Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Международный эндокринологический журнал 1 (25) 2010
Вернуться к номеру
Роль цитокинов в регуляции менструального цикла
Авторы: Мусаходжаева Д.А., Хайдарова Ф.А., Институт иммунологии АН РУз, РНПМЦ эндокринологии МЗРУз, г. Ташкент
Рубрики: Эндокринология
Версия для печати
Нами проведено исследование по изучению уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в динамике менструального цикла. Было выявлено, что в фолликулиновую фазу уровень IL-4 и IL-6 достоверно выше, чем в лютеиновую. В то время как уровень провоспалительных цитокинов в лютеиновую фазу достоверно выше, чем в фолликулиновую. Таким образом, у практически здоровых женщин репродуктивного возраста уровень цитокинового статуса меняется в зависимости от фаз МЦ, т.е. в зависимости от гормонального фона.
Рождение здорового поколения зависит от здоровья родителей, и в первую очередь от состояния здоровья матери. И в этом плане немаловажную роль играет иммунная система, которая является одной из трех интегрированных систем организма. Вместе с нервной и эндокринной иммунная система обеспечивает поддержание гомеостаза в условиях постоянного изменения характера влияний факторов внешней и внутренней среды. Не вызывает сомнения тот факт, что эндокринная система контролирует иммунологическую реактивность организма, с другой стороны, убедительно аргументировано афферентное влияние иммунной системы на эндокринные функции [2, 4].
Отражением работы репродуктивной системы является нормальный менструальный цикл (МЦ), который в среднем длится 28 дней. Основной функцией МЦ является развитие фолликула, в котором созревает яйцеклетка. Созревание яйцеклетки — очень сложный процесс, в котором принимают участие нейроиммуноэндокринная система. На каждом этапе МЦ происходит изменение синтеза определенных гормонов при активном участии параметров иммунной системы [1, 2, 4].
В связи с вышесказанным целью исследования стало изучение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у женщин репродуктивного возраста в динамике МЦ.
Материалы и методы исследования
Нами было проведено исследование по изучению уровня провоспалительных (IL1b, IL6, TNFa) и противовоспалительных (IL4) цитокинов у 28 практически здоровых женщин репродуктивного возраста в зависимости от фаз МЦ — фолликулиновой и лютеиновой. Исследование проводилось в сыворотке периферической крови, которую брали на 3–5й день МЦ (фолликулиновая фаза) и на 21й день (лютеиновая фаза) методом ИФА. Для постановки реакций использовали тестсистему ООО «Цитокин» (Россия). Математическую обработку данных проводили методами вариационной статистики с помощью стандартных математических пакетов прикладных программ с определением средней, ее ошибки, критерия t Стьюдента.
Результаты и их обсуждение
Как известно, цитокины являются растворимыми полипептидами, которые вовлекаются в регуляцию секреции половых гормонов, модуляцию овуляторного процесса и функционирования желтого тела. TNFa, IL1b и IL6 оказывают плейотропный эффект на функцию яичников. Эти цитокины найдены в фолликулярной жидкости, предположительно, их продуцируют гранулезные клетки [2, 3]. Гонадотропины находятся во взаимосвязи с секрецией цитокинов. Уровень и количественное соотношение цитокинов меняется в зависимости от фазы фолликулогенеза.
IL1 является индуцибельным белком, синтез которого необходим для острофазного ответа. Основными клеткамипродуцентами являются моноциты, макрофаги, эндотелиальные и другие клетки. IL1b вовлечен в многочисленные нейрогуморальные связи гипофизгипоталамического узла [3]. У практически здоровых женщин уровень IL1b в фолликулиновую фазу был сниженным в 1,5 раза по сравнению с уровнем в лютеиновую фазу (P < 0,05) (табл. 1). IL6 — ключевой медиатор воспаления. Циркулирующий IL6 стимулирует гипоталамогипофизарнонадпочечниковую систему. Анализ результатов изучения уровня IL6 показал повышенный синтез его в фолликулиновую фазу — в 1,8 раза (P < 0,01).
IL4 обладает широким спектром биологического действия, наиболее известным является угнетение воспалительного ответа и увеличение гуморального иммунитета, угнетение моноцитарномакрофагальной системы блокированием активирующих влияний IFNg, он способствует ограничению активности NK, макрофагов и активации Тсупрессоров, экспрессии рецепторов для стероидных гормонов [1].
У практически здоровых женщин репродуктивного возраста в фолликулиновую фазу уровень IL4 достоверно выше, чем в лютеиновую фазу (P < 0,01). Молекулы IL8 участвуют в процессах овуляции, менструации, оплодотворении и имплантации эмбриона [3]. В сыворотке периферической крови в фолликулиновую фазу МЦ уровень IL8 в 1,4 раза ниже, чем в лютеиновую фазу (P < 0,01).
Как следует из рис. 1, уровень TNFa в лютеиновую фазу достоверно выше, чем в фолликулиновую (P < 0,01). По данным ряда авторов, транскрипты TNFa были идентифицированы в эндометрии в течение МЦ. Количество мРНК TNFa увеличивалось в течение пролиферативной фазы, уменьшалось в ранней секреторной фазе и снова увеличивается в период между средней и поздней секреторными фазами [3]. Динамика уровня TNFa позволяет предполагать позитивную связь с уровнем всех женских половых гормонов, которые имеют сходные циклические колебания [3, 6].
Важную роль в координации функциональной сопряженности многокомпонентной иммунной системы играют IFN, представляющие собой группу биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные антигены. IFNg генерируется вследствие стимуляции Тлимфоцитов и NK и продуцируется только иммунокомпетентными клетками [2]. IFNg играет роль в развитии иммунного ответа по Тh1типу, способствуя экспрессии b2субъединицы рецепторов для IL12. Кроме того, IFNg блокирует развитие Тh2типа, угнетая синтез IL4 и пролиферацию клеток Тh2фенотипа. Он не оказывает антипролиферативного действия на Тh1клетки, поскольку они не экспрессируют b2субъединицу рецептора IFNg [2, 5]. Анализ результатов исследования по изучению уровня IFNg в сыворотке периферической крови у женщин репродуктивного возраста по фазам МЦ показал, что концентрация его в фолликулиновую фазу в 1,5 раза ниже, чем в лютеиновую (P < 0,05).
Таким образом, проведенные исследования показали, что нормальные параметры овуляторного менструального цикла связаны с изменениями показателей иммунного гомеостаза. Циклический характер изменений в иммунной системе практически здоровых женщин репродуктивного возраста соответствует представлению о менструальном цикле как месячном биоритме функционирования органов и систем организма и обусловлен цикличностью функционирования системы «гипоталамус — гипофиз — яичники». Формирующийся на пике овуляции сдвиг баланса регуляторных факторов в сторону цитокинов/медиаторов с иммуносупрессорной/противовоспалительной активностью определяет эффект последующей имплантации эмбриона и во многом способствует успешному развитию беременности. Изучение уровня цитокинов в сыворотке крови у практически здоровых женщин показало, что в фолликулиновую фазу уровень IL4 и IL6 повышен, в этот период наблюдается пик синтеза ФСГ. Нужно отметить, что сниженная секреция данных цитокинов сопровождается наступлением атрезии фолликула. Лютеиновая фаза характеризуется повышенным уровнем ЛГ, которая сопровождается повышением IL1b, IL8, IFNg и TNFa с включением процесса апоптоза.
Процесс овуляции сопряжен с разрывом здоровой ткани на поверхности яичника и происходит в присутствии каскада воспалительных медиаторов, включающих провоспалительные цитокины. С этой точки зрения разрыв овуляторного фолликула в лютеиновую фазу напоминает воспалительную реакцию, которая может инициироваться и опосредоваться с участием лейкоцитов [2]. Установлено, что под влиянием лютеинизирующего гормона происходит аккумуляция IL1b в клетках Лейдига [2, 3]. Таким образом, у практически здоровых женщин репродуктивного возраста уровень цитокинового статуса меняется в зависимости от фаз МЦ, т.е. в зависимости от гормонального фона.
M. Dorothea et al. (2008) показали, что ооциты от ранних и до поздних преантральных фолликулов находятся под контролем уровня IL6 в гранулезных клетках, т.е. IL6 может играть роль в межфолликулярной и внутрифолликулярной координации развития фолликула [1].
1. Долгушина В.Ф., Телешева Л.Ф., Ремесленникова И.В. и др. Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях. Тез.докл. науч. конф. — Челябинск, 1997. — С. 40-41