Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 1 (25) 2010

Вернуться к номеру

Роль цитокинов в регуляции менструального цикла

Авторы: Мусаходжаева Д.А., Хайдарова Ф.А., Институт иммунологии АН РУз, РНПМЦ эндокринологии МЗРУз, г. Ташкент

Рубрики: Эндокринология

Версия для печати


Резюме

Нами проведено исследование по изучению уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в динамике менструального цикла. Было выявлено, что в фолликулиновую фазу уровень IL-4 и IL-6 достоверно выше, чем в лютеиновую. В то время как уровень провоспалительных цитокинов в лютеиновую фазу достоверно выше, чем в фолликулиновую. Таким образом, у практически здоровых женщин репродуктивного возраста уровень цитокинового статуса меняется в зависимости от фаз МЦ, т.е. в зависимости от гормонального фона.

Рождение здорового поколения зависит от здоровья родителей, и в первую очередь от состояния здоровья матери. И в этом плане немаловажную роль играет иммунная система, которая является одной из трех интегрированных систем организма. Вместе с нервной и эндокринной иммунная система обеспечивает поддержание гомеостаза в условиях постоянного изменения характера влияний факторов внешней и внутренней среды. Не вызывает сомнения тот факт, что эндокринная система контролирует иммунологическую реактивность организма, с другой стороны, убедительно аргументировано афферентное влияние иммунной системы на эндокринные функции [2, 4].

Отражением работы репродуктивной системы является нормальный менструальный цикл (МЦ), который в среднем длится 28 дней. Основной функцией МЦ является развитие фолликула, в котором созревает яйцеклетка. Созревание яйцеклетки — очень сложный процесс, в котором принимают участие нейроиммуноэндокринная система. На каждом этапе МЦ происходит изменение синтеза определенных гормонов при активном участии параметров иммунной системы [1, 2, 4].

В связи с вышесказанным целью исследования стало изучение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у женщин репродуктивного возраста в динамике МЦ.

Материалы и методы исследования

Нами было проведено исследование по изучению уровня провоспалительных (IL­1b, IL­6, TNF­a) и противовоспалительных (IL­4) цитокинов у 28 практически здоровых женщин репродуктивного возраста в зависимости от фаз МЦ — фолликулиновой и лютеиновой. Исследование проводилось в сыворотке периферической крови, которую брали на 3–5­й день МЦ (фолликулиновая фаза) и на 21­й день (лютеиновая фаза) методом ИФА. Для постановки реакций использовали тест­систему ООО «Цитокин» (Россия). Математическую обработку данных проводили методами вариационной статистики с помощью стандартных математических пакетов прикладных программ с определением средней, ее ошибки, критерия t Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Как известно, цитокины являются растворимыми полипептидами, которые вовлекаются в регуляцию секреции половых гормонов, модуляцию овуляторного процесса и функционирования желтого тела. TNF­a, IL­1b и IL­6 оказывают плейотропный эффект на функцию яичников. Эти цитокины найдены в фолликулярной жидкости, предположительно, их продуцируют гранулезные клетки [2, 3]. Гонадотропины находятся во взаимосвязи с секрецией цитокинов. Уровень и количественное соотношение цитокинов меняется в зависимости от фазы фолликулогенеза.

IL­1 является индуцибельным белком, синтез которого необходим для острофазного ответа. Основными клетками­продуцентами являются моноциты, макрофаги, эндотелиальные и другие клетки. IL­1b вовлечен в многочисленные нейрогуморальные связи гипофиз­гипоталамического узла [3]. У практически здоровых женщин уровень IL­1b в фолликулиновую фазу был сниженным в 1,5 раза по сравнению с уровнем в лютеиновую фазу (P < 0,05) (табл. 1). IL­6 — ключевой медиатор воспаления. Циркулирующий IL­6 стимулирует гипоталамо­гипофизарно­надпочечниковую систему. Анализ результатов изучения уровня IL­6 показал повышенный синтез его в фолликулиновую фазу — в 1,8 раза (P < 0,01).

IL­4 обладает широким спектром биологического действия, наиболее известным является угнетение воспалительного ответа и увеличение гуморального иммунитета, угнетение моноцитарно­макрофагальной системы блокированием активирующих влияний IFN­g, он способствует ограничению активности NK, макрофагов и активации Т­супрессоров, экспрессии рецепторов для стероидных гормонов [1].

У практически здоровых женщин репродуктивного возраста в фолликулиновую фазу уровень IL­4 достоверно выше, чем в лютеиновую фазу (P < 0,01). Молекулы IL­8 участвуют в процессах овуляции, менструации, оплодотворении и имплантации эмбриона [3]. В сыворотке периферической крови в фолликулиновую фазу МЦ уровень IL­8 в 1,4 раза ниже, чем в лютеиновую фазу (P < 0,01).

Как следует из рис. 1, уровень TNF­a в лютеиновую фазу достоверно выше, чем в фолликулиновую (P < 0,01). По данным ряда авторов, транскрипты TNF­a были идентифицированы в эндометрии в течение МЦ. Количество мРНК TNF­a увеличивалось в течение пролиферативной фазы, уменьшалось в ранней секреторной фазе и снова увеличивается в период между средней и поздней секреторными фазами [3]. Динамика уровня TNF­a позволяет предполагать позитивную связь с уровнем всех женских половых гормонов, которые имеют сходные циклические колебания [3, 6].

Важную роль в координации функциональной сопряженности многокомпонентной иммунной системы играют IFN, представляющие собой группу биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные антигены. IFN­g генерируется вследствие стимуляции Т­лимфоцитов и NK и продуцируется только иммунокомпетентными клетками [2]. IFN­g играет роль в развитии иммунного ответа по Тh1­типу, способствуя экспрессии b2­субъединицы рецепторов для IL­12. Кроме того, IFN­g блокирует развитие Тh2­типа, угнетая синтез IL­4 и пролиферацию клеток Тh2­фенотипа. Он не оказывает антипролиферативного действия на Тh1­клетки, поскольку они не экспрессируют b2­субъединицу рецептора IFN­g [2, 5]. Анализ результатов исследования по изучению уровня IFN­g в сыворотке периферической крови у женщин репродуктивного возраста по фазам МЦ показал, что концентрация его в фолликулиновую фазу в 1,5 раза ниже, чем в лютеиновую (P < 0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали, что нормальные параметры овуляторного менструального цикла связаны с изменениями показателей иммунного гомеостаза. Циклический характер изменений в иммунной системе практически здоровых женщин репродуктивного возраста соответствует представлению о менструальном цикле как месячном биоритме функционирования органов и систем организма и обусловлен цикличностью функционирования системы «гипоталамус — гипофиз — яичники». Формирующийся на пике овуляции сдвиг баланса регуляторных факторов в сторону цитокинов/медиаторов с иммуносупрессорной/противовоспалительной активностью определяет эффект последующей имплантации эмбриона и во многом способствует успешному развитию беременности. Изучение уровня цитокинов в сыворотке крови у практически здоровых женщин показало, что в фолликулиновую фазу уровень IL­4 и IL­6 повышен, в этот период наблюдается пик синтеза ФСГ. Нужно отметить, что сниженная секреция данных цитокинов сопровождается наступлением атрезии фолликула. Лютеиновая фаза характеризуется повышенным уровнем ЛГ, которая сопровождается повышением IL­1b, IL­8, IFN­g и TNF­a с включением процесса апоптоза.

Процесс овуляции сопряжен с разрывом здоровой ткани на поверхности яичника и происходит в присутствии каскада воспалительных медиаторов, включающих провоспалительные цитокины. С этой точки зрения разрыв овуляторного фолликула в лютеиновую фазу напоминает воспалительную реакцию, которая может инициироваться и опосредоваться с участием лейкоцитов [2]. Установлено, что под влиянием лютеинизирующего гормона происходит аккумуляция IL­1b в клетках Лейдига [2, 3]. Таким образом, у практически здоровых женщин репродуктивного возраста уровень цитокинового статуса меняется в зависимости от фаз МЦ, т.е. в зависимости от гормонального фона.

M. Dorothea et al. (2008) показали, что ооциты от ранних и до поздних преантральных фолликулов находятся под контролем уровня IL­6 в гранулезных клетках, т.е. IL­6 может играть роль в межфолликулярной и внутрифолликулярной координации развития фолликула [1].


Список литературы

 1. Долгушина В.Ф., Телешева Л.Ф., Ремесленникова И.В. и др. Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях. Тез.докл. науч. конф. — Челябинск, 1997. — С. 40-41

2. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. — СПб.: Фолиант, 2008. — 560 с.
3. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. — Екатеринбург, 1999. — 381 с. 
4. Ярилин А.А. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 1999. — 608 с.
5. Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm // Immunol. Today. — 1997. — Vol. 18(6). — P. 263-266.
6. Moscicki A.B., Hunter S.D., Garland S. et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 2005. — Vol. 2, № 1. — P. 40-43.
7. Svanborg C., Agace W., Hedges S. et al. // Microbiol Pathogenesis and Immun Response. — 2004. — Vol. 730. — P. 162-181.

Вернуться к номеру