Международный эндокринологический журнал 6(24) 2009

Вступ

На сьогоднішній день особливої актуальності в медицині набула проблема діагностики жирової дистрофії печінки (ЖДП), яка є пізнім ускладненням цукрового діабету (ЦД) [1, 5, 6]. У низці досліджень встановлено, що у 75 % пацієнтів із ЦД 2­го типу є та чи інша стадія ЖДП [5, 10]. У патогенезі розвитку ЖДП лежать порушення ліпідного обміну, які найбільше виражені у хворих на ЦД 2­го типу з метаболічним синдромом (МС). Порушення метаболізму ліпідів у хворих на ЦД 2­го типу є результатом порушення контролю глікемії та складовою МС.

ЖДП у хворих на ЦД 2­го типу супроводжується не лише накопиченням тригліцеридів (ТГ) у гепатоцитах, а й істотними розладами обміну жирів та вуглеводів: зростає вміст вільних жирних кислот у плазмі крові, що на фоні периферичної інсулінорезистентності (ІР) призводить до гіперглікемії і, як наслідок, до викиду в кров додаткових порцій інсуліну. Патологічне коло замикається і створює умови для подальшого прогресування як ЦД, так і ЖДП [6, 10].

Факторами ризику прогресуючого перебігу ЖДП служать: вік понад 45 років, патологічне ожиріння, ЦД 2­го типу, жіноча стать. Гіперкалорійна дієта за відсутності фізичних навантажень призводить до ожиріння та ІР, що посилює наростання компонентів МС.

МС характеризується підвищенням маси вісцерального жиру, зниженням чутливості периферичних тканин до інсуліну та гіперінсулінемією, які викликають розвиток порушень вуглеводного, ліпідного, пуринового обмінів та артеріальної гіпертензії (АГ) [7, 8].

До критеріїв визначення МС відповідно до рекомендацій Міжнародної діабетичної федерації ЦД (2007 р.) належать:

1. Абдомінальний (центральний) тип ожиріння, що визначається за окружністю талії з урахуванням етнічних властивостей:

— для європейців ≥ 94 см у чоловіків і ≥ 80 см у жінок.

2. Плюс наявність будь­яких двох факторів із чотирьох наведених:

— підвищений рівень ТГ ≥ 1,7 ммоль/л або проведення специфічної гіполіпідемічної терапії;

— знижений рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) < 1,04 ммоль/л у чоловіків та < 1,29 ммоль/л у жінок або проведення специфічної гіполіпідемічної терапії;

— артеріальна гіпертензія: артеріальний тиск ≥ 130/85 мм рт.ст. або необхідність проведення антигіпертензивної терапії;

— підвищений рівень глюкози в плазмі крові натще ≥ 5,6 ммоль/л або раніше діагностований ЦД 2­го типу.

Печінка є одним із провідних органів регуляції вуглеводного та ліпідного обміну, депо глікогену, місцем синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Порушення обміну речовин при МС обов’язково супроводжується змінами функції печінки. Наслідком зниження чутливості гепатоцитів до інсуліну є зменшення глюконеогенезу та збільшення синтезу жирних кислот та ліпопротеїдів. Синтез ЛПДНЩ призводить до зростання ліпідемії та атерогенності крові, розвитку (прогресування) ожиріння [1, 5]. При розвиткові ЖДП та склеротичних змін печінки відбувається формування портальної, а потім і системної гіпертензії. Давно відома й пряма залежність між ІР, інсулінемією, рівнем ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та концентрацією ТГ у плазмі крові [2]. Таким чином, патологія печінки має зв’язок з усіма складовими МС.

Кількість публікацій і інтерес до МС значно зросли останнім часом [2, 7–9], але недостатньо вивчені порушення ліпідного обміну у хворих із ЖДП у поєднанні з ЦД 2­го типу і МС. Наукові дані досліджень, присвячені цій тематиці, нерідко розбіжні, тому вивчення порушень ліпідного обміну має науково­практичний інтерес.

Метою роботи є оптимізація діагностики ЖДП у хворих на ЦД 2­го типу і МС шляхом вивчення особливостей порушень ліпідного обміну.

Матеріали та методи дослідження

В умовах ендокринологічного та гастроентерологічного відділень ОКЛ м. Харкова було обстежено 90 хворих, з яких 30 осіб страждали на ЦД 2­го типу — 1­ша група, 20 осіб хворіли на ЖДП — 2­га група та 40 осіб із МС страждали від ЦД 2­го типу при поєднанні з ЖДП — 3­тя група. Серед обстежених пацієнтів були 37 (41 %) чоловіків та 53 (59 %) жінки віком від 21 до 68 років. Середній вік серед хворих 1­ї групи склав 53,8 ± 4,6 року, 2­ї групи — 49,9 ± 9,5 року, а 3­ї групи — 52,8 ± 4,9 року. Верифікація патологічних станів та соматичної патології здійснювалась згідно з МКХ­10, класифікацією ЦД за даними ВООЗ. Усім хворим визначали індекс маси тіла (ІМТ). Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб аналогічної вікової категорії.

Усім хворим виміряли артеріальний тиск (систолічний та діастолічний) та виявили АГ у 70 пацієнтів. АГ є складовою частиною МС [4, 9]. Найбільшу кількість хворих на АГ виявили серед хворих 3­ї групи — 38 (із 40 хворих).

Для верифікації діагнозу ЦД та ЖДП, визначення функціонального стану печінки використовували комплекс клініко­лабораторних, біохімічних та інструментальних методів дослідження [3].

Для визначення стану вуглеводного обміну, верифікації діагнозу «цукровий діабет» проводилося дослідження рівня глюкози сироватки крові натще, визначення глікозильованого гемоглобіну (НbА1с) за допомогою набору «Діабет­тест», визначення концентрації імунореактивного інсуліну та С­пептиду з використанням набору реактивів інституту біоорганічної хімії Національної академії наук Білорусі (Мінськ). Як критерій ІР була використана гомеостатична модель НОМА­IR (Ноmeostasis model assessment), що розраховується за формулою: НОМА­IR = інсулін (нмоль/л) x глюкоза (ммоль/л) / 22,5.

Для верифікації діагнозу жирової дистрофії печінки застосовували біохімічні та інструментальні методи дослідження, які дали можливість оцінити функціональний стан печінки за допомогою стандартних загальноприйнятих методик. Для визначення загального рівня білка в сироватці крові використовували колориметричний біуретовий метод. Для дослідження стану пігментного обміну використовувався метод Йендрашика, Клеггорна і Гроффа, що дає можливість фракційного визначення вмісту білірубіну. Амінотрансферази (АСТ — аспартатамінотрансфераза, АЛТ — аланінамінотрансфераза) сироватки крові визначали колориметричним методом Райтмана і Френкеля. Для визначення гамма­глутамілтранспептидази (γ­ГТП) використовувалася уніфікована методика, розроблена в Українському НДІ гастроентерології (м. Дніпропетровськ) за допомогою стандартного набору реактивів. Лужну фосфатазу (ЛФ) у сироватці крові визначали колориметричним методом ферментативного гідролізу фенілфосфату зі звільненням неорганічного фосфору за Боданські. Тимолова проба за Хуерго і Поппером визначалась для характеристики стійкості колоїдної системи крові і специфічної оцінки функціонального стану печінки. Усім обстеженим хворим проводилося ультразвукове дослідження органів черевної порожнини.

Визначення ліпідів у плазмі крові включало визначення загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів та холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) ферментативним методом із використанням наборів фірми «Ольвекс Діагностикум» (Санкт­Петербург). Верхньою межею норми вважали критерій згідно з рекомендаціями Українського наукового товариства кардіології (2008 р.).

Рівень ХС ЛПНЩ розраховували за формулою: ХС ЛПНЩ = ЗХС – (ТГ/5 + ХС ЛПВЩ). Коефіцієнт атерогенності (КА) визначали за формулою: КА = (ЗХС – – ХС ЛПВЩ) / ХС ЛПВЩ.

Статистичну обробку результатів досліджень здійснювали за допомогою дисперсійного аналізу з використанням пакетів ліцензійних програм Microsoft Office 97, Microsoft Excel і Statistica.

Результати дослідження та їх обговорення

Визначено, що ЖДП негативно впливає на перебіг ЦД, супроводжується декомпенсацією вуглеводного обміну (57 пацієнтів) та наявністю астенічного (88 пацієнтів), абдомінально­больового (27 пацієнт), диспептичного (30 пацієнт) та гепатомегалічного синдромів (50 пацієнтів), які мали різний ступінь у різних групах обстежених хворих.

Більш вираженими клінічні прояви захворювання були у хворих 3­ї групи.

Майже всі хворі мали астенічний синдром у вигляді слабкості, підвищеної утомлюваності, дратівливості, поганого сну, зниження працездатності.

Другим за поширенням був абдомінально­больовий синдром. Частіше за всіх біль у правому підребер’ї відмічали хворі 3­ї групи — 15 осіб, хворі 2­ї групи — 10 осіб, найменше на біль в правому підребер’ї скаржилися хворі 1­ї групи — 2 особи.

Гепатомегалія спостерігалась у 50 хворих: у 34 хворих із 3­ї групи, 16 хворих із 2­ї групи. Печінка була збільшена помірно, консистенція її однорідно­еластична, поверхня гладка, край закруглений, помірна болісність при пальпації спостерігалась у 67 % усіх випадків гепатомегалії.

У всіх обстежених хворих на ЦД 2­го типу мало місце вірогідне підвищення рівня вмісту глюкози сироватки крові натще (ГКН) порівняно з контрольною групою (табл. 1), найбільший рівень спостерігався у хворих 3­ї групи — у 2,5 раза вище, а у хворих на ЖДП без ЦД відзначався нормальний рівень ГКН.

Стабільне підвищення рівня глюкози в крові супроводжувалося глікозуванням білків (неферментативне утворення різних сполук глюкози з білками), що призводить до пошкодження їх структур і функцій. НbА1с поставав інтегрованим показником компенсації вуглеводного обміну. Найбільший ступінь зростання НbА1с спостерігався у хворих 3­ї групи — майже вдвічі, а у хворих 2­ї групи відзначався нормальний рівень НbА1с.

Вірогідне підвищення рівня інсуліну було у хворих на ЖДП без ЦД, а найменшим він був у хворих 3­ї групи при порівнянні між групами хворих, але всі обстежені мали нормальний рівень інсуліну відносно контрольної групи.

Як критерій ІР була використана гомеостатична модель НОМА­IR. Вірогідне підвищення НОМА­IR порівняно з контрольною групою було у хворих на ЦД 2­го типу (1­ша група), а найменше вірогідне зниження — у хворих 3­ї групи.

На підставі дослідження ферментного, пігментного та білкового обмінів (табл. 2) були встановлені підвищення активності АЛТ, АСТ, γ­ГТП та ЛФ, гіпербілірубінемія за рахунок кон’югованої фракції, вміст загального білка в плазмі крові був знижений порівняно з контрольною групою, але у хворих на ЦД рівень загального білка був в межах норми, а у хворих 3­ї групи був вірогідно знижений порівняно з контрольною групою. Крім того, у хворих 3­ї групи виявлено найбільший ступінь диспротеїнемії зі зниженням альбумінів та підвищенням γ­глобулінів. Зниження рівня загального білка в крові разом із зменшенням вмісту альбуміну свідчить про тяжке порушення білковосинтетичної функції печінки і, як правило, вказує на несприятливий прогноз захворювання. Гіпоальбумінемія спостерігалась у всіх обстежених хворих порівняно з контрольною групою, а особливо була вираженою у хворих 3­ї групи.

При проведенні та аналізі порушень ліпідного обміну було встановлено ознаки підвищення ЗХС, гіперліпідемії, вірогідне зниження у сироватці крові ХС ЛПВЩ, зростання ХС ЛПНЩ та ТГ у всіх групах обстежених хворих із тенденцією до наростання у хворих 3­ї групи, які поглиблювалися в міру зростання ІР (табл. 3). Розвиток ІР супроводжувався розвитком дисліпідемії, підвищенням концентрації ХС ЛПНЩ та ТГ і зниженням концентрації ХС ЛПВЩ. Гіперінсулінемія сприяє розвитку атерогенної дисліпідемії, підсилює проліферацію гладком’язових клітин і фібробластів, збільшує активність рецепторів ЛПНЩ і синтез ендогенного холестерину в клітинах судинної стінки, а також колагену — одного з основних факторів пошкодження печін­ки [6].

Рівень ЗХС був вірогідно підвищений у всіх досліджених групах порівняно з контрольною групою. Максимально високий рівень ЗХС спостерігали у хворих 3­ї групи. У хворих на ЦД 2­го типу та хворих на ЖДП рівень ЗХС був помірно підвищений порівняно з контрольною групою, але не виходив за межі норми. Спостерігався вірогідно високий рівень ТГ у хворих 3­ї групи та помірно підвищений у хворих 1­ї та 2­ї груп відносно контрольної групи, але в межах норми. Рівень ХС ЛПВЩ був знижений у всіх хворих порівняно з контрольною групою. Вірогідне зниження ХС ЛПВЩ було у хворих 3­ї групи, помірне зниження — у хворих 1­ї групи порівняно з контрольною групою. Рівень ХС ЛПНЩ був підвищений у всіх хворих порівняно з контрольною групою: у хворих 1­ї та 2­ї груп він залишався в межах норми, а підвищений був у хворих 3­ї групи.

У всіх хворих спостерігали вірогідне підвищення КА порівняно з контрольною групою. Максимально високий КА — у хворих 3­ї групи, помірний — у хворих 2­ї групи. Аналізуючи результати досліджень ліпідного обміну, спостерігали різні типи дисліпідемій в обстежених хворих (табл. 4): нормоліпідемія була у 11,1 % хворих 1­ї групи, 6,6 % хворих 2­ї групи, а у хворих 3­ї групи нормоліпідемія взагалі не була виявлена. Гіперліпідемія І типу частіше зустрічалась серед хворих 1­ї та 2­ї груп (6,6 %), у хворих 3­ї групи вона була у 4,4 %. Гіперліпідемія ІІА типу була більш поширеною у хворих 3­ї групи (18,8 %), а найменше — у хворих 2­ї групи (5,5 %). Гіперліпідемія ІІВ типу частіше зустрічалась серед хворих 3­ї групи (14,4 %), найменше — у хворих 2­ї групи (3,3 %). Гіперліпідемія IV типу була виявлена у 6,6 % хворих 3­ї групи.

Взагалі атерогенні типи дисліпідемій більше за все спостерігали у хворих 3­ї групи (40 %), а найменше — у хворих 2­ї групи (8,8 %) та 1­ї групи (15,5 %). Тип гіперліпідемії впливає на масу тіла, а характер порушень жирового обміну залежить від показника вираженості ІР.

Унаслідок проведеного кореляційного аналізу в групі пацієнтів із ЦД 2­го типу були виявлені вірогідні позитивні зв’язки між ЗХС та НbА1с (r = 0,2), інсуліном та КА (r = 0,23), НОМА­IR із ЛПНЩ (r = 0,21) та КА (r = 0,28).

У хворих із ЖДП встановлені позитивні кореляційні зв’язки між ГКН та КА (r = 0,26), інсуліном із ЗХС (r = 0,47), ЛПНЩ (r = 0,56) та КА (r = 0,25), НОМА­IR із ЗХС (r = 0,21) та КА (r = 0,42).

Та більш щільні взаємозв’язки були відзначені у хворих на ЖДП із МС: ГКН із ЗХС (r = 0,29) та КА (r = 0,41), НbА1с із ЗХС (r = 0,21), ЛПНЩ (r = 0,61) та КА (r = 0,33), С­пептиду з ТГ (r = 0,62), що дозволяє зробити висновок про безпосередній зв’язок розладів ліпідного обміну та метаболічних порушень у хворих на ЖДП і ЦД 2­го типу залежно від наявності МС.

Визначення стану вуглеводного, ліпідного обміну дає можливість судити про метаболічні порушення та структурно­функціональний стан печінки у хворих на ЦД 2­го типу, ЖДП та при їх поєднанні. Порушення ліпідного обміну, а саме підвищення вмісту ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, зниження вмісту ХС ЛПВЩ, що поглиблюються в міру зростання ІР, у контексті розвитку ЖДП і МС мають вирішальне значення в патогенетичних змінах при ЦД 2­го типу. Таким чином, хворим із ЖДП у поєднанні з ЦД 2­го типу і МС встановлення рівнів ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ та КА має діагностичне значення. Вивчення стану ліпідів становить науково­практичний інтерес для оптимізації діагностики та прогнозування перебігу ЖДП у хворих на ЦД 2­го типу з МС.

Висновки

1. Визначено, що ЖДП негативно впливає на перебіг ЦД, супроводжується декомпенсацією вуглеводного обміну (57 пацієнтів) та наявністю астенічного (88 пацієнтів), абдомінально­больового (27 пацієнтів), диспептичного (30 пацієнтів) та гепатомегалічного синдромів (50 пацієнтів), які мали різний ступінь у різних групах обстежених хворих.

2. ЖДП у хворих на ЦД 2­го типу супроводжується не тільки накопиченням жирів у гепатоцитах, а й істотними розладами обміну жирів та вуглеводів, ознаками інсулінорезистентності, пов’язаної із системним запаленням, що спричиняє подальше прогресування фіброзу. У хворих на ЦД 2­го типу, ЖДП та при їх поєднанні встановлені особливості дисліпідемії з вірогідним підвищенням умісту ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, зниженням умісту ХС ЛПВЩ, що поглиблювалися в міру зростання ІР, яка сприяє розвитку атерогенної дисліпідемії. Атерогенні типи дисліпідемій найчастіше спостерігали у хворих на ЖДП при поєднанні з ЦД 2­го типу. Тип гіперліпідемії впливає на масу тіла, а характер порушень жирового обміну залежить від показника вираженості ІР.

3. Встановлені вірогідні позитивні кореляційні зв’язки між показниками ліпідного та вуглеводного обмінів свідчать, що розлади ліпідного спектра обумовлюють метаболічні зміни та призводять до розвитку ІР, яка сприяє порушенням структурно­функціонального стану печінки.