Журнал «Здоровье ребенка» 2(17) 2009

Сполучна тканина (СТ) розвивається з мезенхіми, що дає початок різноманітним тканинам: шкірі та кісткам, крові та лімфі, гладким м’язам та хрящам. Названі тканини об’єднує не лише спільне походження, але й спільність структури та функції [12, 16]. Різноманітність та складність морфології й функції СТ передбачає активну участь основних її елементів у розвитку багатьох видів патології [1, 7, 12]. Величезне число генів, що регулюють стан СТ, є передумовою для генетичної гетерогенності аномалій розвитку та захворювань, що протікають із ушкодженням СТ [9, 23, 24, 34]. Дисморфогенез сполучної тканини є преморбідним фоном для розвитку багатьох патологічних станів та хронічних захворювань із прогредієнтним перебігом. Даний огляд присвячений сучасному погляду на можливості клінічної та біохімічної діагностики порушень обміну сполучної тканини в неонатальному періоді.
Уроджену патологію СТ, що проявляється зниженням її міцності, прийнято позначати терміном «дисплазія» [1, 9]. Дисплазія СТ (ДСТ) — це порушення розвитку СТ в ембріональному та постнатальному періодах унаслідок генетично зміненого фібрилогенезу позаклітинного матриксу, що призводить до розладу гомеостазу на тканинному, органному та організменному рівнях у вигляді різних морфофункціональних порушень вісцеральних та локомоторних органів із прогредієнтним перебігом. Тканинні аномалії онтогенезу тісно пов’язані як із порушенням синтезу колагену та фібрилогенезом, так і зі змінами його біодеградації, ферментопатіями, дефектами фібронектину, еластину, глікопротеїдів, протеогліканів, а також
із дефіцитом різних кофакторів ферментів (Cu, Zn, Mg, аскорбінової кислоти, кисню та ін.), що беруть участь в утворенні поперекових ковалентних зв’язків, необхідних для стабілізації колагенових структур [16, 30, 36, 39].
Недиференційовані дисплазії СТ (НДСТ) діагностуються, коли в пацієнта набір фенотипічних ознак не відповідає жодному з диференційованих захворювань. Е.В. Земцовський (2000) виділяє цю групу захворювань як нозологічно самостійний синдром ДСТ полігенно-мультифакторіальної природи, що проявляється зовнішніми фенотипічними ознаками з диспластічними змінами СТ та клінічно значущою дисфункцією одного або декількох внутрішніх органів [9,15]. НДСТ — не єдина нозологічна одиниця, а генетично гетерогенна група, що служить основою для формування різноманітних хронічних захворювань.
Останнє десятиліття ознаменувалося зростанням інтересу педіатрів, кардіологів та інших фахівців до кардіальних недиференційованих сполучнотканинних дисплазій (КНСТД). Подібний інтерес обумовлений, у першу чергу, прагненням до з’ясування поширеності й ролі КНСТД у розвитку альтерацій структур ендокарда, формуванні аритмій та інших ускладнень. Клінічні погляди на проблему КНСТД коливаються від тверджень про їх фізіологічність до спроб віднести ці дисплазії до категорії уроджених пороків серця. Найбільше клінічне значення мають пролапс мітрального клапану (ПМК) і аномально розташовані хорди. Питання клінічного поліморфізму, адаптації і компенсації серцево-судинної системи в немовлят із КНСТД вивчені недостатньо. Синдром НДСТ досить часто поєднується з патологією нирок, такою як полікістоз, дивертикульоз сечового міхура, нефроптоз, атонія чашково-мискової системи, подвоєння нирки та/або сечовивідних шляхів, ортостатична протеїнурія, обмінна нефропатія [12, 22, 41]. У таких пацієнтів при ангіографічному дослідженні судин нирок нерідко спостерігається пошкодження артерій середнього та
дрібного калібру — множинні великі аневризми ниркових судин із високим ризиком розвитку вазоренальної гіпертензії [6, 12, 21, 24].
Уроджена недосконалість СТ може бути діагностована вже на етапі фізикального обстеження хворого при комплексній оцінці фенотипічних маркерів дисплазії [1, 9, 12]. За даними В.А. Таболина й Н.П. Ша­балова (1984), для діагностики НДСТ критичною кількістю ознак є наявність 6 і більше стигм дизембріогенезу [9, 14]. При обстеженні хворого необхідно зважати не лише на число фенотипічних проявів, але й на ступінь їх вираженості й клінічну значущість.
Однак, оскільки маніфестація фенотипічних маркерів дезорганізації СТ відбувається в дошкільному й молодшому шкільному віці, діагностувати НДСТ у новонароджених на підставі лише фенотипічних маркерів тяжко. Можна керуватися тим, що наявність 5 й більше стигм дизембріогенезу в поєднанні із захворюванням нирок у сім’ї з великою вірогідністю є ознакою НДСТ нирок. З фенотипічних ознак для дітей з НДСТ нирок найбільш характерні такі мікроаномалії: другий палець на стопі більший, ніж перший, клинодактилія, сандалеподібна щілина на стопі, готичне піднебіння, діастема, порушення прикусу, третій тип мочки вуха, блакитні склери, розширене перенісся, епікантус [1, 3, 10, 17, 22]. У немовлят найбільш частими маркерами ДСТ є вентральні грижі, плоскостопість [1]. При проведенні повного нефрологічного обстеження дітей, які мають 5 та більше фенотипічних ознак НДСТ, захворювання нирок виявляється у 39 % дітей, а поєднання високої стигматизації з патологією органів сечової системи в сімейному анамнезі свідчить про захворювання нирок у 90 % випадків [2, 10, 11].
Як відзначалося вище, при НДСТ ушкодження не обмежується однією системою. Оскільки диференціювання перелічених структур відбувається в ті ж самі строки фетального розвитку, частота поєднання диспластичних змін у хребті, клапанах серця, судинах, шкірі та нирках дуже висока, що узгоджується з даними В.А. Гаврилової й співавт. (2001) та О.П. Тимофеєвої (1997), які виявили особливості перебігу різних захворювань нирок (різних варіантів гломерулонефриту, пієлонефриту, хронічного циститу) на фоні НДСТ і взаємозв’язок змін серця в дітей із захворюваннями сечовивідної системи, а також із мембрано-деструктивним процесом і недостатністю піридоксину [3, 22].
Власні дослідження щодо клінічного значення та виявлення клініко-інструментальних детермінант СТД серця у немовлят із перинатальною патологією в умовах перинатального центру довели, що синдром НДСТ — поширений стан серед цієї категорії пацієнтів — 26,85 %, має різні фенотипи й вісцеральні прояви. Останнім часом відзначалося зростання питомої ваги НДСТ серця (з 57,2 до 73,7 %) серед немовлят із гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС. Для немовлят із КНСТД із перинатальною патологією, які перебувають в умовах спеціалізованого стаціонару, характерний високий рівень стигматизації — 52,3 %, частота синдрому затримки внутрішньоутробного розвитку плода — від 16 до 28 %, що свідчить про високий ступінь впливу факторів ризику ураження плода. У матерів немовлят із ПМК у 100 % випадків відзначається патологічний перебіг вагітності у вигляді фетоплацентарної недостатності (53,3 %), загрози переривання (60 %), анемії (30 %). Серед немовлят з ізольованою гіпертрофією міокарда при середній оцінці за шкалою Апгар 7–8 балів спостерігається найвища частота ­гіпоксичного ураження ЦНС — 88,6 %, хребтової ­пологової травми — до 50 %. Виникнення ушкодження хребта за відсутності патологічного вектора сили може свідчити про пренатальну неспроможність сполучної тканини плода в умовах активації зганяючих сил у пологах. Для немовлят із КНСТД характерний клінічний поліморфізм із боку серцево-судинної системи на фоні переважного впливу парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи — у 61,8 % випадків. Відсутність клінічних даних характерна для 44,4 % немовлят з аномально розташованими хордами і 39,5 % — із підвищеною трабекулярністю ендокарда лівого шлуночка. Для немовлят із пролапсом атріовентрикулярних клапанів патогномонічною є поява систоличного шуму в ділянці серця — в 93,3 % [11].
Бронхолегенева дисплазія (БЛД) та персистуюча легенева гіпертензія новонароджених є одними з найбільш грізних патологічних станів, що характеризуються високою летальністю й зустрічаються в усіх групах немовлят, які потребують інтенсивної терапії. Стійка легенева гіпертензія може призводити до тяжкої гіпоксемії незалежно від наявності або відсутності шунтування крові по фетальних комунікаціях. Серед недоношених новонароджених із БЛД та легеневою гіпертензією до 45 % мають високий рівень стигматизації та вісцеральні прояви НДСТ [28].
В умовах клініки та педіатричної дільниці проведено суцільне поздовжнє епідеміологічне дослідження­ частоти клінічно виражених і етіологічно підтверджених перинатальних інфекцій у дітей із НСТД. У хворих перинатальні інфекції зустрічались у 18,9 раза частіше. У двох третин хворих інфікування відбулося антенатально, у решти — перинатально. Мікст-форми виявлялися у понад 50 % хворих із НДСТ. Максимальна вираженість клінічних проявів інфекцій спостерігалась у віці 3–4 місяців на фоні дисфункції імунної системи [19].
Подальший пошук інформативних ознак природженої міцності сполучної тканини плода-новонародженого доцільний, оскільки дозволить запобігти формуванню ускладнень при патологічних пологах. Вибір інформативно-пошукової системи клінічної, біохімічної й морфологічної діагностики проявів НДСТ у немовлят, що дозволить диференційовано й індивідуально підходити до діагностики й терапії, здається досить актуальним.
У діагностиці ДСТ велике значення мають біохімічні методи дослідження, що дозволяють оцінити стан обміну СТ, уточнити діагноз, прогнозувати перебіг захворювання та судити про ефективність реабілітаційної терапії. Найбільш поширеним дослідженням є визначення рівня оксипроліну і глікозоаміногліканів (ГАГ) у добовій сечі, лізину, проліну, оксипроліну
в сироватці крові [26, 34]. Перспективними методиками можна вважати визначення активності протеолітічних ферментів — колагенази й еластази сироватки крові, інгібіторів еластази, тканинних металопротеаз і їх інгібіторів. Діагностичну цінність має також визначення рівня вмісту магнію, кальцію, міді, аскорбінової кислоти.
Патогенетичною основою морфологічних змін при НДСТ нирок є дефіцит колагену IV типу в базальних мембранах клубочків та канальців. Колаген IV типу, що є головним компонентом базальної мембрани, являє собою спіральну молекулу з трьох альфа-ланок. Ланки альфа-1 (IV) та -2 (IV) кодуються 13-ю хромосомою, присутні в усіх базальних мембранах і виявляються з 11-го тижня гестації в нирках [33, 34, 38, 42]. Генетичні дефекти синтезу колагену призводять до зменшення кількості його поперечних зв’язків та підвищення кількості легкорозчинних фракцій. Саме тому у хворих із уродженою ДСТ відзначається вірогідне підвищення оксипроліну в добовій сечі, вираженість якого корелює з тяжкістю патологічного процесу [1, 3, 8, 13, 23, 29].
За даними Т.І. Кадуриної (2000), непрямим мар­кером гіперкатаболізму колагену можна вважати підвищений вміст гідроксипроліну, лізину і проліну в крові, збільшення рівня яких корелює з підвищенням кількості оксипроліну в добовій сечі [12]. Про катаболізм міжклітинної речовини судять за величиною екскреції ГАГ [4, 12, 13], яка звичайно підвищена при різних клінічних варіантах хвороб СТ [12], і, відповідно, за підвищенням рівня ГАГ у сироватці крові. У дітей у період клініко-лабораторної ремісії хронічного циститу на фоні НДСТ в сироватці крові визначався вміст основних метаболітів СТ (глюкуронової кислоти та ГАГ). При цьому відзначалось підвищення рівня ГАГ у дітей із НДСТ, що підтверджує генетичний дефект СТ й може служити додатковим критерієм біохімічної діагностики НДСТ у дітей [8].
Необхідність біохімічного дослідження метаболізму структурних компонентів СТ для діагностики НДСТ безсумнівна, вона обумовлена тим, що дефектні волокна й вуглеводно-білкові комплекси СТ швидко втрачають свою структурність при впливі різних несприятливих факторів [27, 34]. Однак такі дослідження не дають змоги вивчити стан колагену певного типу, тому що метаболіти СТ не мають типоспецифічності. Отримані дані можуть мати значення для виявлення дітей із ризиком розвитку сполучнотканинної патології [27]. Визначення пирідиноліну — специфічного маркера деградацїї зрілих колагенових фібрил СТ — також малоінформативне [32].
Для НДСТ характерні зміни співвідношення колагенів різних типів і порушення структури колагенового волокна [3, 14, 17, 20]. Тому для більш поглибленого вивчення патогенезу НДСТ того чи іншого типу, більш точної й ранньої діагностики важливо уточнити, обмін якого саме типу колагену страждає. Природно, що найбільший інтерес становлять біохімічні маркери синтезу й деградації шуканих видів колагену для діагностики й прогнозування патологічних станів із метою їхньої можливої профілактики й своєчасного лікування; для забезпечення повноцінного й комфортного життя.
Біохімічні методики визначення різних типів колагену перебувають у стадії розробки. Перспективним, на наш погляд, методом діагностики НДСТ нирок є визначення рівня колагену IV типу в сечі й сироватці крові. Сполучнотканинну основу серця становить колаген I і III типів. За даними закордонної літератури, маркером синтезу колагену I типу є пропептид колагену I типу — PINP (N-terminal propeptide of type I procollagen), маркером деградації — ICTP (C-terminal telopeptide of type I collagen); відповідно для колагену III типу маркером синтезу є PIIINP (N-terminal propeptide of type III procollagen), а маркером деградації — IIICTP (C-terminal telopeptide of type III collagen). В останні десятиліття закордонними дослідниками використовується співвідношення ICTP/PINP для виявлення оцінки зрілості й соматометричних даних недоношених дітей. Немаловажним фактом є те, що маркери метаболізму колагену в одному випадку можуть бути показником синтезу, а в іншому — показником деградації; в окремих випадках трактувати отримані дані буває складно [37]. У сучасній літературі практично відсутні відомості про те, який рівень сироваткового колагену I, III, IV типів у новонароджених слід приймати за норму [25].
Найбільш простим, неінвазивним методом є визначення колагену в добовій сечі й кореляція з екскрецією креатиніну [30]. Однак існують ускладнення — як із набором матеріалу, так і з підготовкою його до дослідження. Як відомо, зібрати добову сечу в новонародженої дитини просто лише за наявності установленого сечового катетера. Французькими вченими була запропонована методика разового збору сечі, відпрацьована для колагену I типу [31, 43]. Це набагато легше у виконанні, але такий матеріал потребує старанної підготовки до дослідження, а саме концентрації методом виморозки у вакуумі. Тому найбільш прийнятним на даний момент залишається інвазивний метод визначення вмісту колагену різних типів у сироватці крові за допомогою методики твердофазного імуноферментного аналізу (ELISA), що дозволяє оцінити стан обмінних процесів СТ [25, 30, 39].
Для розробки допоміжних методик використовуються такі показники: зниження сироваткової концентрації вільних незамінних і замінних амінокислот — у дітей із НДСТ виявлено [19] зниження рівню лізину, аргініну, метіоніну, лейцину, валіну, проліну й тирозину; підвищення рівня сироваткового кальцію — дає можливість використовувати як діагностичний критерій оксалатно-кальцієву кристалурію [8].
Сучасною й перспективною є молекулярно-гене­тична діагностика (ДНК-діагностика) уродженої ДСТ, що передбачає використання молекулярних методів виявлення генних мутацій і наявності антигенів гістосумісності. При уроджений патології СТ на мембранах лейкоцитів визначається підвищене представництво антигенів HLA — А28, В35, Cw5, Cw52, знижене — А2, В12, Cw3 [27,36,38]. Існують дослідження, що виявили переважання антигенів HLA-B12, -В18, -В35 у дітей із різними нефропатіями [10, 23, 29, 40].
Отже, останнім часом відзначалося зростання питомої ваги НДСТ серед новонароджених із перинатальною патологією. Діагностика НДСТ у дітей базується на фенотипічних маркерах дисплазії, а потім, при появі клініки, — на інструментальних дослідженнях. Методики визначення біохімічних маркерів застосовуються для визначення ДСТ у дітей і дорослих, але прийнятної схеми для новонароджених не існує. До того ж застосовується методика визначення метаболітів колагену — оксипроліну, проліну і ГАГ у добовій сечі й сироватці крові. Ці дослідження мають вагомі недоліки, такі як неспецифічність результатів, можливість трактувати лише ступінь інтенсивності обміну колагену, без уточнення, який з процесів переважає — синтез колагену чи його деградація. Також суперечливе трактування має і метод збору матеріалу при даній методиці у новонароджених — метод потребує постановки сечового катетера, що небажано застосовувати повсюдно через небезпеку інфікування й травматизації сечовідних шляхів. Складності трактування також пов’язані з нестійкістю й підвищеною інтенсивністю обміну колагену в новонароджених.
На сьогодні не розроблений алгоритм діагностики НДСТ у новонароджених, відсутні чіткі рекомендації щодо подальшого ведення таких хворих (особливості харчування, режиму дітей раннього віку). У літературі зустрічаються лише окремі рекомендації щодо вигодовування дітей — приймання препаратів магнію й міді повторними курсами в поєднанні з ручними масажем, коригуючою гімнастикою й плаванням в аспекті профілактики розвитку танатогенезу [18].
Отже, зважаючи на зростання питомої ваги НДСТ в клінічний практиці та її прогредієнтний перебіг, рання діагностика в період новонародженості може сприяти припиненню подальшого розвитку патології. Розробка інформативно-пошукової системи клінічної, біохімічної й морфологічної діагностики патології НСТД у новонароджених видається вельми актуальною, тому що дозволить диференційовано й індивідуально підходити до діагностики та терапії в період новонародженості.