Журнал «Здоровье ребенка» 5(14) 2008

Медико-соціальне значення захворюваності на хронічні гепатити визначається їх високою поширеністю, прогредієнтним перебігом із формуванням тяжких ускладнень, таких як цироз печінки та гепатоцелюлярна карцинома, що веде до інвалідизації та зростаня летальності в дитячому віці та в подальші вікові періоди.

За даними статистики, кожна десята людина Землі інфікована одним із гепатотропних вірусів. ВООЗ прогнозує, що до 2010 року показник захворюваності на вірусні гепатити може зрости в три рази. Відомо, що кожного року гине близько двох мільйонів людей з різними формами НВ-інфекції, з них близько 100 тисяч — від фульмінантних форм гепатиту В, ще 500 тисяч — від цирозу, 300 тисяч — від карциноми печінки [5, 19]. Латентний перебіг та малосимптомність хронічного вірусного гепатиту С обумовлюють складність розпізнавання хвороби в багатьох дітей, які стають джерелом інфекції та підтримують захворюваність на високому рівні в подальші вікові періоди [16, 29]. Ураховуючи, що тенденції росту частоти хронічних гепатитів у дорослих беруть початок у дитячому віці, очевидна актуальність вирішення питань патогенезу, лікування та профілактики хронічних гепатитів у дітей.

За даними літератури [2, 5, 10, 19, 24], хронічні вірусні гепатити (ХВГ) зустрічаються в дітей усіх вікових груп, характеризуються хронічним рецидивуючим перебігом, розвитком системних ускладнень. Можливість переходів хронічних вірусних гепатитів у цироз печінки при довготривалому перебігу хвороби, як показано в клінічних спостереженнях у відділенні хвороб печінки та органів травлення ІПАГ АМН України [14, 15], відсутність стійкої ремісії, недостатня ефективність сучасних протоколів лікування визначають не тільки медичну, але й соціальну значимість проблеми ХВГ у дитячому віці.

Нами були вивчені клініко-лабораторні особливості перебігу хронічних вірусних гепатитів В та С у 120 дітей віком від 6 до 16 років; із них у 62 хворих був діагностований ХВГ В, у 58 дітей — ХВГ-С. Вірусна етіологія ХВГ в обстежених дітей була підтверджена наявністю маркерів вірусів гепатиту В та С, виявлених за допомогою методів ПЛР та ІФА, що дозволило на момент обстеження верифікувати діагноз у 87 % хворих на ХВГ-В та у 92 % — із ХВГ-С. У цілому ж наявність вірусних маркерів гепатитів упродовж усього періоду хвороби зареєстрована у 100 % хворих. Розподіл дітей за віком та статтю наведений у табл. 1.

Розподіл між хворими на ХВГ-В та ХВГ-С за статтю показав, що серед усіх обстежених дітей переважали хлопчики (рис. 1). Відомості про таку відмінність щодо залежності від статі від дорослих, серед яких частіше хворіють жінки, збігаються з даними деяких гепатологів [20, 22]. На жаль, у педіатричній літературі відсутні наукові розробки з вивчення статевих розбіжностей дітей з ХВГ. Але в роботах «дорослих» гастроентерологів є дані, згідно з якими одним із факторів більшої захворюваності чоловіків на ХВГ є негативний вплив андрогенів на стан імунної системи, що відіграє провідну роль у патогенезі ХВГ [1, 12, 13]. Аналіз вікового розподілу показав, що в переважній більшості випадків (40,32 %) ХВГ-В відмічено в дітей віком 6–9 років, у той час як ХВГ-С вірогідно частіше був діагностований у хворих 13–16 років (63,72 %).

Можливо, це є однією з особливостей ВГ-інфекції, а саме повільне ушкодження печінки, яка певний час здатна компенсувати порушення її функціонального стану, що пов'язано з більш значними регенеративними властивостями даного органу в дітей. Вікові ж особливості розподілу хворих можна пов'язати зі змінами загальної реактивності та нейроендокринною перебудовою дитячого організму в певні вікові періоди.

Майже в 75 % дітей із ХВГ упродовж двох років перед захворюванням мали місце парентеральні фактори ризику (операції, ін'єкції, інфузійні втручання, стоматологічні маніпуляції), що робить максимально епідеміологічно ймовірним класичний шлях інфікування, типовий для вірусів гепатитів В та С. Дані про фактори ризику розвитку хронічних дифузних захворювань печінки, одержані в наших дослідженнях, наведені в табл. 2.

У дітей, хворих на ХВГ-С, інфузійна терапія та хірургічні втручання як фактори ризику зустрічалися вірогідно частіше, ніж у хворих на ХВГ-В.

Згідно з результатами аналізу анамнестичних даних обстежених нами дітей, тільки в 19,35 % хворих на ХВГ-В в анамнезі були вказівки на перенесений гострий вірусний гепатит. Серед дітей з ХВГ-С частка таких хворих ще менша (10 %), а діагноз був установлений лише на підставі результатів серологічних досліджень за відсутності клінічних та біохімічних ознак гепатиту. Ми вважаємо, що саме тому слід критично оцінювати анамнестичні дані про тривалість захворювання, віддаючи перевагу даним про активність процесу та наслідки його перебігу. За нашими спостереженнями, існують форми ХВГ, при яких узагалі відсутня фаза гострого гепатиту, а клініка ураження печінки з самого початку набуває первинно-хронічного перебігу.

Клінічна картина хронічного гепатиту в обстежених дітей характеризувалась значним поліморфізмом. У клінічному перебігу ХВГ в обстежених дітей домінували синдром хронічної неспецифічної інтоксикації та диспептичні порушення, що збігається з результатами досліджень ряду клініцистів [5, 11, 25]. Але саме через неспецифічність цих синдромів вони досить часто залишаються поза увагою лікарів та ускладнюють діагностику хронічних гепатитів. Крім того, відносно добре самопочуття хворих дітей обумовлене адаптаційними та резервними можливостями дитячого організму, а не лише ступенем активності патологічного процесу.

Слід зазначити, що больовий синдром, на нашу думку, не є проявом саме гепатиту, а обумовлюється наявністю супутньої патології біліарної системи (переважно дискінезії жовчовивідних шляхів) та органів черевної порожнини (шлунка, дванадцятипалої кишки та кишечника). Клінічно це періодичні больові відчуття в правому підребер'ї, чітко пов'язані з порушеннями харчування (уживання жирних, смажених страв) або з фізичним навантаженням.

Носові кровотечі спостерігаються в 20 % дітей з первинно-хронічним вірусним гепатитом В та в 10,34 % дітей із ХВГ-С. Справа в тому, що генез епістаксису в даному випадку може бути двояким — унаслідок порушень синтетичної функції печінки, яка продукує прокоагуляційні білки (у цьому разі він входить до складу синдрому печінкової недостатності), або судин кесельбахового сплетіння носа, що не має ніякого зв'язку з перебігом хронічного гепатиту. На нашу думку, ці факти слід ураховувати в аналізі клінічної картини ХВГ, а кожна хвора дитина має бути консультована ЛОР-лікарем.

Аналіз даних фізикального обстеження хворих показав, що постійними та об'єктивними клінічними ознаками ХВГ, незалежно від його етіології, є збільшення печінки та зміни стану її поверхні, краю і консистенції.

Досить часто в дітей з ХВГ гепатомегалія супроводжується й збільшенням селезінки, тобто має місце гепатолієнальний синдром. Слід зазначити, що генез спленомегалії при ХВГ може бути різним: унаслідок як порушення регіонарної гемодинаміки з формуванням синдрому портальної гіпертензії, так і перебігу імунних процесів, які супроводжують гепатит.

При клінічному дослідженні ми відмітили чіткий зв'язок між щільністю печінки, заокругленістю печінкового краю та тривалістю захворювання, чого не можна сказати про збільшення її абсолютних розмірів, які більш чітко реагують на загострення гепатиту. Болючість при пальпації збільшеної печінки, яку спостерігала більшість дослідників [25–27], у тому числі й ми, пов'язують із запальною інфільтрацією печінкової капсули, багатої на нервові закінчення. Проте больові відчуття можуть виникати внаслідок порушень внутрішньопечінкового крово- та лімфообігу, та бути наслідком перигепатиту або супутньої гепатобіліарної патології [46, 98, 130].

Отримані нами дані свідчать про те, що гепатомегалія, особливо за рахунок правої частки, є найбільш постійною, а іноді єдиною об'єктивною ознакою хронічного гепатиту. Слід відмітити, що в процесі обстеження дітей ми майже не спостерігали при пальпації анатомічно незмінну печінку. Щільна консистенція печінки була в більшості (93,7 %) дітей з ХВГ-В, особливо при первинно-хронічній його формі, та в 95,6 % хворих на ХВГ-С, що є доказом тривалості перебігу гепатиту.

Звертає на себе увагу досить слабка вираженість жовтяничного синдрому, що відповідає лабораторним показникам білірубінового обміну. Ці спостереження підтверджують дані численних робіт, автори яких висловлюють думку про еволюцію клінічної картини ХВГ у дітей, коли наявність жовтяниці не є обов'язковою, що особливо типове для первинно-хронічного перебігу хвороби [5, 11].

На сучасному етапі, за нашими спостереженнями, у клінічній картині ХВГ на перший план виступають синдром хронічної неспецифічної інтоксикації (блідість шкіри, періорбітальний ціаноз, ознаки астеновегетативних порушень) та малі печінкові ознаки (пальмарна еритема, прояви капіляриту). Слід відзначити, що змін із боку дихальної та серцево-судинної систем, специфічних для патології печінки, ми не відзначили. Функціональні порушення, виявлені в дітей у процесі клінічного обстеження (ознаки гіпоксії міокарда, функціональні шуми серця, лабільність артеріального тиску та ін.), розцінені як наслідок токсико-алергічного та нервово-дистрофічного впливу ендотоксикозу, клінічним еквівалентом якого є синдром хронічної інтоксикації.

Оцінку функціонального стану печінки в обстежених дітей ми проводили з позицій посиндромного біохімічного підходу, прийнятого в сучасній гепатології. Провідними, патогенетично обумовленими синдромами були:

— синдром цитолізу (гіпертрансаміназемія, у першу чергу АлАТ та АсАТ);

— мезенхімально-запальний синдром (гіперпротеїнемія, гіпергамаглобулінемія, зростання осадових проб, прискорення ШОЕ та ін.);

— синдром печінково-клітинної недостатності (гіпоальбумінемія, зниження рівня протромбіну й холестерину та інші показники, що вказують на зниження синтетичної функції печінки);

— синдром холестазу (гіпербілірубінемія за рахунок прямої фракції, зростання активності лужної фосфатази, гіперхолестеринемія та ін.).

При аналізі частоти зустрічальності вищенаведених синдромів ми відмітили найбільшу інформативність та чутливість до змін активності гепатиту саме цитолітичного синдрому. Особливо це стосується ХВГ-С, при якому в значній кількості випадків спостерігається ізольована гіпертрансаміназемія, а інші показники синдрому цитолізу залишаються в межах норми. У всіх випадках наших спостережень рівень АлАТ перевищував АсАТ, тобто коефіцієнт де Рітіса завжди був більше 1. При ХВГ-В ознаки мезенхімально-запального синдрому зустрічалися в 42,8 % хворих, переважно в дітей з помірно активною формою гепатиту, але й у цьому випадку вони збігалися з наявністю синдрому цитолізу. Пригнічення синтетичної функції печінки, що характеризує синдром печінкової недостатності, ми спостерігали, як правило, лише при тривалому перебігу ХГ, коли з'являються ознаки трансформації гепатиту в цироз печінки. З мінімальною частотою (за нашими даними, лише в 20,0 % хворих з ХВГ-В та 15,0 % — із ХВГ-С) зустрічався синдром холестазу з усіма його клініко-лабораторними ознаками. Дещо частіше ми спостерігали ізольовану кон'юговану гіпербілірубінемію, яка може бути обумовлена порушенням глюкуронуючої функції печінки при гепатиті або пов'язана з синдромом Жильбера. Такий торпідний перебіг порушень пігментно-ліпідного обміну, на нашу думку, слід відносити до особливостей перебігу ХВГ в дитячому віці.

Враховуючи той факт, що провідним у клінічній картині хронічних гепатитів, незалежно від періоду хвороби (загострення, ремісія), є синдром хронічної інтоксикації, клінічна маніфестація якого відбиває різні стадії ендотоксикозу внаслідок патологічного процесу в печінці, одним із завдань нашої роботи була комплексна оцінка процесів продукції та елімінації токсинів, визначення механізмів токсиноутворення, зв'язок токсинів із токсинонесучими фракціями крові, стан антитоксичних адаптаційних систем плазми крові.

Діагностика ендотоксикозу проводилася за оригінальними методиками, що дозволяють визначити механізми продукції токсинів, розміри молекул токсинів, накопичених переважно у кров'яному руслі, рівень токсичності цільної плазми крові, стан антитоксичних адаптаційних систем плазми крові, характер зв'язку токсинів із фракціями крові [30].

Для визначення особливостей формування токсикозу в різних групах хворих вивчався взаємозв'язок між його параметрами та етіологічним фактором захворювання, ступенем активності запального процесу в печінці.

Дослідження параметрів токсикозу складалося з двох етапів: безпосередні лабораторні методи вимірювання та розрахункові методи аналізу (розрахунок середнього рівня ушкоджуючої активності накопичених у кров'яному руслі токсинів; середнього рівня токсичності плазми крові; парціальних часток токсинів, міцно та неміцно пов'язаних із токсинонесучими фракціями у кров'яному руслі).

Автори ряду публікацій указують на існування трьох головних етіопатогенетичних механізмів продукції токсинів — інфекційного, резорбтивного та дисметаболічного [30]. Кожен із механізмів виникає, з одного боку, під впливом відомих етіологічних факторів та патологічних процесів, а з іншого — обумовлює накопичення, переважно у кров'яному руслі, токсинів, які мають певні характеристики та параметри і різняться між собою за розмірами часток та молекул. Так, інфекційні процеси призводять до гіперпродукції та переважного накопичення токсинів із молекулами розміром від 10 до 200 нм, резорбтивні порушення — із молекулами розміром більше 200 нм, дисметаболічні — менше 10 нм [31, 32]. Інформація про розмір молекул токсинів, які переважно накопичилися у кров'яному руслі, дуже важлива для обгрунтованого призначення найбільш ефективного методу детоксикаційної терапії в лікуванні хворого.

Щодо етіологічних факторів, то інфекційно-параінфекційний механізм передбачає наявність в організмі хворого інфекційно-запального вогнища, у якому відбувається утворення токсинів бактеріального походження та надходження їх у кров'яне русло, або надходження до організму екзогенних токсинів (ксенобіотиків). Резорбтивний механізм передбачає наявність процесу клітинної деструкції, біологічно активні фрагменти якої накопичуються у кров'яному руслі. Дисметаболічний механізм токсиноутворення пов'язаний з накопиченням у кров'яному руслі продуктів обміну речовин [33].

Основним фізіологічним шляхом елімінації токсинів із молекулами розміром менше 10 нм є ниркова система. Механізми, що забезпечують цей шлях виведення, представлені нирковою фільтрацією та екскрецією. Для токсинів із молекулами розміром від 10 до 200 нм основним шляхом елімінації є гепатоінтестинальна система. Його забезпечують такі реакції: окислювальне деалкілювання, дезамінування, декарбоксилювання тощо. Токсини з молекулами розміром більше 200 нм в основному елімінуються з організму через макрофагально-лімфоцитарну систему (фагоцитуючі клітини, еозинофіли, базофіли, моноцити, макрофаги).

Із клінічної точки зору питання про міцність зв'язку токсинів із токсинонесучими фракціями повинно розглядатися з позиції можливості чи неможливості роз'єднання цього зв'язку існуючими фармакологічними чи іншими методами впливу. Від характеристики цього зв'язку залежать основні шляхи фізіологічної елімінації токсинів із кров'яного русла. Наприклад, за наявності міцного зв'язку токсину з токсинонесучою фракцією основним шляхом його елімінації буде макрофагально-лімфоцитарна система, якщо зв'язок менш міцний — гепатоінтестинальна або ниркова системи.

Підвищений уміст токсинів у біологічних середовищах організму людини далеко не завжди знаходить своє відображення в клінічних проявах інтоксикаційного синдрому [3, 31, 33]. Тому можна зробити висновок про існування в цільній плазмі крові адаптогенних антитоксичних систем (ААС). Функціональний стан ААС визначає можливість реалізації ушкоджуючої активності токсинів на біологічні структури з подальшим розвитком клінічних проявів інтоксикаційного синдрому. ААС плазми крові суттєво впливають на токсини у кров'яному руслі та змінюють ступінь їх ушкоджуючої активності.

Вивчення будь-якого конкретного ендотоксину та визначення його концентрації в сироватці крові є лише спрощенням проблеми ендотоксикозу. Токсичність — це результат синергізму всього спектра накопичених у кров'яному руслі речовин. Новий інтегративний підхід до характеристики ендотоксикозу, запропонований нами, передбачає не тільки констатацію факту наявності токсемії, але й поглиблене дослідження її параметрів та їх взаємозв'язок.

Дані аналізу токсикометричних параметрів у дітей з хронічними гепатитами свідчили, що разом із деякими спільними рисами токсиноутворення (високий рівень токсичності цільної плазми крові, переважне накопичення у кров'яному руслі токсинів, міцно пов'язаних із токсинонесучими фракціями крові, відсутність дисфункції елімінаційних систем організму, функціональна достатність антитоксичних адаптаційних систем плазми крові) виявлені відмінності, які залежали від етіологічного фактора захворювання та ступеня активності запального процесу. Так, у дітей з ХВГ-В превалював резорбтивний механізм токсиноутворення, тоді як у дітей з ХВГ-С — інфекційний. У кров'яному руслі хворих на ХВГ-В найбільший потенціал ушкоджуючих властивостей мали токсини з розмірами молекул > 200 нм, тоді як при ХВГ-С — токсини з молекулами розміром від 10 до 200 нм.

Суттєве значення у формуванні та реалізації токсемії мала характеристика активності запального процесу. Так, у хворих на хронічний гепатит із відсутністю активності запального процесу потенціал ушкоджуючої дії всіх токсинів цільної плазми крові був вірогідно нижчим (р < 0,05), ніж у хворих із помірним та мінімальним ступенем активності. У групі хворих на ХВГ-В та ХГВ-С без активного запального процесу в печінці дітей з легким та середнім ступенем ендотоксикозу було вірогідно більше (р < 0,05), ніж у групі хворих на ХВГ-В з помірним та мінімальним ступенем активності запального процесу. У хворих на ХВГ‑С кореляційний зв'язок між активністю запального процесу та ступенем ендотоксикозу був значно менш тісний: вірогідної різниці між кількістю випадків ендотоксикозу середнього та легкого ступенів у групах хворих на ХВГ-С залежно від наявності або відсутності активного запального процесу не відмічено (р > 0,05). Нами встановлений прямий кореляційний зв'язок між ступенем дисбіозу та рівнем токсичності цільної плазми крові (r = 0,74). У хворих на ХВГ, незалежно від етіології, за наявності дисбіозу кишечника І та ІІ ступенів рівень токсичності плазми крові не виходив за межі ЦАЛ 20–30 %. У хворих на ХВГ із дисбіозом кишечника ІІІ ступеня рівень токсичності плазми крові відповідав ЦАЛ > 40 %.

Проведені нами дослідження механізмів токсиноутворення дозволяють обгрунтувати пріоритети при проведенні патогенетичної терапії хворих на ХВГ. Той факт, що в більшості хворих відзначалася функціональна достатність антитоксичних адаптаційних систем організму за відсутності дисфункції елімінаційних систем організму, обгрунтовує можливість проведення лікування консервативними методами, без використання екстракорпоральних методів детоксикації.

Ураховуючи те, що у хворих на ХВГ-В превалював резорбтивний механізм утворення токсинів, а у кров'яному руслі найбільший потенціал ушкоджуючих властивостей мали токсини з молекулами розміром > 200 нм, які міцно пов'язані з токсинонесучими фракціями крові, більше уваги слід приділити стимуляції макрофагально-лімфоцитарної системи елімінації токсинів, а саме: стимуляції фагоцитозу, процесів біотрансформації речовин у печінці за рахунок гепатопротекторів, мембраностабілізаторів. У хворих на ХВГ-С провідну роль відігравав інфекційний механізм токсиноутворення, найбільший потенціал ушкоджуючої активності мали токсини з молекулами розміром від 10 до 200 нм, тому при призначенні терапії слід приділяти увагу фармакологічній стимуляції гепатоінтестинального шляху елімінації токсинів, а саме стимуляції процесів жовчоутворення та жовчовиділення, евакуації кишкового вмісту, інгібіції процесів гепатоінтестинальної рециркуляції (ферменти, ентеросорбенти, жовчогінні засоби). Але в обох випадках особлива увага повинна приділятися корекції порушення мікробіоценозу кишечника як одній із провідних ланок у патогенезі хронічних вірусних гепатитів.

Висновки

1. Хронічні вірусні гепатити В та С на сучасному етапі характеризуються переважно відсутністю в дебюті захворювання гострого гепатиту, латентним перебігом та діагностуються в дітей молодшого шкільного віку та підлітків. Клінічні варіанти ХВГ залежать як від етіологічного фактора захворювання, так і від стану організму дитини (реактивність, стать, супутні захворювання). Для ХВГ-В типовими є: наявність помірної активності запального процесу в печінці, малих печінкових ознак та помірної гепатомегалії, превалювання синдрому хронічної неспецифічної інтоксикації у клінічній картині. ХВГ-С характеризується безсимптомним перебігом зі стійко нормальними показниками трансаміназ або помірним їх підвищенням, навіть під час маніфестації клінічних проявів.

2. Провідним у клінічній картині ХВГ є синдром хронічної неспецифічної інтоксикації, ступінь тяжкості якого не завжди відповідає ступеню тяжкості лабораторної маніфестації токсемії, що обумовлено як компенсованим станом антитоксичних адаптаційних систем плазми крові, так і функціональною достатністю фізіологічних елімінаційних систем організму.

3. Механізми формування та реалізації токсемії у хворих на ХВГ поряд зі спільними рисами (компенсований стан антитоксичних адаптаційних систем плазми крові, переважно міцний зв'язок токсинів із фракціями крові) мають відмінності, які залежать переважно від етіології захворювання. При ХВГ-В процеси продукції токсинів відбуваються за резорбтивним механізмом, найбільш високий потенціал ушкоджуючих властивостей мають токсини з молекулами розміром > 200 нм. Процеси токсиноутворення при ХВГ-С характеризуються двома рівнозначними механізмами — інфекційним та резорбтивним, найбільш високий потенціал ушкоджуючих властивостей притаманний токсинам з молекулами розміром 10–200 нм.