Журнал «Практическая онкология» Том 6, №2, 2023

Актуальність. Променева терапія (ПТ) є однією з найефективніших лікувальних тактик у хворих зі злоякісними новоутвореннями, а також відіграє важливу роль у лікуванні неонкологічних захворювань. Пандемія COVID-19 спонукала до перегляду давно забутої ідеї використання низькодозової променевої терапії (НДПТ) у пацієнтів із частковою та інтерстиціальною пневмонією. Історично склалося так, що з 1905 р. до середини 1940-х років НДПТ використовувалась для лікування пневмоній, і дані свідчать про те, що це могло підвищити виживання й забезпечити швидке полегшення респіраторних симптомів. Мета: узагальнити сучасні відомості щодо можливості застосування низькодозової променевої терапії в лікуванні хворих на коронавірусну хворобу (COVID-19). Матеріали та методи. Виконано підбір публікацій, у яких висвітлювались відомості про можливості застосування низькодозової променевої терапії в лікуванні хворих на COVID-19. На першому етапі проводили пошук літературних джерел за ключовими словами: COVID-19, низькодозова променева терапія. На другому етапі вивчались резюме статей і виключались публікації, які не відповідали критеріям дослідження. На третьому етапі вивчали повні тексти відібраних статей на відповідність критеріям включення до списку літератури і релевантність досліджень. Результати. Станом на 01.08.2023, за даними ClinicalTrials.gov, серед 9244 клінічних досліджень, асоційованих з COVID-19, проводиться 16 клінічних досліджень, присвячених вивченню ефективності НДПТ у лікуванні хворих на COVID-19, у які вже залучено 1038 пацієнтів. Найбільша кількість досліджень проводиться в країнах Європи. Було показано, що НДПТ вибірково послаблює окиснювальний стрес щодо запального подразника й інгібує шлях продукції оксиду азоту. Це може сприяти його протизапальній дії та ефекту на судини. У той же час індукується гемоксигеназа-1 та інші антиоксиданти, опосередковані Nrf2, що є основним регулятором ендогенних антиоксидантних, антистресових, аналгетичних реакцій, а також тісно пов’язане з нікотинамід-аденін-динуклеотид-фосфатом і метаболічним шляхом пентозофосфату. Nrf2 може бути вирішальним для полегшення болю, пов’язаного з утворенням набряку та, імовірно, є головним гравцем у ефектах НДПТ, тоді як прямі функціональні ефекти низької дози радіації на автономну нервову систему і ноцицепцію, імовірно, менші. Висновки. З 1905 до 1946 р. дослідники опублікували результати понад 15 клінічних досліджень ефективності рентгенотерапії при запальних захворюваннях легень, які охопили понад 850 пацієнтів і продемонстрували високу лікувальну ефективність ПТ при вказаній патології. На сьогодні у світі проводиться 16 клінічних досліджень, присвячених вивченню ефективності НДПТ у лікуванні хворих на COVID-19, у які вже залучено 1038 пацієнтів. Ризик індукованого радіацією раку легень і молочної залози для 25-річної жінки, яка піддалася опроміненню всієї грудної клітки 1 Гр, може досягати 5,9 і 5,5 % відповідно.

Background. Radiation therapy is one of the most effective treatments in patients with malignant neoplasms, it also plays an important role in the treatment of non-oncological di­seases. The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic has prompted a review of the long-forgotten idea of using low-dose radiation therapy (LDRT) in patients with lobar and interstitial pneumonia. Historically, from 1905 to the mid-1940s, LDRT was used to treat pneumonia, and evidence suggests that it might improve survival and provide rapid relief of respiratory symptoms. The purpose was to summarize current information about ­using low-dose radiation therapy in the treatment of patients with ­COVID-19. Materials and methods. A selection of publications was carried out, which covered information on the possibilities of using low-dose radiation therapy in the treatment of patients with COVID-19. At the first stage, a search was conducted for lite­rary sources using the keywords: COVID-19, low-dose radiation therapy. At the second stage, summaries of articles were studied and publications that did not meet the research criteria were excluded. At the third stage, the full texts of the selected articles were studied for compliance with the criteria for inclusion in the reference list and research relevance. Results. As of August 1, 2023, according to ClinicalTrials.gov, among 9,244 clinical trials associated with COVID-19, sixteen are currently being conduc­ted. They examine the effectiveness of LDRT in the treatment of patients with COVID-19 and already involve 1,038 patients. The largest number of studies is conducted in European countries. It has been shown that LDRT selectively attenuates oxidative stress to an inflammatory stimulus and inhibits the nitric oxide production pathway. This may contribute to its anti-inflammatory and vascular effects. At the same time, heme oxygenase 1 and other antioxidants are induced, they are mediated by Nrf2, which is the main regulator of endogenous antioxidant, anti-stress, analgesic reactions, and is also closely related to nicotinamide adenine dinucleotide phosphate and the metabolic pathway of pentose phosphate. Nrf2 may be critical for pain relief associated with edema formation and possibly plays a major role in the effects of LDRT, whereas direct functional effects of low-dose radiation on the autonomic nervous system and nociception are likely to be smaller. Conclusions. From 1905 to 1946, researchers published the results of more than 15 clinical studies on the effectiveness of radiotherapy for inflammatory lung diseases, which included more than 850 patients and demonstrated the high therapeutic effectiveness of radiation therapy in the indicated pathology. Today, there are 16 ongoing clinical trials in the world devoted to the study of LDRT effectiveness in the treatment of patients with COVID-19, in which 1,038 patients have already been involved. The risk of radiation-induced lung and breast cancer in a 25-year-old woman exposed to 1 Gy whole chest radiation may be as high as 5.9 and 5.5 %, respectively.

променева терапія; низькодозова променева терапія; COVID-19; атипова пневмонія; запалення; протизапальна дія

radiation therapy; low-dose radiation therapy; COVID-19; atypical pneumonia; inflammation; anti-inflam­matory effect

1. Liu W., Haley B., Kwasny M., Li J.-J., Grdina D., Paunesku T. et al. The Effects of Radiation and Dose-Fractionation on Cancer and Non-Tumor Disease Development. International Journal of Environmental Research and Public Health [Internet] 2012. 9(12). 4688-703. Available from: http://dx.doi.org/10.3390/ijerph9124688.
2. Pereslegin I.A., Podliashchuk E.L., Ustinova V.F. [Problems and perspectives of radiotherapy of non-tumor diseases]. Vestnik Rentgenologii i Radiologii. 1990 Jan-Feb. (1). 54-58. PMID: 2195760.
3. Calabrese E.J., Dhawan G. How radiotherapy was historically used to treat pneumonia: could it be useful today? Yale. J. Biol. Med. 2013 Dec 13. 86(4). 555-70. PMID: 24348219; PMCID: PMC3848110.
4. Desjardins A. Radiotherapy of inflammatory conditions. Journal of the American Medical Association. 1931. 96. 401-408.
5. Pendergrass E.P., Hodes P.J. Roentgen irradiation in the treatment of inflammations. Am. J. Roentgenol. 1941. 45(1). 74-106.
6. Schaue D., McBride W.H. Opportunities and challenges of radiotherapy for treating cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015 Sep. 12(9). 527-40. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.120. Epub 2015 Jun 30. PMID: 26122185; PMCID: PMC8396062.
7. Trott K.R. Therapeutic effects of low radiation doses. Strahlenther. Onkol. 1994 Jan. 170(1). 1-12. PMID: 8303572.
8. Harapan B.N., Yoo H.J. Neurological symptoms, manifestations, and complications associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease 19 (COVID-19). J. Neurol. 2021 Sep. 268(9). 3059-3071. doi: 10.1007/s00415-021-10406-y. Epub 2021 Jan 23. PMID: 33486564; –PMCID: PMC7826147.
9. Venkatesulu B.P., Lester S., Hsieh C.E., Verma V., Sharon E., Ahmed M., Krishnan S. Low-Dose Radiation Therapy for COVID-19: Promises and Pitfalls. JNCI Cancer Spectr. 2020 Nov 19. 5(1). pkaa103. doi: 10.1093/jncics/pkaa103. PMID: 33437924; PMCID: PMC7717342.
10. Musser J.H., Edsall D.L. A study of metabolism in leukaemia, under the influence of the x-ray. Tr. A. Am. Physicians. 1905. 20. 294-323.
11. Quimby A.J., Quimby W.A. Unresolved pneumonia: Successful treatment by roentgen ray. New York Medical Journal. 1916. 103. 681-683.
12. Heidenhain L., Fried C. Rontgenstrahlen und Entzundung (Roentgen irradiation in inflammations). Archiv fur Klinische Chirurgie. 1924. 133. 624-665. 
13. Krost G.N. Unresolved pneumonia in children. Treatment with roentgen ray. American Journal of Diseases of Children. 1925. 30(1). 57-71.
14. Schillinger R. The apparent herapeutic effect of the roentgen ray upon the clinical course of acute mastoiditis (preliminary report). Radiology. 1932. 18. 763-776.
15. Powell E.V. Roentgen therapy of lobar pneumonia. Journal of the American Medical Association. 1938. 110(1). 19-22.
16. Powell E.V. The treatment of acute pneumonias with roentgen rays. Am. J. Roentgenol. & Rad. Therapy. 1939. 41. 404-414.
17. Oppenheimer A. Roentgen therapy of interstitial pneumonia. J. Pediatr. 1943. 23. 534-538.
18. Kirsch D.G., Diehn M., Cucinotta F.A., Weichselbaum R. Lack of supporting data make the risks of a clinical trial of radiation therapy as a treatment for COVID-19 pneumonia unaccep–table. Radiother. Oncol. 2020 Jun. 147. 217-220. doi: 10.1016/j.radonc.2020.04.060. Epub 2020 May 12. PMID: 32413531; PMCID: PMC7215144.
19. Correll H.L., Cowan I.I. Primary atypical pneumonia; ana–lysis of therapeutic results in 155 cases. US Nav. M. Bull. 1943. 41. 980-987.
20. Rödel F., Keilholz L., Herrmann M., Sauer R., Hildebrandt G. Radiobiological mechanisms in inflammatory diseases of low-dose radiation therapy. Int. J. Radiat. Biol. 2007 Jun. 83(6). 357-66. doi: 10.1080/09553000701317358. PMID: 17487675.
21. Yazdankhah S., Lassen J., Midtvedt T., Solberg C.O. Historien om antibiotika [The history of antibiotics]. Tidsskr Nor. Laegeforen. 2013 Dec 10. 133(23–24). 2502-7. Norwegian. doi: 10.4045/tidsskr.13.0145. PMID: 24326504.
22. Bergmann M., Graham E.A. Pneumonectomy for severe irradiation damage of the lung. J. Thorac. Surg. 1951 Dec. 22(6). 549-67. PMID: 14898572.
23. Schaue D., McBride W.H. Flying by the seat of our pants: is low dose radiation therapy for COVID-19 an option? Int. J. Radiat. Biol. 2020 Oct. 96(10). 1219-1223. doi: 10.1080/09553002.2020.
24. 1767314. Epub 2020 May 26. PMID: 32401694; PMCID: PMC7725653.
25. Lara P.C., Nguyen N.P., Macias-Verde D., Burgos-Burgos J., Arenas M., Zamagni A. et al. Whole-lung Low Dose Irradiation for SARS-Cov2 Induced Pneumonia in the Geriatric Population: An Old Effective Treatment for a New Disease? Recommendation of the International Geriatric Radiotherapy Group. Aging Dis. 2020 May 9. 11(3). 489-493. doi: 10.14336/AD.2020.0506. PMID: 32489696; PMCID: PMC7220282.
26. Arenas M., Piqué B., Torres-Royo L., Acosta J.C., Rodríguez-Tomàs E., De Febrer G. et al. Treatment of COVID-19 pneumonia with low-dose radiotherapy plus standard of care versus standard of care alone in frail patients: The SEOR-GICOR IPACOVID comparative cohort trial. Strahlenther. Onkol. 2023 Mar 31. 1-10. doi: 10.1007/s00066-023-02067-9. Epub ahead of print. PMID: 37000224; PMCID: PMC10064634.
27. Cao X. COVID-19: immunopathology and its implications for therapy. Nat. Rev. Immunol. 2020. 20. 269-270. doi: 10.1038/s41577-020-0308-3.
28. Fung T.S., Liu D.X. Coronavirus infection, ER stress, apoptosis and innate immunity. Front. Microbiol. 2014. 5. 296. doi: 10.3389/fmicb.2014.00296.
29. Forchette L., Sebastian W., Liu T. A Comprehensive Review of COVID-19 Virology, Vaccines, Variants, and Therapeutics. Curr. Med. Sci. 2021 Dec. 41(6). 1037-1051. doi: 10.1007/s11596-021-2395-1. Epub 2021 Jul 9. PMID: 34241776; PMCID: PMC8267225.
30. Tay M.Z., Poh C.M., Rénia L., MacAry P.A., Ng L.F.P. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat. Rev. Immunol. 2020 Jun. 20(6). 363-374. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8. Epub 2020 Apr 28. PMID: 32346093; PMCID: PMC7187672.
31. Trott K.R., Kamprad F. Radiobiological mechanisms of anti-inflammatory radiotherapy. Radiother. Oncol. 1999 Jun. 51(3). 197-203. doi: 10.1016/s0167-8140(99)00066-3. PMID: 10435813.
32. Wilkins A., Melcher A., Somaiah N. Science in Focus: Biological Optimisation of Radiotherapy Fraction Size in an Era of Immune Oncology. Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). 2018 Oct. 30(10). 605-608. doi: 10.1016/j.clon.2018.07.001. Epub 2018 Jul 21. PMID: 30041845.
33. Gryazov A.B., Glavatskyi O.Ya., Chuvashova O.Yu., Kruchok I.V., Griazov A.A., Starenkyi V.P. et al. Aspects of hypofractionation in modern radiation oncology. Ukrainian Journal of Radiology and Oncology. 2023. 31(2). 206-229. https://doi.org/10.46879/ukroj.2.2023.206-229.
34. Dunlap N.E., van Berkel V., Cai L. COVID-19 and low-dose radiation therapy. Radiat. Med. Prot. 2021 Dec. 2(4). 139-145. doi: 10.1016/j.radmp.2021.09.004. Epub 2021 Sep 10. PMID: 34522905; PMCID: PMC8429076.
35. Micke O., Seegenschmiedt M.H., Adamietz I.A., Kundt G., Fakhrian K., Schaefer U., Muecke R. German Cooperative Group on Radiotherapy for Nonmalignant Diseases (GCG-BD). Low-Dose Radiation Therapy for Benign Painful Skeletal Disorders: The Typical Treatment for the Elderly Patient? Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2017 Jul 15. 98(4). 958-963. doi: 10.1016/j.ijrobp.2016.12.012. Epub 2016 Dec 18. PMID: 28258900.
36. Kriz J., Seegenschmiedt H.M., Bartels A., Micke O., Muecke R., Schaefer U., Haverkamp U., Eich H.T. Updated stra–tegies in the treatment of benign diseases — a patterns of care study of the german cooperative group on benign diseases. Adv. Radiat. Oncol. 2018 Feb 26. 3(3). 240-244. doi: 10.1016/j.adro.2018.02.008. PMID: 30197936; PMCID: PMC6127969.
37. Calabrese E.J., Dhawan G., Kapoor R., Kozumbo W.J. Radiotherapy treatment of human inflammatory diseases and conditions: Optimal dose. Hum. Exp. Toxicol. 2019 Aug. 38(8). 888-898. doi: 10.1177/0960327119846925. Epub 2019 May 6. PMID: 31060383.
38. Rödel F., Arenas M., Ott O.J., Fournier C., Georgakilas A.G., Tapio S., Trott K.R., Gaipl U.S. Low-dose radiation therapy for –COVID-19 pneumopathy: what is the evidence? Strahlenther. Onkol. 2020 Aug. 196(8). 679-682. doi: 10.1007/s00066-020-01635-7. Epub 2020 May 9. PMID: 32388805; PMCID: PMC7211051.
39. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 28. 395(10229). 1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. Epub 2020 Mar 11. Erratum in: Lancet. 2020 Mar 28. 395(10229). 1038. PMID: 32171076; PMCID: PMC7270627.
40. Yang G., Kong Q., Wang G., Jin H., Zhou L., Yu D. et al. Low-dose ionizing radiation induces direct activation of natural killer cells and provides a novel approach for adoptive cellular immunothe–rapy. Cancer. Biother. Radiopharm. 2014 Dec. 29(10). 428-34. doi: 10.1089/cbr.2014.1702. PMID: 25402754; PMCID: PMC4267769.
41. Sharma D.N., Guleria R., Wig N., Mohan A., Rath G., Subramani V. et al. Low-dose radiation therapy for COVID-19 pneumonia: a pilot study. Br. J. Radiol. 2021 Oct 1. 94(1126). 20210187. doi: 10.1259/bjr.20210187. PMID: 34545760; PMCID: PMC9328067.
42. Ameri A., Ameri P., Rahnama N., Mokhtari M., Sedaghat M., Hadavand F. et al. Low-dose Whole-lung Irradiation for COVID-19 Pneumonia. Final Results of a Pilot Study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2021. 109. 859-866. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.11.065.
43. Sanmamed N., Alcantara P., Cerezo E., Gaztañaga M., Cabello N., Gómez S. et al. Low-Dose Radiation Therapy in the Management of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pneumonia (LOWRAD-Cov19): Preliminary Report. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2021. 109. 880-885. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.11.049.
44. Yu J., Azzam E.I., Jadhav A.B., Wang Y. COVID-19: The Disease, the Immunological Challenges, the Treatment with Pharmaceuticals and Low-Dose Ionizing Radiation. Cells. 2021 Aug 27. 10(9). 2212. doi: 10.3390/cells10092212. PMID: 34571861; –PMCID: PMC8470324.
45. Deloch L., Fuchs J., Rückert M., Fietkau R., Frey B., Gaipl U.S. Low-Dose Irradiation Differentially Impacts Macrophage Phenotype in Dependence of Fibroblast-Like Synoviocytes and Radiation Dose. J. Immunol. Res. 2019. 2019. 1-11. doi: 10.1155/2019/3161750.
46. Mortazavi S.M.J., Kefayat A., Cai J. Low-dose radiation as a treatment for COVID-19 pneumonia: A threat or real opportunity? Med. Phys. 2020. 47. 3773-3776. doi: 10.1002/mp.14367.
47. Hess C., Buchwald Z., Stokes W., Nasti T., Switchenko J., Weinberg B. et al. Immunomodulatory Low-Dose Whole-Lung Radiation for Patients with COVID-19-Related Pneumonia. Int. J. Radiat. Oncol. 2020. 108. 1401. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.09.025.
48. Roedel F., Frey B., Gaipl U., Keilholz L., Fournier C., Manda K. et al. Modulation of inflammatory immune reactions by low-dose ionizing radiation: molecular mechanisms and clinical application. Curr. Med. Chem. 2012. 19(12). 1741-1750.
49. Forrester S.J., Kikuchi D.S., Hernandes M.S., Xu Q., Griendling K.K. Reactive oxygen species in metabolic and inflammatory signaling. Circ. Res. 2018. 122(6). 877-902.
50. Wiig H. Pathophysiology of tissue fluid accumulation in inflammation. J. Physiol. 2011 Jun 15. 589 (Pt 12). 2945-53. doi: 10.1113/jphysiol.2011.206136. Epub 2011 Apr 11. PMID: 21486781; PMCID: PMC3139078.
51. Schaue D., Marples B., Trott K.R. The effects of low-dose X-irradiation on the oxidative burst in stimulated macrophages. Int. J. Radiat. Biol. 2002. 78(7). 567-576.
52. Hildebrandt G., Seed M.P., Freemantle C.N., Alam C.A., Colville-Nash P.R., Trott K.R. Effects of low dose ionizing radiation on murine chronic granulomatous tissue. Strahlenther. Onkol. 1998 Nov. 174(11). 580-8. doi: 10.1007/BF03038296. PMID: 9830440.
53. Bao L., Ma J., Chen G., Hou J., Hei T.K., Yu K.N., Han W. Role of heme oxygenase-1 in low dose radioadaptive response. Redox Biol. 2016. 8(8333). 333-340.
54. Rodrigues-Moreira S., Moreno S.G., Ghinatti G., Lewandowski D., Hoffschir F., Ferri F. et al. Low-dose irradiation promotes persistent oxidative stress and decreases self-renewal in hematopoietic stem cells. Cell. Rep. 2017. 20(13). 3199-3211.
55. Staurengo-Ferrari L., Badaro-Garcia S., Hohmann M.S.N., Manchope M.F., Zaninelli T.H., Casagrande R., Verri W.A. Contribution of Nrf2 modulation to the mechanism of action of analgesic and anti-inflammatory drugs in pre-clinical and clinical stages. Front. Pharmacol. 2018. 9(1536). 1536.
56. Trott K., Kamprad F., Hildebrandt G. Radiobiological Principles In: Seegenschmiedt M., Makoski H., Trott K., Brady L. Radiotherapy for non-malignant disorders. Berlin, Heidelberg: Springer, 2008. Р. 3-27.
57. Azzam E.I., Jay-Gerin J.-P., Pain D. Ionizing radiation-induced metabolic oxidative stress and prolonged cell injury. Cancer Lett. 2012. 327. 48-60. doi: 10.1016/j.canlet.2011.12.012.
58. Spitz D.R., Azzam E.I., Li J.J., Gius D. Metabolic oxidation/reduction reactions and cellular responses to ionizing radiation: A unifying concept in stress response biology. Cancer Metastasis Rev. 2004. 23. 311-322. doi: 10.1023/B:CANC.0000031769.14728.bc.
59. Hanna C.R., Robb K.A., Blyth K.G., Jones R.J., Chal–mers A.J. Clinician Attitudes to Using Low-Dose Radiation Therapy to Treat COVID-19 Lung Disease. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2021 Mar 15. 109(4). 886-890. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.12.003. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33309910; PMCID: PMC7726525.