Международный неврологический журнал 5(21) 2008

Электроклинические проявления фронтальной эпилепсии весьма гетерогенны вследствие большого размера и множества функций лобной доли и ее обильных интра- и интеркортикальных связей. Семиология эпилепсии зависит от локализации эпилептического очага в лобной доле и путей его генерализации. У детей приступы эпилепсии могут проявляться в виде значительных двигательных либо труднообъяснимых поведенческих нарушений. Отмечается вариативность ЭЭГ, регистрируемой во время приступов и в межприступном периоде. Все перечисленное может затруднять идентификацию основного эпилептического очага и постановку точного синдромального диагноза, что, в свою очередь, затрудняет выбор терапии. При выборе тактики лечения необходимо учитывать и существенную разницу между взрослыми людьми и детьми разного возраста, особенно в отношении влияния процессов созревания на эпилепсию.

Функциональное созревание лобной доли представляет собой нелинейный многоэтапный процесс. Ряд факторов — прогрессивное функциональное созревание лобной доли, возраст начала эпилепсии, частота эпиприступов, эпилептиформные разряды, патология мозга, генетические факторы и прием противоэпилептических препаратов — взаимодействуют между собой и могут иметь существенное влияние на когнитивные функции.

Парциальные приступы, берущие свое начало в лобной доле, во многом отличаются от тех парциальных приступов, которые зарождаются в височной доле. Следовательно, препараты, имеющие различные механизмы действия, должны иметь разную эффективность при упомянутых формах эпилепсии. Согласно наблюдениям, «существует некоторая избирательность между противоэпилептическими препаратами в отношении припадков, зарождающихся в лобной и вневисочных областях, и припадков, берущих свое начало в височной доле. Однако экспериментальные данные не способны объяснить данный феномен» (Mattson, 1992).

Настоящий обзор не является исчерпывающим и сфокусирован на двух вопросах, важных для подбора лекарственной терапии: ночная фронтальная эпилепсия и картина ЭЭГ при вторичной билатеральной синхронии.

Ночная фронтальная эпилепсия

В соответствии с данными ряда исследований, карбамазепин обладает высокой эффективностью при лечении ночной фронтальной эпилепсии. Так, в работе Vigevano и соавт. (1993) приводится клиническое наблюдение 10 детей со стереотипно повторяющимися тоническими парциальными постуральными припадками, главным образом, во время сна. Возраст начала заболевания варьировал от 6 до 12 лет. Все дети имели нормальное психомоторное развитие и нормальный неврологический статус. После неудачных попыток использования ряда противоэпилептических средств 6 детям назначили карбамазепин. Оказалось, что препарат способствовал довольно быстрому устранению приступов эпилепсии у всех получавших его пациентов. Кроме того, карбамазепин снимал явления раздражительности и апатии. После того как прием препарата прекращали или снижали его дозу, у половины больных отмечали рецидивы эпилепсии. Sheffer и соавт. (1995) описали 5 семей, в которых в общей сложности насчитывалось 47 человек с ночной фронтальной эпилепсией. Возраст начала заболевания варьировал от 2 месяцев до 52 лет. У всех пациентов были сохранены интеллект и нормальный неврологический статус. Лечение карбамазепином получали 15 пациентов, из них у 12 был достигнут удовлетворительный контроль эпилепсии. Еще у 11 больных заболевание протекало в более тяжелой форме, поэтому им назначали несколько противоэпилептических средств. В целом прием карбамазепина позволял достичь удовлетворительного контроля заболевания у большинства пациентов, однако курс лечения должен был быть длительным. Прекращение приема карбамазепина во взрослом возрасте приводило к рецидивам эпилепсии. Вальпроат натрия не был эффективен в терапии рассматриваемой формы эпилепсии. При этом его замена на карбамазепин приводила к существенному улучшению контроля заболевания. Provini и соавт. (1999) проанализировали 100 зарегистрированных подряд случаев ночной фронтальной эпилепсии. Развитие приступов приходилось на раннее детство либо подростковый возраст. Среди обследованных пациентов 80 получали карбамазепин в качестве монотерапии (59 человек) или политерапии (21 человек). Карбамазепин в рассматриваемой работе был препаратом выбора, к чему авторов подтолкнул накопленный ранее опыт. В результате исследования было обнаружено, что у 20 % больных карбамазепин позволял достичь полного контроля эпилепсии, у 24 % уменьшал частоту ночных приступов на 75 % и на 50 % снижал количество изредка возникающих дневных приступов. У 32 % пациентов карбамазепин не влиял на частоту эпилептических припадков. Анализ показал, что большинство больных с резистентными формами эпилепсии имеют более 25 эпиприступов в течение месяца. В этих случаях назначение фенитоина, клобазама и вальпроевой кислоты также не было эффективным. По мнению авторов, ночная фронтальная эпилепсия не проходит сама по себе. А в случаях, поддающихся лечению, отмена терапии всегда приводит к рецидиву эпиприступов. Ito и соавт. (2000) приводят описание японской семьи с аутосомно-доминантной фронтальной эпилепсией. У детей начало заболевания приходилось на младенческий возраст или раннее детство. У трех детей была отмечена гиперактивность, у двух — слабо выраженная задержка умственного развития. Эпиприступы у детей не удавалось устранить с помощью противоэпилептических средств, хотя у взрослых они исчезли самостоятельно или же легко контролировались карбамазепином.

Эффективность карбамазепина в отношении фронтальной эпилепсии, отмеченная в клинических исследованиях, подтверждается также и экспериментальными работами. Генетические и фармакологические исследования аутосомной доминантной ночной фронтальной эпилепсии (АДНФЭ) дают возможность лучше понять молекулярный патогенез данного вида эпилепсии, механизмы действия противоэпилептических средств и наметить новые направления разработки препаратов данной фармакологической группы.

В ряде работ установлена связь между генетически передающейся формой ночной фронтальной эпилепсии (АДНФЭ) и мутациями в субъединицах альфа-4 и бета-2 нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (Steinlein и соавт., 1995; De Fusco и соавт., 2000). Данное исследование впервые иллюстрирует тот факт, что никотиновые ацетилхолиновые рецепторы могут играть роль в развитии мозговых дисфункций. Одновременно эта находка поднимает вопрос о специфическом влиянии данных рецепторов на процессы эпилептогенеза.

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы являются интегральными мембранными белками, состоящими из 5 субъединиц, и формируют как лиганд-связывающий домен (внеклеточная часть белковой последовательности), так и ионную пору в центре пентамера. Присоединение к рецептору ацетилхолина приводит к открытию поры. Мутации, описанные для АДНФЭ, касаются стенки ионной поры и приводят к изменению проницаемости канала и длительности десенситизации.

Учитывая тот факт, что АДНФЭ высоко чувствительна к карбамазепину, Picard и соавт. (1990) изучили влияние этого препарата на альфа4-бета2 никотиновые ацетилхолиновые рецепторы и их мутации. Было обнаружено, что в терапевтических концентрациях карбамазепин быстро и обратимо ингибирует ионные токи через каналы упомянутых рецепторов, вызванные воздействием ацетилхолина. По всей видимости, карбамазепин действует как неконкурентный ингибитор никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, проникая в канал и блокируя его путем создания стерического барьера. Как для нормальных, так и для мутантных (в отношении АДНФЭ) никотиновых ацетилхолиновых рецепторов были определены дозозависимые кривые ингибирования. При их сравнении обнаружили, что чувствительность мутантных рецепторов к карбамазепину была почти в три раза выше, чем у нормальных рецепторов. Наоборот, вальпроат практически не оказывал влияния на оба типа рецепторов. Это согласуется с клиническими данными о более низкой эффективности вальпроата при АДНФЭ.

Таким образом, генетический полиморфизм интегральных мембранных белков, как в случае с мутациями никотиновых ацетилхолиновых рецепторов при АДНФЭ, может быть причиной неодинаковой эффективности противоэпилептических средств при их клиническом применении. Picard и соавт. полагают, что это может объяснить наличие индивидуальной специфической чувствительности к препаратам.

Вторичная билатеральная синхрония

В клинической практике выбор противоэпилептических средств основывается на оценке ряда специальных клинических и электроэнцефалографических параметров. В частности, назначение при некоторых эпилептических синдромах определенных препаратов облегчает возникновение вторичной билатеральной синхронии. К таким синдромам относятся фокальная эпилепсия, абсансная эпилепсия детей, синдром Леннокса — Гасто и тяжелая миоклоническая эпилепсия раннего детского возраста. При фронтальных эпилепсиях как во время приступов, так и в межприступном периоде тип ЭЭГ может варьировать. В межприступном периоде ЭЭГ может быть нормальной или содержать спайки, острые волны, комплексы «спайк — волна», множественные спайки и волновые разряды, периодические остро- и медленноволновые комплексы, низкоамплитудные быстрые ритмы, пароксизмальную быструю активность. Во время приступа ЭЭГ-разряды также могут быть сложными и изменчивыми. Подобно разрядам в межприступном периоде, разряды во время приступов могут быть билатерально синхронизированными или вторично генерализованными (Westmoreland, 1998).

Механизмы, аналогичные вторичной билатеральной синхронии, были обнаружены при эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом во время фазы медленноволнового сна и при бессудорожном эпилептическом статусе с атипичными абсансами, короткими атоническими приступами и миоклоническими приступами, наблюдаемыми при некоторых парциальных эпилепсиях у детей (Gastant и соавт., 1987; Dalla Bernardina и соавт., Beaumanoir и соавт., 1992; Kobayashi и др., 1994).

Многие препараты способны провоцировать электроклиническое ухудшение эпилепсии. Интерес представляет тот факт, что такими же свойствами, по всей видимости, обладает и карбамазепин, что связывают с его способностью усиливать генерализованные эпилептиформные разряды.

В ретроспективном популяционном исследовании Horn и соавт. (1986) вышеописанное действие карбамазепина было характерно для больных с абсансной и фронтальной эпилепсией. Blume и Pillay (1985) в обзоре, посвященном вторичной билатеральной синхронии, сообщают, что 51 % их пациентов имели эпилептический очаг в лобной доле.

Snead и Hosey (1985) предположили, что карбамазепин не стоит назначать в тех случаях, когда на ЭЭГ обнаруживаются генерализованные, синхронные спайковые или волновые разряды с частотой 2,5–3,0 Гц. Создается впечатление, что этот паттерн ЭЭГ является фактором риска в отношении индукции абсансов при назначении карбамазепина. Более медленная частота разрядов (1–2 Гц) связана с риском развития генерализованных судорожных приступов. В обзоре, посвященном парадоксальной способности противоэпилептических средств усиливать либо провоцировать эпиприступы, Perrucca и соавт. (1998) рекомендуют использовать карбамазепин с осторожностью или не использовать вообще у пациентов с генерализованными билатеральными синхронными спайковыми или волновыми разрядами. Авторы отмечают, что механизмы, лежащие в основе парадоксального действия карбамазепина, понятны не до конца. Ученые говорят о том, что необходимо проводить дальнейшие исследования, чтобы оценить распространенность данного феномена, более детально изучать его механизмы и выявить дополнительные прогностические факторы, позволяющие адекватно оценивать соответствующий риск.

При выборе препарата необходимо принимать в расчет его эффективность в экспериментах на животных, а также новые знания о влиянии на клеточные мембраны. В настоящее время известно множество моделей эпилепсии у животных, из них тщательно апробированы и стандартизированы две: модель максимального электрошока (МЭШ) и пентилентетразоловый тест (ПТТ) у мышей. Использование модели МЭШ позволяет идентифицировать препараты, функционально сходные с фенитоином, — большая часть этих средств инактивирует потенциалзависимые натриевые каналы, действие которых зависит от длительности назначения. Кроме того, эти препараты угнетают спонтанную импульсную активность культивируемых нейронов. Если лекарственное средство проявляет активность в модели МЭШ, то, скорее всего, оно будет эффективно в отношении парциальных и вторично генерализованных тонико-клонических припадков. К таким препаратам относятся карбамазепин и ряд новых средств — фелбамат, габапентин, ламотриджин и топирамат (Rho и соавт., 1999).

Эффективность препаратов в модели ПТТ указывает на их клиническую эффективность при генерализованных спайковых и волновых эпилепсиях абсансного типа. К таким средствам относятся те, которые угнетают кальциевую проводимость через низкопороговые каналы Т-типа: триметадион, этосуксимид и вальпроевая кислота.

В более новых моделях исследователи вызывают дефицит определенных генов, что дает возможность получить эпилепсию животных, во многом сходную с таковой у человека. К таким моделям относятся страсбургские генетически модифицированные крысы с абсансной эпилепсией (Genetic Absence Epileptic Rat of Strasbourg, GAERS) и мутантные мыши с апатией (lethargic (lh/lh) mutant mouse). В последнем случае у животных регистрируются спонтанные спайковые и волновые разряды, подавляемые препаратами, которые в клинических условиях также обнаруживали способность подавлять спайковую и волновую активность. К таким средствам относятся бензодиазепины, этосуксимид, вальпроевая кислота и ламотриджин.

Парадоксальные эффекты карбамазепина и фенитоина также были обнаружены у животных с моделями генерализованных эпилепсий (Rho и соавт., 1999).

В работе, посвященной бессудорожному эпилептическому статусу при локализационно-обусловленной эпилепсии у детей, Ohtsuka и соавт. (1999) подтверждают мнение о том, что это заболевание тесно связано с возрастом и представляет собой, по сути, временный электроклинический феномен. Известно, что подобный эпилептический статус провоцируется или усугубляется при приеме карбамазепина и некоторых других противоэпилептических препаратов, кроме того, эти средства могут усиливать абсансные, миоклонические и атонические приступы. В дополнение к терапии карбамазепином авторы указывают на еще одну причину развития бессудорожного эпилептического статуса. Дело в том, что после оптимизации схемы лечения у всех больных приступы эпилепсии прекратились. Поэтому исследователи пришли к выводу, что полипрагмазия (политерапия) также может провоцировать развитие эпиприступов.

Карбамазепин и комплексная терапия могут оказывать неблагоприятное влияние на когнитивные функции, поскольку способствуют возникновению генерализованных эпилептиформных клинических и субклинических разрядов. Этот факт приобретает еще большее значение, если учесть, что продолжительные электрические разряды, затрагивающие фронтоцентральные области, предположительно приводят к когнитивным нарушениям (Aarts и соавт., 1984).

Наконец, вторичная билатеральная синхрония может быть возрастным, временным феноменом в течении некоторых детских эпилепсий. В этих случаях правильный синдромальный диагноз и поиск специфических прогностических факторов являются особенно важными. Если удастся тщательно разобраться во взаимосвязях между развитием эпилепсии и созреванием, то в вышеупомянутых случаях может быть выбрана тактика ограничения лекарственной терапии, несмотря на то что электроклиническая картина может вызывать беспокойство. Необходимость такого выбора связана с тем, что агрессивная терапия не всегда эффективна и, кроме того, может иметь парадоксальное действие.

Мы выполнили ретроспективное исследование, включавшее 42 больных с клиническим диагнозом фронтальной эпилепсии, чтобы сравнить использовавшиеся схемы терапии и чувствительность больных к различным препаратам, особенно в свете вышеприведенных фактов.

Материалы и методы

В исследование включили больных (всего 42 человека, 21 мужчина и 21 женщина) из эпилептических центров городов Брешия, Павия, Турин и Триест. Средний возраст начала заболевания составил 5,6 года (от 2 месяцев до 13 лет). Средняя продолжительность заболевания составила 6,2 года (диапазон значений от 14 месяцев до 18 лет). Учитывая электроклиническую вариабельность и соответствующие трудности в установлении локализации эпилептогенного очага у детей раннего возраста, мы решили оценивать эпилепсию спустя 2 года и 6 месяцев после начала заболевания. Такой подход применяли и в тех случаях, когда манифестация заболевания приходилась на первый год жизни.

Результаты

Исходя из чувствительности больных к противоэпилептической терапии мы выделили 3 клинические группы пациентов:

А — больные, у которых эпиприступы исчезли после назначения первого препарата;

В — больные, у которых контроль над эпиприступами был достигнут только после назначения других препаратов;

С — фармакорезистентные больные.

К моменту анализа данных у 71,4 % пациентов не было эпилептических приступов, 28,6 % были резистентными к лекарственной терапии.

Во всех трех клинических группах был определен средний возраст начала эпилепсии (табл. 1).

Кроме того, в выделенных группах изучали эффективность терапии (в первых двух группах), наличие одного или более чем одного типа эпиприступов, циркадное распределение приступов, данные ЭЭГ и развитие когнитивных функций (табл. 2). Мы также определили клиническую семиологию приступов по классификации Людерса (Luders и соавт., 1998) (табл. 3). Также мы изучили, какие же препараты более эффективны в отношении клинической картины эпиприступов и данных ЭЭГ (табл. 4).

Обсуждение

Три выделенные клинические группы больных практически не различались по возрасту начала эпилепсии. Между пациентами внутри группы А не было существенных различий по типу эпиприступов и картине ЭЭГ. То же самое справедливо и для пациентов группы С. Все больные, у которых отмечали более чем один тип эпиприступов, были фармакорезистентными (группа С). Пациенты группы С имели когнитивный дефицит и гиперактивность, причем их тяжесть могла быть обусловлена назначением множественной лекарственной терапии (полипрагмазия). Генерализованные разряды и вторичная билатеральная синхрония более часто встречались в группе С. Эффективность лекарственной терапии была весьма вариабельной и зависела от картины ЭЭГ точно так же, как и при проведении экспериментальных исследований.

Выводы

Ретроспективный анализ наших больных подтвердил тот факт, что карбамазепин является препаратом выбора и наиболее эффективным средством при ночной фронтальной эпилепсии.

Оценка других вариантов картины ЭЭГ может помочь в правильном выборе противоэпилептического препарата. Если на ЭЭГ фокальные нарушения не зафиксированы, можно назначить карбамазепин, фенитоин, топирамат и бензодиазепины. При вторичной билатеральной синхронии препаратами выбора являются вальпроат, этосуксимид, ламотриджин и бензодиазепины.