Мобильная версия

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 20, №6, 2024

Неотон у періопераційній підготовці до некардіохірургічних операцій пацієнтів похилого віку високого і дуже високого кардіоваскулярного ризику

Авторы: Черська М.С., Кухарчук Х.М., Болгов М.Ю., Омельчук О.В., Таращенко Ю.М., Тронько М.Д.
Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України, м. Київ, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Серцево-судинні ускладнення в періопераційний період, а саме інфаркт міокарда та ішемічний інсульт, є головним фактором смертності після несерцевих операцій. Понад 80 % пацієнтів з періопераційним ушкодженням міокарда не повідомляють про симптоми. Крім того, його мовчазна презентація призводить до обмеженої обізнаності як серед клініцистів, так і серед громадськості. Незважаючи на те, що періопераційне ураження міокарда перебігає переважно безсимптомно, воно збільшує 30-денну смертність майже в 10 разів. Метою нашого дослідження була оцінка ефективності, безпеки й переносимості препарату фосфокреатину (Неотон) для запобігання інтраопераційним ускладненням у пацієнтів похилого і старечого віку з високим і дуже високим кардіоваскулярним ризиком, що потребують оперативного лікування раку щитоподібної залози. Матеріали та методи. Дане клінічне дослідження проводилося як наглядове (неінтервенційне) відкрите контрольоване рандомізоване проспективне дослідження, у якому препарат Неотон призначався відповідно до зареєстрованих показань. У дослідженні взяли участь 40 пацієнтів (середній вік 63 ± 6 років, 12 чоловіків, 28 жінок), які проходили передопераційну підготовку і яким проводилося оперативне втручання з приводу раку щитоподібної залози в Державній установі «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України». У дослідженні брали участь пацієнти, які відповідали таким критеріям включення: чоловіки і жінки у віці від 55 років і старше; високого і дуже високого серцево-судинного ризику; у рамках передопераційної підготовки до оперативного втручання з приводу раку щитоподібної залози; готовність і здатність пацієнта виконувати вимоги протоколу дослідження; підписана інформована згода пацієнта на участь в дослідженні. Пацієнти, які взяли участь у дослідженні, розподілялися методом рандомізації на 2 групи по 20 осіб, препарат призначали за наступною схемою: I група (контрольна) — за 2 дні до операції та 2 дні після отримувала Неотон 1 г в/в краплинно на фоні базової терапії ; II група — отримувала лише базову терапію. Базовою терапією вважалася антигіпертензивна, ліпідознижуюча й антитромбоцитарна терапія в цільових дозах. Для всіх пацієнтів проводилися за 5 днів до операції та через 3 дні після неї: реєстрація інформації про історію хвороби і супутні захворювання; об’єктивний огляд пацієнта, що включає аускультацію серця й легень, огляд шкіри і слизових, пальпацію живота, вимірювання частоти серцевих скорочень, артеріального тиску; заповнення опитувальника якості життя SF-36; електрокардіографія; холтерівське моніторування ЕКГ; трансторакальна ехокардіографія. Результати. Неотон у курсовій дозі 4 г у схемі періопераційної підготовки пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком дозволив знизити кількість суправентрикулярних і шлуночкових аритмій. Введення Неотону в схему періопераційної підготовки таких пацієнтів дозволило покращити якість життя хворих (за результатами SF-36). Висновки. Неотон є корисним, ефективним і доцільним кардіопротекторним засобом для періопераційної підготовки хворих високого ризику до некардіологічних операцій (зокрема, з раком щитоподібної залози).

Background. Cardiovascular complications in the peri-operative period, namely myocardial infarction and ischemic stroke, are the main factor of mortality after non-cardiac surgeries. Over 80 % of patients with perioperative myocardial injury report no symptoms. In addition, its silent presentation leads to limited awareness among both clinicians and the public. Despite the fact that perioperative myocardial injury is mostly asymptomatic, it increases a 30-day mortality by almost 10 times. The purpose of our study was to evaluate the efficacy, safety and tolerability of phosphocreatine (Neoton) for the prevention of intraoperative complications in elderly and senile patients at high and very high cardiovascular risk requiring operative treatment for thyroid cancer. Materials and methods. This clinical research was conducted as an observational (non-interventional), open-label, controlled, randomized, prospective study, in which Neoton was prescribed according to the registered indications. The research involved 40 patients (average age of 63 ± 6 years, 12 men, 28 women) who underwent preoperative training and thyroid cancer surgery at the State Institution “V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine”. Patients who met the following inclusion criteria participated in the study: men and women aged 55 years and older; high and very high cardiovascular risk; as part of preoperative preparation for thyroid cancer surgery; the willingness and ability of a patient to comply with the requirements of the research protocol; signed informed consent to participate in the study. Patients who took part in the study were randomly divided into 2 groups of 20 people each. The drug was prescribed according to the following scheme: group I (controls) received Neoton 1 g by intravenous drip for 2 days before the operation and 2 days after it on the background of the basic therapy; group II received only basic therapy. Antihypertensive, lipid-lowering and antiplatelet drugs in target doses were considered the basic therapy. All patients underwent the following procedures 5 days before surgery and 3 days after: registration of information about medical history and concomitant diseases; objective examination, including auscultation of the heart and lungs, examination of the skin and mucous membranes, palpation of the abdomen, measurement of heart rate, blood pressure; quality of life questionnaire SF-36; electrocardiogram; Holter ECG monitoring; transthoracic echocardiography. Results. Neoton in a course dose of 4 g in the scheme of perioperative preparation of patients at high cardiovascular risk allowed to reduce the number of supraventricular and ventricular arrhythmias, to improve their quality of life (according to the SF-36 scores). Conclusions. Neoton is a useful, effective and expedient cardioprotective agent for perioperative preparation of high-risk patients for non-cardiac surgeries (in particular, with thyroid cancer).

Ключевые слова

операція; серцево-судинні ускладнення; кардіопротектор; періопераційна підготовка

surgery; cardiovascular complications; cardioprotector; perioperative preparation

Вступ

Оскільки населення світу старіє, усе більше пацієнтів із серйозними серцево-судинними захворюваннями піддаються хірургічному втручанню. Анестезія, як правило, безпечна [1, 2], але хірургічний стрес може призвести до серйозних несприятливих серцевих подій, і це пояснює значну захворюваність і смертність [2].

Періопераційні серцево-судинні ускладнення виникають у 3 % випадків госпіталізації з приводу несерцевих операцій у США. Передопераційна оцінка серцево-судинного ризику вимагає цілеспрямованого збору анамнезу й фізикального обстеження для виявлення ознак і симптомів ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності й тяжкого захворювання клапанів [3].

Серцево-судинні ускладнення, особливо періопераційний інфаркт/травма міокарда, є головним фактором смертності після несерцевих операцій. Оскільки хірургічні процедури дуже часті (900 000/рік у Швейцарії), періопераційне ураження міокарда є поширеним явищем у повсякденній клінічній практиці. Понад 80 % пацієнтів з періопераційним ушкодженням міокарда не повідомляють про симптоми. Тому післяопераційне ураження міокарда залишається недіагностованим і нелікованим. Крім того, його мовчазна презентація призводить до обмеженої обізнаності як серед клініцистів, так і серед громадськості. Незважаючи на те, що періопераційне ураження міокарда перебігає переважно безсимптомно, воно збільшує 30-денну смертність майже в 10 разів.

Періопераційний інфаркт/пошкодження міокарда (ПІМ) — це епізод ішемії міокарда, що виникає під час або через кілька днів після несерцевої операції. Оскільки на сьогодні в усьому світі щорічно виконується понад 230 мільйонів великих хірургічних втручань, післяопераційні умови є звичайним викликом для лікарів лікарень, а також для лікарів первинної ланки, які надають подальше лікування. У багатих ресурсами країнах, таких як Швейцарія, частота серйозних операцій становить приблизно 1 процедуру на кожні 10 громадян на рік. Незважаючи на досягнення в усіх галузях медицини, все ще існує значний ризик смерті, пов’язаний з великими несерцевими хірургічними процедурами. Спостережувана 30-денна смертність залежить від факторів, пов’язаних з пацієнтом, а також від процедурних факторів і коливається від 1 до 10 %. Серцево-судинні ускладнення, зокрема ПІМ, є основними причинами до 40 % усіх смертей. Пацієнти з ПІМ мали співвідношення шансів 10 (95% довірчий інтервал 7,8–12,9) для смерті й сукупності серцево-судинних ускладнень через 30 днів [4].

Пошкодження міокарда після несерцевої операції відрізняється від інфаркту міокарда (ІМ) тим, що визначається підвищенням рівня тропоніну, очевидно, внаслідок ішемії серця з ознаками й симптомами або без них. Таке ураження міокарда є поширеним, тихим і тісно пов’язаним зі смертю. ПІМ зазвичай перебігає безсимптомно і виявляється лише під час звичайного моніторингу рівня тропоніну. На даний момент не існує безпечної та ефективної профілактики періопераційного ураження міокарда. Однак відповідний передопераційний скринінг може допомогти скерувати проактивні післяопераційні профілактичні дії [5].

Інфаркт міокарда визначається консенсусом як динамічне підвищення серцевого тропоніну в поєднанні з ішемічними симптомами, змінами на електрокардіограмі (ЕКГ) або результатами візуалізації. На відміну від пацієнтів зі спонтанним гострим ІМ (ГІМ), близько 80 % пацієнтів з ПІМ не повідомляють про біль у грудній клітці чи будь-які інші типові ішемічні симптоми. Причини цього не повністю вивчені, але можуть включати інтенсивну аналгезію після операції. Отже, ПІМ часто є непоміченим, як показало нещодавнє велике спостереження, що включає понад 15 000 пацієнтів, які перенесли серйозні несерцеві операції. Незважаючи на свій мовчазний прояв, ПІМ тісно пов’язаний зі смертю. 30-денна смертність пацієнтів з ПІМ була подібною в безсимптомних пацієнтів і тих, хто мав симптоми ішемії (30-денна смертність 12,6 % в асимптомних пацієнтів проти 9,8 % у симптомних пацієнтів, p = 0,84). Зміни на ЕКГ також мають низьку чутливість до ПІМ, вони наявні лише в 35 % пацієнтів. У результаті маскування симптомів, які зазвичай викликають подальше обстеження, ПІМ важко діагностувати відповідно до його поточного визначення. Як перший крок у цій ситуації була запропонована концепція ураження міокарда після несерцевої операції. На відміну від діагностики спонтанного ГІМ, діагностика міокарда після несерцевої операції враховує мовчазні прояви ПІМ і ґрунтується лише на серцевому тропоніні, тобто не потребує наявності симптомів. Поєднання високої асоційованої смертності та серйозних діагностичних проблем вимагає посилення уваги і збільшення обізнаності про ПІМ [4].

Патофізіологічні механізми інфаркту міокарда включають гострий коронарний синдром унаслідок тромбозу нестабільної атеросклеротичної бляшки й дисбаланс постачання міокарда киснем і потреби в кисні за наявності стенозу коронарної артерії. Стратегії зменшення періопераційних серцевих ускладнень спрямовані на послаблення цих патофізіологічних змін.

Серцево-судинні ускладнення залишаються основною причиною захворюваності й смертності після несерцевих операцій. Пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком необхідно виявити перед операцією та, якщо необхідно, провести відповідні втручання [2].

Фосфокреатин (ФКр) є ключовим компонентом у внутрішньоклітинній системі буферизації та транспортування енергії від місця вироблення енергії до місця її використання, щоб гарантувати, що постачання відповідає високим і динамічним потребам серця. Зокрема, ФКр робить доступною енергію фосфорильних зв’язків аденозинтрифосфату (АТФ) у міофібрилярній креатинкіназі, що забезпечує скорочення міокарда. Послідовні експериментальні дані показали, що при хронічній серцевій недостатності (ХСН) і гострій ішемії відбувається як поступова втрата компонента енерготранспортної системи, так і зниження її активності.

Механізм дії, що пов’язує покращення функції серця з використанням ФКр, можна пояснити кількома потенційними захисними ефектами препарату. Існують численні експериментальні дослідження, які показують, що ФКр є важливим метаболітом у мережі передачі енергії в кардіоміоцитах. Зокрема, креатин взаємодіє з АТФ за допомогою ферменту креатинкінази, щоб отримати третю фосфорильну групу й ФКр. Енергія всередині фосфорильного зв’язку транспортується ФКр до місць споживання енергії, включаючи міозинову АТФазу, яка, у свою чергу, забезпечує енергію для скорочення актоміозину. Втрата ФКр або зниження активності ферментів, відповідальних за синтез і утилізацію ФКр у серці, призводить до скорочувальної дисфункції. Зниження регуляції транспортної системи креатину в клітинній мембрані вважається одним з основних факторів, що сприяють зниженню внутрішньоклітинного вмісту ФКр [6, 7].

Періопераційне ураження міокарда є поширеним і серйозним ускладненням у дорослих пацієнтів. Отже, доповнення ФКр було запропоновано як потенційно корисне для пацієнтів з гострим і хронічним ішемічним ушкодженням міокарда. Використання ФКр було пов’язане з поліпшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) у пацієнтів з хірургічним лікуванням і ХСН [8].

Метою нашого дослідження була оцінка ефективності, безпеки й переносимості препарату Неотон для запобігання інтраопераційним ускладненням у пацієнтів похилого і старечого віку з високим і дуже високим кардіоваскулярним ризиком, що потребують оперативного лікування раку щитоподібної залози.

Матеріали та методи

Дане клінічне дослідження проводилося як наглядове (неінтервенційне) відкрите контрольоване рандомізоване проспективне дослідження, у якому препарат Неотон призначався відповідно до зареєстрованих показань. У дослідженні не проводилися додаткові моніторингові процедури, а обстеження пацієнтів виконувалося в рамках звичайної рутинної медичної практики.

У дослідженні взяли участь 40 пацієнтів (середній вік 63 ± 6 років, 12 чоловіків, 28 жінок), які проходили передопераційну підготовку і яким проводилося оперативне втручання з приводу раку щитоподібної залози в Державній установі «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України». У дослідженні брали участь пацієнти, які відповідають таким критеріям включення: чоловіки і жінки віком від 55 років і старші; високого і дуже високого серцево-судинного ризику; у рамках передопераційної підготовки до оперативного втручання з приводу раку щитоподібної залози; готовність і здатність пацієнта виконувати вимоги протоколу дослідження; підписана інформована згода пацієнта на участь у дослідженні. У дослідження не включали пацієнтів з усіма формами фібриляції передсердь, після перенесеного інфаркту міокарда й інсульту протягом 6 місяців, з клінічно вираженою серцевою недостатністю, значно вираженими порушеннями функції нирок і печінки, з наркотичною або алкогольною залежністю, перенесеними гострими запальними захворюваннями протягом попереднього місяця. Також у дослідженні не брали участь пацієнти, які перенесли реваскуляризацію, з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда і ревматичними вадами серця.

Пацієнти, які взяли участь у дослідженні, розподілялися методом рандомізації на 2 групи по 20 осіб, препарат призначали за такою схемою:

— I група (основна) за 2 дні до операції та 2 дні після отримувала Неотон 1 г в/в краплинно на фоні базової терапії;

— II група (контрольна) — отримувала лише базову терапію.

Базовою терапією вважалася антигіпертензивна, ліпідознижуюча й антитромбоцитарна терапія у цільових дозах.

Для всіх пацієнтів за 5 днів до операції та через 3 дні після неї проводилися:

1. Попередня оцінка відповідності пацієнтів критеріям включення/виключення.

2. Реєстрація демографічних даних пацієнтів.

3. Реєстрація інформації про історію хвороби й супутні захворювання.

4. Реєстрація інформації про прийом засобів супутньої терапії.

5. Об’єктивний огляд пацієнта, що включає аускультацію серця і легень, огляд шкіри і слизових, пальпацію живота, вимірювання частоти серцевих скорочень, артеріального тиску.

6. Опитувальник якості життя SF-36. Опитувальник SF-36 оцінює якість життя, яка насправді є дуже індивідуальною для кожної людини. Саме тому мало сенсу розробляти нормативні значення щодо того, що є «гарною» або «поганою» якістю життя. Тому й не подано жодних нормативних значень або критичних значень. Проте результати опитувальника SF-36 вказують на те, що показник 0 % у певному домені означає найгіршу можливість якості життя, а 100 % вказує на повну якість життя (найкращий результат). Беручи це до уваги, легко побачити, що вищі показники за опитувальником SF-36 вказують на кращу якість життя. Збільшення кількості балів означає поліпшення якості життя. Результати подаються у вигляді 8 шкал (вища оцінка вказує на більш високий рівень якості життя):

— фізичне функціонування (Physical Functioning — PF);

— рольове функціонування, зумовлене фізичним станом (Role-Physical Functioning — RP);

— інтенсивність болю (Bodily Pain — ВР);

— загальний стан здоров’я (General Health — GH);

— життєва активність (Vitality — VT);

— соціальне функціонування (Social Functioning — SF);

— рольове функціонування, зумовлене емоційним станом (Role-Emotional — RE);

— психічне здоров’я (Mental Health — MH).

Шкали групуються, щоб можна було одержати два показники: PH (фізичний компонент здоров’я) і MH (психологічний компонент здоров’я):

1) фізичний компонент здоров’я (Physical Health — PH).

Складові шкали:

— фізичне функціонування;

— рольове функціонування, зумовлене фізичним станом;

— інтенсивність болю;

— загальний стан здоров’я;

2) психологічний компонент здоров’я (Mental Health — MH).

Складові шкали:

— психічне здоров’я;

— рольове функціонування, зумовлене емоційним станом;

— соціальне функціонування;

— життєва активність.

7. Електрокардіограма на діагностичному комплексі Cardio.

8. Холтерівське моніторування ЕКГ проводилося за допомогою діагностичного комплексу DiaCard, Україна.

9. Трансторакальна ехокардіографія. Ехокардіографічні дослідження проведено на апараті Aplio 300 (Toshiba, Японія) з використанням фазованого датчика PST-30BT 3 МГц відповідно до рекомендацій Європейського кардіологічного товариства. Визначали ФВ ЛШ.

Статистичний аналіз. Для кількісних змінних розраховували середнє значення показника (М) і його середньоквадратичне відхилення (± SD) у випадках нормального закону розподілу або медіанне значення показника (Me) і значення першого (QI) і третього (QIII) квартиля у випадках закону розподілу, відмінного від нормального. Перевірку розподілу на нормальність проводили з використанням критерію Шапіро — Уїлка. Для характеристики якісних ознак розраховували їх частоту (%). Для порівняння кількісних показників в двох групах використано t-критерій (у випадках нормального закону розподілу), критерій Манна — Уїтні (у випадках закону розподілу, відмінного від нормального). Для порівняння якісних показників використано точний критерій Фішера. Поріг значущості в усіх випадках було встановлено на рівні р < 0,05. Статистичний аналіз виконано в програмі MedCalc v. 18.10 (MedCalc Software Inc., Broekstraat, Бельгія, 1993–2018).

Результати та обговорення

За результатами стандартної форми опитувальника SF-36 у групі пацієнтів, які отримували Неотон, було встановлено статистично значуще збільшення фізичного і психологічного компонентів здоров’я на 70 і 73 %, тоді як у контрольній групі не було поліпшення PH і MH (табл. 1).

При порівняльному аналізі фракції викиду не було встановлено статистично значущих відмінностей до та після оперативного втручання в обох групах, але за даними холтерівського моніторування ЕКГ були отримані такі результати (табл. 2, 3): у групі Неотону після операції повністю були відсутні шлуночкові й суправентрикулярні аритмії високих градацій (парні шлуночкові, групові суправентрикулярні та шлуночкові екстрасистоли й пароксизми суправентрикулярної та шлуночкової тахікардії), значуще — у 5 разів — зменшилася кількість парних суправентрикулярних екстрасистол і знизилася кількість поодиноких суправентрикулярних і шлуночкових екстрасистол у 14 і 3 рази відповідно.

Висновки

1. Неотон у курсовій дозі 4 г у схемі періопераційної підготовки пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком дозволяє знизити кількість суправентрикулярних і шлуночкових аритмій.

2. Введення Неотону в схему періопераційної підготовки таких пацієнтів дозволяє покращити якість життя хворих (за результатами SF-36).

3. Неотон є корисним, ефективним і доцільним кардіопротекторним засобом для періопераційної підготовки хворих високого ризику до некардіологічних операцій (зокрема, з раком щитоподібної залози).

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Отримано/Received 12.08.2024

Рецензовано/Revised 17.09.2024

Прийнято до друку/Accepted 19.09.2024

Список литературы

Bainbridge D, Martin J, Arrango M, Cheng D. Perioperative and anaesthetic-related mortality in developed and developing countries: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012;380:1075-81.
Wong SSC, Irwin MG. Peri-operative cardiac protection for non-cardiac surgery. Anaesthesia. 2016;71:29-39. https://doi.org/10.1111/anae.13305.
Smilowitz NR, Berger JS. Perioperative Cardiovascular Risk Assessment and Management for Noncardiac Surgery: A Review. JAMA. 2020;324(3):279-290. doi:10.1001/jama.2020.7840.
Puelacher С, Lurati-Buse G, Singeisen Н, Dang М, Cuculi F, Mueller С. Perioperative myocardial infarction/injury after noncardiac surgery. https://smw.ch/index.php/smw/article/view/2105/3088.
Ruetzler K, Khanna AK, Sessler DI. Myocardial Injury After Noncardiac Surgery: Preoperative, Intraoperative, and Postoperative Aspects, Implications, and Directions. Anesthesia & Analgesia. 2020 Jul;131(1):173-186. doi: 10.1213/ANE.0000000000004567.
Landoni G, Zangrillo А, Lomivorotov VV, Likhvantsev V, Ma J, De Simone F, Fominskiy E. Cardiac protection with phosphocreatine: a meta-analysis. Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery. 2016;23(4):637-646. https://doi.org/10.1093/icvts/ivw171.
Cao F, Zervou S, Lygate CA. The creatine kinase system as a therapeutic target for myocardial ischaemia-reperfusion injury. Biochem Soc Trans. 2018;46(5):1119-1127. doi: https://doi.org/10.1042/BST20170504.
Lomivorotov V, Merekin D, Fominskiy E et al. Myocardial protection with phosphocreatine in high-risk cardiac surgery patients: a randomized trial. BMC Anesthesiol. 2023;23:389. https://doi.org/10.1186/s12871-023-02341-4.