Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(18) 2008

Актуальность проблемы выбора антибактериальной терапии (АБТ) для лечения абдоминальных инфекций обусловлена частотой развития осложнений, высокой летальностью и существенными материальными затратами, связанными с их лечением [1–5]. Современные подходы к разработке и созданию принципов АБТ абдоминальных инфекций требуют обязательного применения принципов доказательной медицины. Основной областью применения АБТ являются осложненные абдоминальные инфекции, которые определяются как инфекции, возникающие в результате нарушения целостности полых органов с развитием перитонита или формированием абсцессов. Чрезвычайно важной проблемой АБТ является рациональный выбор препаратов для эмпирической терапии, однако не менее важно определить момент начала и окончания лечения, методы оценки его эффективности.

Принципиальное влияние на этиологическую структуру адбоминальных инфекций оказывает их характер: внебольничный или нозокомиальный.

Внебольничные абдоминальные инфекции. Этиологическая структура внебольничных инфекций хорошо изучена и отличается стереотипностью для большинства стационаров. Она определяется областью нарушения целостности желудочно-кишечного тракта (желудок, двенадцатиперстная, тонкая, подвздошная кишка, аппендикс или толстая кишка). Возбудителями инфекций проксимального отдела тонкой кишки обычно являются факультативные анаэробные и аэробные грамотрицательные микроорганизмы; проксимальных отделов подвздошной кишки — анаэробы. Поэтому для лечения этих инфекций применяют антибактериальные препараты с высокой активностью в отношении анаэробов. Среди возбудителей этого вида инфекций высока частота встречаемости бактероидов (группа Bacteroides fragilis), для которых отмечается низкая чувствительность к клиндамицину, некоторым цефалоспоринам (цефотетан, цефокситин), поэтому эти препараты не рекомендуются для эмпирической монотерапии абдоминальных инфекций. Для их лечения могут применяться другие препараты в виде моно- или комбинированной терапии, представленные в табл. 1. Нужно отметить, что нет достоверных клинических данных о преимуществе одного из указанных режимов, поэтому современные рекомендации основаны на результатах эпидемиологических исследований активности препаратов в отношении актуальных возбудителей in vitro.

Для лечения внебольничных инфекций средней тяжести обычно применяют препараты сравнительно узкого спектра (ампициллин/сульбактам, цефазолин или цефуроксим с метронидазолом, тикарциллин/клавуланат, эртапенем и хинолоны с метронидазолом). При выборе режимов лечения важным фактором является стоимость препаратов. У пациентов с более тяжелыми инфекциями при применении иммуносупрессивной терапии для лечения острых или хронических заболеваний требуются препараты более широкого спектра, активные в отношении факультативных и аэробных грамотрицательных микроорганизмов. Режимы лечения включают меропенем, имипенем, цефалоспорины III и IV поколений (цефотаксим, цефтриаксон, цефтизоксим, цефоперазон, цефтазидим и цефепим) в комбинации с метронидазолом, ципрофлоксацин с метронидазолом и пиперациллин/тазобактам.

Возбудителем послеоперационных (нозокомиальных) инфекций оказывается более резистентная флора, включающая Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter species, Proteus species, резистентные к метициллину Staphylococcus aureus, энтерококки и Candida species. Для лечения этих инфекций рекомендуются комбинированные режимы АБТ, так как адекватная эмпирическая антимикробная терапия является важным фактором снижения летальности. При выборе режимов эмпирической терапии необходимо учитывать особенности резистентности локальной флоры. Определение возбудителя в каждом случае инфекции может способствовать оптимизации режима АБТ, поэтому необходимо обязательно проводить посев и микробиологическое исследование выпота из брюшной полости. Эти инфекции остаются актуальной областью научных исследований. Максимальная эффективность лечения этих инфекций может быть достигнута при условии полного взаимопонимания хирургов с микробиологами и клиническими фармакологами, которое будет способствовать разработке оптимальных локальных протоколов АБТ. Содержание этих протоколов должно быть предметом пристального изучения в каждом конкретном стационаре.

Нарушение целостности толстой кишки, связанное с пенетрацией или травмой и контаминацией брюшной полости содержимым кишечника, устраненное своевременно (в течение 12 ч), требует применения антибиотиков только в течение 24 ч. При острой перфорации желудка, двенадцатиперстной кишки, проксимальных отделов тонкой кишки без применения антацидов, при отсутствии онкологического процесса антибиотики применяются только с целью интраоперационной профилактики инфекции [6, 7].

Поэтому острый аппендицит без признаков гангрены, перфорации, абсцедирования и перитонита требует только интраоперационной профилактики, которая проводится препаратами, активными в отношении факультативных и облигатных анаэробов, при этом стоимость этих препаратов не должна быть высокой.

Воспаление при остром холецистите может быть не связанным с инфекционным процессом. Однако в случае наличия клинических или рентгенологических признаков инфекции может потребоваться хирургическое вмешательство по неотложным показаниям, АБТ должна быть активной в отношении Enterobacteriaceae [7]. При этом одновременного применения препаратов, активных в отношении энтерококков, не требуется, так как их участие в патогенезе инфекций желчевыводящих путей не доказано. Применение препаратов, активных в отношении анаэробов, требуется у пациентов с ранее наложенным билиароэнтероанастомозом.

Этиологическая структура инфекций, возникающих при остром панкреонекрозе, сходна с той, которая обнаруживается при перфорации толстой кишки, поэтому применяются сходные препараты. Профилактическое применение антибиотиков при панкреонекрозе до момента подтверждения инфекции является общепринятой стратегией, хотя ее эффективность до настоящего времени вызывает обоснованные сомнения из-за своей недоказанности [8]. Если пациенты до момента диагностики инфекции получали антибиотики с профилактической целью, то рекомендуется провести коррекцию с применением препаратов, подходящих для лечения нозокомиальных инфекций.

Инфекция считается доказанной, если диагноз основан на анамнестических сведениях, клинических признаках инфекции и характерных находках при операции или чрескожном дренировании. Доказательством инфекции также является наличие генерализованного или местного воспаления, характерного гнойного экссудата или воспалительных изменений в тканях.

При абдоминальной инфекции необходимо начинать АБТ до уточнения диагноза и получения результатов микробиологического исследования. Целью АБТ является элиминация возбудителей, что позволяет снизить вероятность рецидива и уменьшить продолжительность инфекции. При абдоминальных инфекциях концентрация микробов в операционной ране очень высокая, поэтому важно, чтобы эффективная антибактериальная терапия начиналась до операции, что способствует профилактике раневой хирургической инфекции.

Антибиотики должны вводиться после восполнения первичного дефицита жидкости, так как эта мера способствует восстановлению адекватной тканевой перфузии и улучшению тканевого распределения препаратов. Особенно это важно для препаратов, активность которых напрямую зависит от концентрации (аминогликозиды, фторхинолоны). Необходимо отметить, что при сниженной почечной перфузии резко возрастает вероятность развития токсических эффектов (нефро-, ото- и вестибулотоксичность). 

Антибактериальные препараты, которые применяют для эмпирической терапии внебольничных абдоминальных инфекций, должны быть активны в отношении кишечных грамотрицательных аэробов, факультативных анаэробных палочек и грамположительных кокков, чувствительных к β-лактамам. Активность относительно облигатных анаэробных палочек необходима для лечения инфекций, возникающих из дистальных отделов тонкой и толстой кишки, а также при обструкциях, вызванных перфорацией более проксимальных отделов кишечника. Некоторые препараты расширенного спектра, активные в отношении грамотрицательных бактерий, были эффективными, но не имели каких-либо преимуществ по сравнению с препаратами узкого спектра у пациентов с внебольничными абдоминальными инфекциями. Необходимо помнить о том, что необоснованное применение таких препаратов способствует развитию резистентности флоры. Категорически не должны использоваться для лечения внебольничных инфекций те препараты, которые обычно применяют для лечения нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии [9, 10].

У пациентов с внебольничными инфекциями средней тяжести могут применяться препараты узкого спектра активности, такие как ампициллин/сульбактам, цефазолин или цефуроксим в комбинации с метронидазолом. Аминогликозиды обладают относительно узким спектром активности и несут опасность ото-, нефро- и вестибулотоксичности. Из-за того что менее токсичные препараты имеют одинаковую с ними эффективность, аминогликозиды не рекомендуются для рутинного применения при лечении внебольничных абдоминальных инфекций. Эти препараты должны использоваться в качестве резервных у пациентов с аллергией к β-лактамам и даже как альтернативные препараты после применения режимов, основанных на фторхинолонах. Аминогликозиды могут быть препаратами первой линии для эмпирической терапии нозокомиальных абдоминальных инфекций в зависимости от характера чувствительности локальной нозокомиальной флоры. У пациентов с абдоминальными инфекциями применение аминогликозидов должно быть индивидуализировано.

Соображения стоимости могут играть важную роль при выборе эмпирической АБТ. Расчет затрат, связанных с применением различных режимов, очень сложен, его целесообразно проводить только с конкретной целью в определенном учреждении. Стоимость может существенно различаться в зависимости от частоты введения препарата и необходимости мониторинга его концентрации. У пациентов, которые могут нормально принимать пищу и препараты внутрь, завершение курса антимикробной терапии можно проводить комбинацией хинолонов с метронидазолом или амоксициллином/клавуланатом [11, 12].

Для выявления клинических признаков высокого риска неблагоприятных исходов у пациентов с перитонитом было проведено несколько исследований. В них выявлены факторы риска рецидива инфекции, включающие высокую оценку по шкале APACHE II, низкий нутритивный статус, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, невозможность обеспечения адекватного контроля очага инфекции [13, 14]. Так, установлено, что у пациентов с иммуносупрессией после трансплантации органов, лечения онкологических и аутоиммунных воспалительных заболеваний необходимо применять антибиотики широкого спектра.

Продолжительный предоперационный период и длительная предоперационная АБТ (12 сут.) являются достоверными факторами риска неэффективности эмпирической антибактериальной терапии, приводящими к рецидиву инфекции, и свидетельствуют о резистентности возбудителя и персистенции инфекции [12, 15]. Таким пациентам в эмпирическом режиме нужно назначать препараты для лечения нозокомиальных инфекций.

В нашей практике мы начали использовать Гепацеф^® (цефоперазон производства фармацевтической корпорации «Артериум») с начала 2007 года. Гепацеф^® действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Препарат обладает широким спектром действия, активен в отношении грамположительных микроорганизмов — Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический штамм группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический штамм группы В), Enterococcus faecalis, многих других штаммов бета-гемолитических Streptococcus spp.; грамотрицательных микроорганизмов — Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), Providencia spp., Serratia spp. (в том числе Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., многих штаммов Pseudomonas aeruginosa и Pseudomonas других видов, некоторых штаммов Acinetobacter spp., Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных микроорганизмов — грамположительных и грамотрицательных кокков (включая Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella spp.), грамположительных споро- и неспорообразующих анаэробов (Clostridium spp., Eubacter spp., Lactobacillus spp.) и грамотрицательных (включая Fusobacterium spp., многие штаммы Bacteroides fragilis spp., Prevotella spp. и другие представители штаммов Bacteroides spp.). Также отличительной особенностью Гепацефа^® является его высокая безопасность и хорошая переносимость, благоприятный профиль взаимодействия с антикоагулянтами, стероидными и нестероидными противовоспалительными средствами, средствами для анестезии, что является предпосылкой для минимизации побочных эффектов от проводимой медикаментозной терапии в послеоперационном периоде. Кроме того, в отличие от цефтриаксона экскреция цефоперазона осуществляется до 70 % с желчью и 30 % почками, что создает большую концентрацию в операционном поле при абдоминальных операциях. Цефоперазон имеет также более широкий антибактериальный спектр, так как обладает выраженной активностью в отношении Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и других неферментирующих бактерий, клинически значимых в абдоминальной хирургии [16].

Цель нашей работы — сравнить клиническую эффективность и безопасность препарата Гепацеф^® (цефоперазон производства фармацевтической корпорации «Артериум») и оригинального цефоперазона в профилактике и лечении хирургической инфекции.

Материалы и методы

В рамках данной работы мы провели антибактериальное лечение 60 пациентов с абдоминальными инфекциями. Помимо основного заболевания (опухолевые процессы кишечника, поджелудочной железы, гепатобилиарной системы), у этих больных возникли инфекционные очаги, связанные с перфорацией кишечника, появлением признаков перитонита, формированием интраабдоминальных абсцессов. В 1-й группе (n = 30) все больные в качестве эмпирической антибактериальной терапии получали Гепацеф^® (2 г 2 раза в сутки с интервалом 12 часов в/в капельно на протяжении 10 дней), в группе сравнения (n = 30) — оригинальный цефоперазон по аналогичной схеме. Из 60 больных диагноз «рак желудка» был установлен у 28 (46,6 %) , «рак толстого кишечника» — у 23 (38,3 %), «рак поджелудочной железы» — у 9 (15,0 %). Сопутствующие инфекционно-воспалительные процессы, сопровождавшие основное заболевание, — серозный выпот в брюшной полости, локальный перитонит, интраабдоминальные абсцессы разных локализаций — диагностировались на основании клинических признаков, данных рентгенографии и УЗИ, а также подтверждались интраоперационно.

Использование исследуемых антибиотиков проводилось на фоне комплексного лечения, включавшего медикаментозную терапию с назначением обезболивающих и противоотечных средств, антигистаминных и дезинтоксикационных препаратов. Эффективность и безопасность исследуемых препаратов оценивали на основании клинических данных и лабораторных показателей.

Результаты

В ходе проведения антибактериальной терапии в группе сравнения 2 (6,6 %) пациента несколько раз отмечали возникновение побочных реакций — симптомов колита, однако эти явления быстро прекратились и не потребовали отмены препарата. У 1 пациента с установленным диагнозом «ретроцекальный абсцесс» отчетливая положительная динамика клинических проявлений не наблюдалась, поэтому было принято решение назначить ему дополнительно комбинацию Амицила и метронидазола, что дало положительные результаты. Таким образом, оригинальный цефоперазон проявил себя как эффективный препарат у 29 (96,6 %) пациентов (табл. 2).

В группе, в которой применялся Гепацеф^®, у 1 пациента в течение первых суток наблюдалась диарея. Больше побочных реакций зафиксировано не было. У 2 больных с диагнозом «локальный перитонит» антибиотикотерапия была усилена фторхинолонами и нитроимидазолами, так как эффективность лечения была признана недостаточной. В итоге эффективность препарата Гепацеф^® была подтверждена у 28 (93,3 %) пациентов (табл. 3).

Как видно из данных табл. 2, 3, у всех больных на этапах лечения показатели систолического АД, диуреза, гемоглобина, эритроцитов и гематокрита были близки к нормальным и их колебания не были достоверными. Однако имела место тахикардия, и у всех больных на момент госпитализации отмечалось повышение температуры тела в среднем до 38,0 ± 0,4 °С. Перед началом лечения у всех больных имел место лейкоцитоз со сдвигом лейкоформулы влево. Нормализация общего количества лейкоцитов наблюдалась в среднем на 4–5-е сутки лечения, показателей лейкоцитарной формулы крови — на 6–7-е сутки. Показатели общего белка, концентрации в крови глюкозы, мочевины, креатинина, билирубина и протромбинового индекса не имели существенных сдвигов. Необходимо отметить, что сравнимые результаты лечения в обеих исследуемых группах больных коррелируют с выраженной положительной динамикой клинических проявлений (рис. 1–4). У пациентов улучшилось общее состояние, уменьшилась интенсивность болевого синдрома и снизилась температура тела.

Выводы

В результате проведенной работы мы установили, что Гепацеф^® проявил себя как высокоэффективный и безопасный антибиотик для лечения абдоминальных хирургических инфекций. Положительного результата удалось достичь у 28 (93,3 %) больных; в группе оригинального цефоперазона применение препарата было успешным у 29 (96,6 %) больных. Пациентам, у которых на 3-и — 5-е сутки не удалось добиться видимых положительных результатов, сравниваемые препараты были дополнены комбинациями других антибиотиков.

Гепацеф^® и препарат сравнения обладают высоким профилем безопасности. Возникшие в первые сутки после начала лечения побочные эффекты (симптомы колита, диарея) не потребовали замены антибиотиков.

Исследуемые препараты, цефалоспорины III поколения, в основном за счет расширенного антибактериального спектра, способности преимущественно выделяться с желчью, а также создавать высокие концентрации в операционном поле, проявили себя как высокоэффективные антибиотики в лечении абдоминальных хирургических инфекций.

Исходя из вышеизложенного, мы можем рекомендовать Гепацеф^® как антибиотик выбора для стартовой эмпирической терапии абдоминальных инфекций, по эффективности и безопасности не уступающий оригинальному цефоперазону.