносаліцилатами, у третій — як монотерапія.
Первинною кінцевою точкою було зменшення індексу клінічної активності виразкового коліту більше ніж на 3 бали у період індукційного лікування. Іншими кінцевими точками — зникнення симптомів НВК, задоволеність лікуванням, поліпшення якості життя та переносимість будесоніду ММХ.
Після аналізу усіх 3 підгруп були досягнуті такі результати: поліпшення стану — у 63,8 % пацієнтів, клінічна ремісія — у 55,9 %, повне зникнення симптомів — у 52,5 % хворих. Крім того, призначення будесоніду значно поліпшувало якість життя. Бали задоволеності лікуванням від 8 до 10 відзначалися у 72,9 % пацієнтів, що свідчить про високу ефективність і добру переносимість препарату у більшості пацієнтів з активним виразковим колітом легкого та помірного ступеня тяжкості.
Підсумовуючи результати досліджень, можна сказати, що на сьогодні Кортимент® ММХ є єдиною формою перорального будесоніду, який діє на всі вогнища запалення при НВК. Він є активним навіть при лівобічному коліті та проктиті, що дозволяє використовувати Кортимент® замість будесоніду у клізмах. Прийом Кортименту® зручний, оскільки вимагає вживання 1 таблетки на добу зранку , що поліпшує комплаєнс.
Призначення Кортименту® викликає клінічну та ендоскопічну ремісію у пацієнтів з НВК легкого та середнього ступеня тяжкості. При його прийомі також спостерігається гістологічна ремісія та повне зникнення симптомів. Кортимент® має переваги з точки зору безпеки лікування, що дозволяє вирішувати важливу проблему у веденні пацієнтів з НВК, які повинні отримувати кортикостероїди. Кортимент® поліпшує якість життя та працездатність хворих з цією патологією.
При НВК легкого та помірного ступеня тяжкості Кортимент® можна додавати вже з самого початку лікування або через 2 тижні початкової терапії 5-аміносаліцилатами, якщо при їх призначенні не відбувається поліпшення стану пацієнтів.
Доктор медичних наук, професор, член правління Української гастроентерологічної асоціації, національний представник України у Європейському товаристві коліту і хвороби Крона Дорофєєв Андрій Едуардович (Київ, Україна) виступив з доповіддю «Нові пункти призначення ЗЗК: мікроскопічний коліт».
В Україні і світі відбувається збільшення кількості пацієнтів із захворюваннями кишечника. Ці хворі потребують постійного лікарського контролю і регулярного прийому препаратів. Тривалий перебіг захворювань кишечника призводить до розвитку багатьох ускладнень.
Усі захворювання кишечника класифікуються так:
— Запальні захворювання кишечника:
- неспецифічний виразковий коліт;
- хвороба Крона;
- недиференційований коліт.
— Мікроскопічний коліт:
- колагеновий коліт;
- лімфоцитарний коліт;
- неповний мікроскопічний коліт.
— Функціональні захворювання кишечника:
- синдром подразненого кишечника;
- функціональний запор;
- функціональна діарея;
- функціональний метеоризм.
— Ішемічний коліт.
— Променевий коліт.
— Дивертикулярна хвороба кишечника.
— Целіакія.
Перші описи випадків мікроскопічного коліту (МК) опубліковані в медичній пресі на початку 60-х років минулого сторіччя, тоді ж були визначені види МК — колагеновий та лімфоцитарний коліт. І тільки у ХХІ віці була виявлена нова нозологічна одиниця МК — неповний мікроскопічний коліт.
На сьогодні відмічається зростання захворюваності на МК: між 2009 та 2016 роками кількість цієї патології збільшилася у 2 рази. Випадки колагенозного та лімфоцитарного коліту у світі становлять 2–11 на 100 000 та 2–16 на 100 000 відповідно, в Україні — 5–6 на 100 000 на рік. Мікроскопічний коліт у більшості випадків діагностується у людей старше від 65 років, частіше у жінок (60,7 %). Він описується як невидима хвороба, яка призводить до інвалідності та серйозно впливає на якість життя пацієнта. Також пацієнти з МК стикаються з підвищеним ризиком поліпрагмазії (вживанням 5–8 ліків одночасно).
Мікроскопічний коліт — це хронічне запальне захворювання товстої кишки. Його ознаками є хронічна водяниста діарея, яка може супроводжуватися болем у животі, нічною діареєю, імперативними позивами та нетриманням калу, які призводять до погіршення якості життя.
Діагноз МК ґрунтується на гістологічному дослідженні декількох біопсійних зразків слизової оболонки товстої кишки, яке часто не виявляє жодних відхилень або вони незначні при ендоскопічному обстеженні.
Виділяють два основні гістологічні підтипи МК — колагенозний та лімфоцитарний коліт. При колагенозному коліті розвивається більш товстий, ніж зазвичай, шар колагену в тканині товстої кишки з інфільтрацією лімфоцитів або без неї. Лімфоцитарний коліт має накопичення внутрішньоепітеліальних лімфоцитів.
Факторами ризику МК є вік старше від 65 років, жіноча стать, зв’язок МК із супутніми автоімунними розладами (ревматоїдний артрит, тиреоїдит, псоріаз), палінням, застосуванням медикаментів (нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), інгібітори протонної помпи, інгібітори зворотного захоплення серотоніну, метформін).
Ланками патогенезу МК є генетична схильність, імунне запалення, аномальний метаболізм колагену, змінена бар’єрна функція епітелію та порушення кишкового мікробіому.
Генетична схильність. Дані літератури про генетичну схильність до МК дуже суперечливі. Описані сімейні випадки МК, коли у різних членів однієї родини розвивався лімфоцитарний або колагенозний коліт, що підтверджує подібну теорію. Доведено зв’язок між мікроскопічним колітом та генотипами HLA-DQ2 або DQ1,3. Висока частота носійства алелей фактора некрозу пухлини 2 гаплотипу HLA-DR3DQ2 також виявлялася у пацієнтів з МК порівняно з контрольною групою.
Імунне запалення. МК є імуноопосередкованим захворюванням із помітною участю адаптивної імунної системи та цитотоксичних відповідей. У слизовій оболонці пацієнтів з активним захворюванням спостерігалася активація Т-клітин, позитивних до CD4 та CD8, і зниження частки Т-лімфоцитів, позитивних до CD8, FOX P3, CD4. Еозинофіли також відіграють ключову роль, принаймні при колагенозному коліті, при якому у зразках калу концентрація еозинофільного катіонного білка та еозинофільного Х білка підвищується.
Аномальний метаболізм колагену. Помітне відкладення субепітеліального матриксу пояснюється підвищеною експресією основних фіброгенних генів, проколагену І та інгібітору металопротеїнази (ТІМР-1), міофібробластичними клітинами та неадекватним фібринолізом. Пацієнти з колагеновим колітом мають підвищену експресію трансформуючого фактора росту (TGF) бета-1, який був пов’язаний з накопиченням колагену в тканинах. TGF бета-1 і фактор ендотелію судин можуть впливати на баланс локального фіброгенезу та фібринолізу, що призводить до накопичення незрілого субепітеліального матриксу.
Крім того, модифікацію метаболізму колагену пояснюють експресією ендогенного гістаміну, простагландинів та/або оксиду азоту.
Змінена бар’єрна функція епітелію. Дефект епітеліальної бар’єрної функції та факторів просвіту може призводити до підвищення трансмукозної проникності антигенів і бактерій. Це, у свою чергу, супроводжується імунною дисрегуляцією та кишковим запаленням при МК. Також при МК відбувається аномальна транслокація імунних тригерів із просвіту кишечника через шари слизової оболонки, включно з мікробіологічними агентами та екзогенними токсинами.
Мікроскопічний коліт пов’язаний зі зниженою експресією білків щільних контактів клаудину-1 та оклюдину, підвищеною проникністю кишечника.
Зміни мікробіому при МК. Роль кишкової мікробіоти у пацієнтів з мікроскопічним колітом досі оцінювалася лише в кількох невеликих дослідженнях. При МК були виявлені знижені концентрації Akkermansia muciniphila. При активному мікроскопічному коліті та у фазі ремісії спостерігався дисбактеріоз, подібний до змін мікробіому при класичному ЗЗК.
До клінічних симптомів МК, які були відзначені у шведському дослідженні, належать діарея (96 %), біль у животі (47 %), втрата маси тіла (41 %), нічна діарея (39 %), втома (21 %), раптове випорожнення (25 %), здуття живота (11 %), нудота (10 %), нетримання калу (9 %), лихоманка (6 %). В українському дослідженні діарея була виявлена у 100 % хворих на МК, біль у животі — у 48,9 %, втрата маси — у 70,2 %, нічна діарея — у 57,1 %, втома — у 42,5 %. Це демонструє, що українські пацієнти йдуть більш тривалим шляхом від початку симптомів до діагностики захворювання.
При вивченні симптомів лімфоцитарного та колагенозного коліту в трьох різних когортах пацієнтів — датській, шведській та німецькій встановлена їх практична ідентичність. Тому при підозрі на МК діагностування проводиться за допомогою ендоскопії та морфології.
Мікроскопічний коліт вражає всю протяжність товстого кишечника. У ретроспективному огляді 84 випадків МК, діагностованих при колоноскопії в період з 2001 по 2013 рік, Chapman et al. (2014) виявили, що МК поширений по всій товстій кишці: 90,5 % пацієнтів мали ознаки МК у право- і лівобічних біоптатах, 8,8 % — з правого боку, 1,2 % — лише з лівого боку.
Природний перебіг МК є різним. Симптоми виникають раптово у 42 % пацієнтів, періодичні епізоди діареї спостерігаються у 65–89 % хворих, спонтанна ремісія — у 15 %. У більшості пацієнтів до досягнення тривалої клінічної ремісії виникають періоди клінічної ремісії з рецидивами.
Як правило, у хворих на МК ендоскопія товстого кишечника є нормальною. Неспецифічні зміни спостерігаються у 39 % пацієнтів — плямиста еритема, набряк, ерозії, мозаїчний рисунок слизової оболонки, втрата судинного рисунка. Тяжкі ускладнення, як-от стриктури, виразки, спонтанна перфорація товстої кишки, зустрічаються дуже рідко.
Біомаркери, які могли би бути корисними в діаг–ностиці або моніторингу МК, не визначені. Було досліджено декілька фекальних біомаркерів: кальпротектин, мієлопероксидаза, лактоферин, еозинофільний катіонний білок, триптаза. Жоден з них не спостерігався настільки часто, щоб бути надійним помічником у діагностиці МК.
Тому використовують систему валідації показників МК, відхилення яких дозволяє запідозрити це ураження. Це жіноча стать (+ 4 бали), вік ≥ 50 років (+ 13 балів), прийом інгібіторів протонної помпи (+ 6 балів), НПЗП (+ 11 балів), втрата маси тіла (+ 4 бали) та абдомінальний біль (– 8 балів). Індекс активності мікроскопічного коліту включає: кількість неоформлених випорожнень на день, наявність нічних випорожнень, біль у животі, втрата маси тіла, позиви до випорожнення та нетримання калу.
Основним діагностичним критерієм колагенозного МК є наявність потовщеного колагенового шару (> 10 мкм) під поверхневим епітелієм; лімфоцитарного коліту — інтраепітеліальний лімфоцитоз із збільшенням кількості поверхневих інтраепітеліальних лімфоцитів (ІЕЛ) — 20 ІЕЛ на 100 поверхневих епітеліальних клітин. Як додаткові критерії можна розглядати пошкодження поверхневого епітелію та збільшення клітинної інфільтрації власної пластинки слизової оболонки товстої кишки переважно мононуклеарами для колагенозного коліту. При лімфоцитарному коліті у поверхневому епітелії можуть спостерігатися легкі дегенеративні або регенеративні зміни (вакуолізація, сплощення епітелію та дефіцит муцину; невелике потовщення субепітеліального колагенового шару; дифузна збільшеність насиченості власної пластинки клітинами).
Слід проводити диференційну діагностику між лімфоцитарним колітом, неповним лімфоцитарним колітом, колагенозним колітом та неповним колагенозним колітом. При лімфоцитарному коліті мононуклеарне запалення у власній пластинці помірно збільшене, кількість інтраепітеліальних лімфоцитів становить > 20 на 100 клітин, спостерігається нормальна або трохи підвищена товщина субепітеліального колагенового шару. Неповний лімфоцитарний коліт характеризується незначним збільшенням мононуклеарного запалення, кількості інтраепітеліальних лімфоцитів > 10 — ≤ 20 на 100 клітин, товщини субепітеліального колагенового шару. На відміну від них при колагенозному коліті відмічається помірне збільшення мононуклеарного запалення у власній пластинці, а товщина субепітеліального колагенозного шару становить > 10 мкм. При цьому кількість інтраепітеліальних лімфоцитів нормальна або незначно збільшена. Для неповного колагенозного коліту характерне незначне збільшення мононуклеарного запалення, нормальна або незначно збільшена кількість інтраепітеліальних лімфоцитів, товщина субепітеліального колагенового шару > 5 — ≤ 210 мкм.
Крім того, необхідно проводити дифдіагностику між синдромом подразненого кишечника (СПК), неспецифічним виразковим колітом, хворобою Крона та МК. СПК виникає в молодому віці, характерними симптомами цього захворювання є абдомінальний біль, неповне випорожнення та змінна консистенція калу. НВК та ХК виявляються у будь-якому віці і в обох статей. При цих хворобах спостерігаються домішки крові у калі, змінна консистенція випорожнень, розвиток мальабсорбції, позакишкові прояви та підвищення запальних біомаркерів. На МК, як правило, хворіють люди старше від 50 років, частіше жінки. Основними проявами МК є нічна водяниста діарея, втрата маси тіла, нетримання сечі.
Для лікування пацієнтів з активним мікроскопічним колітом європейські настанови рекомендують будесонід ММХ як препарат першої лінії. Це обумовлено тим, що 90 % пацієнтів мають право- та лівобічний МК, і тільки будесонід ММХ (Кортимент®) практично повністю (96 %) доставляється по всій товстої кишці. Кортимент® має простий режим дозування: призначається у дозі 9 мг (1 таблетка) 1 раз на добу протягом 8 тижнів. При цьому немає необхідності зменшувати дозу. Він може прийматися з їжею або натще. При його застосуванні не має необхідності приймати ліки для захисту шлунково-кишкового тракту та кісток.
Кортимент® ММХ з системою контрольованого вивільнення — це єдиний пероральний будесонід, який показаний для лікування пацієнтів з активним мікроскопічним колітом. ММХ-структура призначена для доставки Кортименту® цілеспрямовано по всій протяжності товстої кишки. Таблетка вкрита шлунково-резистентною оболонкою, яка захищає будесонід під час транзиту через шлунок і дванадцятипалу кишку до нижнього відділу кишечника. Усередині таблетки будесонід змішується з гідрофільною матрицею. Як тільки таблетка контактує зі шлунковим соком, вона набухає. Гідрофільна матриця поступово розчиняється, що призводить до вивільнення будесоніду з інертних ліпофільних матриць контрольованим чином по всій товстій кишці протягом 24 годин.
Кортимент® показаний для індукції ремісії у дорослих пацієнтів з активним мікроскопічним колітом та має низьке медикаментозне навантаження на пацієнта.
Таким чином, на підставі всього вищенаведеного можна дійти таких висновків:
— мікроскопічний коліт — запальне захворювання кишечника, яке зустрічається у багатьох хворих;
— МК відрізняється за патогенезом і клінічною картиною від НВК та ХК;
— при встановленні діагнозу МК необхідно проводити диференційну діагностику як із запальними, так і з функціональними захворюваннями кишечника;
— лікування МК потребує тривалого прийому топічних стероїдів.
З доповіддю «10 помилок у діагностиці та лікуванні мікроскопічного коліту та як їх уникнути» виступив Андреас Мюнх — доктор медичних наук, професор, президент Європейської групи з мікроскопічного коліту (EMCG), Університетська лікарня (Лінчемпінг, Швеція).
Європейська група з мікроскопічного коліту включає 40 лікарів із 14 країн Європи. Цієї організації вдалося досягти значного прогресу в діагностиці та лікуванні МК. Так, разом з Європейською асоціацією гастроентерологів ця група розробила найважливіший документ — Європейські настанови з лікування мікроскопічного коліту. І у цій доповіді будуть наведені рекомендації з цих настанов.
Перша помилка, що мікроскопічний коліт — це рідкісне захворювання.
Але це не так. Якщо взяти усіх пацієнтів з хронічною водянистою діареєю, то в кінцевому підсумку 30 % із них матимуть МК, а це досить значна кількість. Згідно з епідеміологічними дослідженнями і метааналізами, загальна захворюваність на МК становить 11,4 на 100 000 людей. У північній Європі, Скандинавії, Канаді, США відносна частота МК — від 4 до 26 на 100 000 осіб; в Іспанії, Франції — 6–8 на 100 000 осіб.
Найновіші дані, отримані із Данії — країни, у якій епідеміологічні дослідження охоплюють все населення та мають реєстри, які враховують усіх пацієнтів з МК, кількість випадків становить 24,3 на 100 000 населення, що перевершує НВК — 18,6 на 100 000 та ХК — 9,1 на 100 000. Це дуже несподівано для багатьох гастроентерологів, але так виглядає статистика.
Таким чином, головним висновком є те, що МК — це поширене запальне захворювання кишечника.
Для діагностики МК рекомендується проводити колоноскопію, яка не тільки підтверджує діагноз мікроскопічного коліту, але й дозволяє виявити інші причини діареї. Для цього необхідно зробити 2 біопсії з правої сторони кишечника, з висхідної ободової кишки та 2 з лівого відділу кишечника, з низхідної ободової кишки, які відправляються на патоморфологічне дослідження. Дуже важливо повідомити певні клінічні дані, описати хронічну діарею та підкреслити, що є підозра на МК. Це змінює ставлення патоморфологів до процесу аналізу матеріалу і забезпечує ретельніший підрахунок клітин та вимірювання товщини колагенового шару.
Існує три гістологічні підгрупи МК: колагенозний коліт, лімфоцитарний коліт та коліт з неповними змінами на мікроскопічному рівні. У всіх цих підгрупах спостерігається збільшена лімфоплазматична інфільтрація власної пластинки слизової оболонки, і якщо вона перевищує 10 мкм, то це колагенозний коліт. Щодо лімфоцитарного коліту, то у цьому випадку слід підрахувати лімфоцити всередині епітелію. Якщо їх кількість перевищує 20 на 100 колоноцитів, то це є ознакою лімфоцитарного коліту. При МК з неповними змінами пацієнти клінічно мають водянисту діарею, однак зміни у біопсійних зразках менш виражені.
Пацієнти з МК — це в основному літні хворі, середній вік яких 60–65 років. Частіше хворіють жінки, на їх частку припадає до 70 %. Біля 25 % пацієнтів мають МК у віці менше ніж 45 років. Тому кожен пацієнт з хронічною водянистою діареєю повинен проходити колоно–скопію, незалежно від віку.
Водяниста діарея є класичним симптомом МК. Вона починається раптово, у випорожненнях з’являється вода. Також характерні нічна діарея, нетримання калу, втрата маси тіла, біль у животі, що значно погіршує якість життя таких пацієнтів.
Наступна помилка, що при мікроскопічному коліті частота випорожнень важніша, ніж їх консистенція.
У дослідженні, яке було проведено в Швеції, усі пацієнти були повинні заповнювати анкети та щоденники, у яких оцінювалася якість життя. Пацієнти на основі своїх відчуттів стверджували, що активність хвороби була більшою, а якість життя гіршою, коли на добу хоча б раз з’являлася водяниста діарея.
Тому необхідно більше звертати уваги на консистенцію калу, а не на частоту та призначати лікування відразу, як тільки виникає водяниста діарея.
Важливо розрізняти СПК з діареєю та МК. При встановленні діагнозу нерідко можна припуститися такої помилки. Згідно з результатами метааналізів, відомо, що 44 % пацієнтів з МК можуть мати симптоми, які відповідають критеріям СПК — біль у животі, зміна консистенції або частоти випорожнень. Однак якщо розглянути зворотну ситуацію, то серед усіх пацієнтів з діагнозом СПК з діареєю 9 % насправді матимуть МК.
Диференційну діагностику проводять за допомогою щоденників, у які пацієнти можуть записувати усі епізоди випорожнення протягом 1 тижня, а також іншу істотну інформацію. Особливо варто звертати увагу на консистенцію калу. При СПК класичною ознакою є зміна випорожнень протягом дня, тоді як при МК — наявність водянистої діареї протягом всієї доби. І це суттєва різниця.
Крім того, варто запитувати пацієнтів про нічну діарею, яка більше характерна для МК, ніж для СПК. Але відчуття неповного спорожнення, здуття та повноти — це ознаки СПК. При МК ми частіше спостерігаємо більшу втрату маси тіла та нетримання калу.
Важливо запитувати пацієнтів про інші супутні автоімунні захворювання — цукровий діабет, целіакію, ревматоїдний артрит. Ця патологія часто зустрічається при МК, оскільки він також належить до генетично обумовлених автоімунних хвороб.
Ще одна помилка — вважати, що стан пацієнтів з МК можна контролювати рідко.
Дані за 1 рік спостереження продемонстрували, що у 34 % пацієнтів з МК спостерігалися рецидиви, які потребували прийому будесоніду більше ніж 1 курсу на рік, а 15 % мали активну хронічну хворобу. Це означає, що усі вони отримували курс будесоніду кожні 3 місяці або постійно протягом 1 року.
Загалом це показує, що майже половина пацієнтів мали активну форму захворювання протягом цього року. Це важливо, оскільки означає, що такі пацієнти вимагають постійного контролю.
Наступна помилка: кальпротектин є біомаркером мікроскопічного коліту.
На жаль, кальпротектин, визначення якого досить часто використовується при запальних захворюваннях кишечника, не може бути біомаркером для виключення або контролю активності МК.
Результати дослідження, яке проводили у Данії, у якому за порогове значення фекального кальпротектину був прийнятий рівень 50 мкг/г, показали, що більше ніж половина пацієнтів з активним МК мали нижчій показник цього біомаркера. Це обумовлено тим, що кальпротектин виробляється нейтрофілами, а при МК запалення пов’язано з Т-лімфоцитами.
Наступна помилка — це переконання, що МК є результатом дії ліків.
Існує зв’язок МК лише з трьома препаратами: інгібіторами протонної помпи, нестероїдними протизапальними засобами та інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Але вони не є причиною запалення, вони є тригером МК. Так, НПЗП можуть пошкоджувати слизову оболонку кишечника, призводити до проникнення бактерій та тотальної зміни мікробіому.
Європейська група з МК рекомендує все ж таки перевірити, чи існує хронологічний зв’язок між призначенням препаратів та появою діареї. Якщо такий зв’язок є, варто спробувати припинити застосування препаратів, щоб побачити, чи зникла діарея.
Ще одна помилка — лікарі можуть не звертати уваги на пацієнтів, які мають симптоми неповного мікроскопічного коліту.
У таких пацієнтів також спостерігається хронічна водяниста діарея, але вони не відповідають суворим критеріям колагенозного або лімфоцитарного коліту. У таких осіб товщина колагенового шару стає менше ніж 10 мкм, не має масивної лімфоцитарної інфільтрації, але наявне запалення у власній пластинці.
Своєчасне виявлення таких пацієнтів дуже важливе, оскільки вони можуть мати позитивну відповідь на будесонід. Якщо діагноз не встановлений, пацієнти можуть отримувати зовсім інше лікування, яке не надасть користі.
Варто уникати лікування, яке не працює при МК. Це стосується антибіотиків та пробіотиків. Крім того, результати рандомізованих клінічних досліджень демонструють, що ефективність месалазину дорівнює плацебо. Не рекомендується використовувати метотрексат, оскільки його призначення в жодному випадку МК не було корисним.
Згідно з результатами метааналізу рандомізованих досліджень групи Cochrane, індукція ремісії при лікуванні хворих з МК будесонідом у дозі 9 мг/добу протягом 8 тижнів становила 81 %, тоді як плацебо — лише 17 %. Співвідношення шансів становило 12,3, а кількість пацієнтів, яких необхідно лікувати, щоб запобігти розвитку несприятливого результату, становила менше ніж 2.
З огляду на всі ці дані Європейською групою з МК був розроблений алгоритм лікування МК. При активному МК необхідно розпочати індукційне лікування будесонідом — 9 мг на день, протягом 6–8 тижнів. Після чого слід відмінити препарат без поступового зниження дози. Якщо у пацієнта є клінічна ремісія, то він потребує лише спостереження за клінічним перебігом та початком загострення.
Результати багатьох досліджень демонструють, що загострення МК відбувається дуже часто — у 80 % випадків і потребує повторного призначення будесоніду 9 мг протягом 8 тижнів. На цьому повторному етапі лікування будесонід 9 мг призначається 4 тижні, потім можливо зменшувати дозу до 6 мг на 2 тижні лікування і до 3 мг на 6–8 тижні лікування. Якщо виникає третє загострення, слід подумати про підтримуючу терапію, з найменшою ефективною і безпечною дозою будесоніду. Вона може становити 3 мг щоденно, іноді — 3 мг через день.
Будесонід — це безпечний препарат, який добре переноситься пацієнтами з МК. Лише у невеликої кількості хворих спостерігається розвиток рефрактерності до препарату, і в цих випадках необхідно розглянути інші методи лікування, які отримують пацієнти з запальними захворюваннями кишечника.
Важливо не плутати будесонід ММХ із системними стероїдами. Будесонід ММХ має високу афінність до рецепторів і працює місцево в слизовій оболонці, що призводить до високої ефективності і мінімізує кількість побічних ефектів.
І ще одна помилка — вважати МК доброякісним захворюванням.
Незважаючи на те, що МК не призводить до раку кишечника і загальна смертність у хворих на МК не відрізняється від такої порівняно із загальною популяцією, при несвоєчасному лікуванні, частих загостреннях МК значно знижується якість життя і рівень повсякденної активності. МК — непередбачувана хвороба, тому ці пацієнти нерідко відчувають тривогу, особливо при нетриманні калу та частих позивах на дефекацію.
Таким чином, можна дійти таких висновків:
— мікроскопічний коліт — це дуже поширене хронічне запальне захворювання кишечника;
— основним методом діагностики МК є колоноскопія з обов’язковою біопсією з декількох ділянок кишечника, яку треба призначати усім пацієнтам з хронічною водянистою діареєю;
— у пацієнтів з МК значно погіршується якість життя, особливо у період загострення. При цьому, за даними досліджень, не стільки частота дефекацій, скільки консистенція випорожнень визначає ступінь погіршення якості життя. Саме тому стадія загострення МК за Hjortswang встановлюється при наявності випорожнень 3 і більше рази на день або при наявності хоча б однократного водянистого випорожнення (дані оцінюються протягом тижня);
— для досягнення і підтримки клінічної ремісії призначають топічний стероїд будесонід ММХ 9 мг, який поліпшує якість життя.