Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 4 (28) 2010

Вернуться к номеру

Рекомбинантный интерлейкин-2 в профилактике послеоперационной хирургической инфекции у больных сахарным диабетом при ампутации нижних конечностей на уровне бедра

Авторы: Кулезнев Р.А., Федеральное государственное образовательное учреждение послевузовского профессионального и дополнительного профессионального образования «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России»

Рубрики: Эндокринология

Версия для печати

Введение

Актуальность профилактики хирургической инфекции определяется высокой частотой инфекционных осложнений послеоперационного периода. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 1995 г. у 30 % оперированных больных развивались осложнения, вызванные госпитальной инфекцией [1]. В настоящее время в хирургических стационарах г. Москвы гнойно­септические осложнения составляют от 7,1 до 27,8 % (ГВМУ МО РФ, РАСХИ, 2004).

Традиционным и наиболее распространенным методом профилактики послеоперационной инфекции является предоперационное введение антибиотиков [2]. Эффективность антибиотикопрофилактики постепенно снижается из­за увеличения антибиотикорезистентных штаммов патогенных микроорганизмов, увеличения доли больных преклонного возраста, пациентов с иммунодефицитом [3].

Среди причин развития инфекционных осложнений в послеоперационном периоде одно из главных мест занимает нарушение функционирования системы иммунитета [4]. Вторичный иммунодефицит также характерен для больных сахарным диабетом (СД). По этой причине сахарный диабет включен ВОЗ в классификацию болезней, приводящих к развитию вторичного иммунодефицита. Проблема актуальна тем, что количество больных СД в мире только на сегодняшний день составляет более 285 млн, а к 2025 г. их количество возрастет до 380 млн, что составит около 7,1 % от всего взрослого населения планеты. Увеличивающееся число больных, страдающих СД, и сопутствующая этому заболеванию иммуносупрессия обусловливают увеличение частоты послеоперационных инфекционных осложнений, несмотря на существующие меры антибиотикопрофилактики хирургических инфекций [5]. Несмотря на успехи современной эндокринологии и хирургии, число послеоперационных осложнений в этой группе достигает 30–37 %. Расшифровка процесса клеточного и гуморального иммунитета позволила вы­явить механизмы работы антимикробной защиты человека. Важным компонентом этих механизмов являются цитокины, которые оказались неотъемлемыми модуляторами иммунного ответа.

Одним из наиболее важных и изученных цитокинов, участвующих в процессе развития и усиления иммунного ответа, является интерлейкин­2. Многогранность биологической активности интерлейкина­2 позволяет при его применении в качестве иммуномодулятора рассчитывать не только на коррекцию проявлений иммунной недостаточности, но и на оптимизацию функционирования всей системы иммунитета и адекватное ее взаимодействие с другими системами организма. Широкий спектр биологических эффектов интерлейкина­2 объясняет повышенное внимание специалистов к рекомбинантным препаратам этого цитокина как потенциальным средствам иммунотерапии различных вариантов вторичной иммунной недостаточности. Наше внимание привлек отечественный препарат рекомбинантного интерлейкина­2 — ронколейкин, выделенного из клеток продуцента — рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae. Ронколейкин — полный структурный и функциональный аналог эндогенного интерлейкина­2, обладающий тем же спектром функциональной активности. Препарат включен в Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) МЗ РФ. Препарат успешно прошел клинические испытания и используется в комплексном лечении различных патологических процессов.

Однако информации о применении ронколейкина в качестве средства профилактики послеоперационной инфекции у больных СД при ампутации конечности на уровне бедра в доступной литературе найдено не было. Все это послужило основанием для настоящего исследования.

Цель исследования — улучшить результаты хирургического лечения при ампутации нижних конечностей на уровне бедра у больных сахарным диабетом, используя препарат рекомбинантного интерлейкина­2 ронколейкин в целях иммунопрофилактики.

Материал и методы исследования

На первом этапе исследования для выявления факторов, способствующих развитию инфекционных осложнений в послеоперационном периоде у больных СД 2­го типа, анализировались результаты лечения 67 больных. В группу включались все больные, которым выполнялась ампутация на уровне бедра по поводу гнойно­воспалительных заболеваний нижних конечностей на фоне диабетической ангиопатии сосудов нижних конечностей (табл. 1).

Всем больным проводилась традиционная предоперационная антибиотикопрофилактика цефазолином в дозе 2 г внутримышечно за 1 ч до операции. Выбор антибиотика и схема профилактики были регламентированы внутрибольничным формуляром антибиотикопрофилактики и рекомендациями межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии и научно­методического центра Мин­здрава России по мониторингу антибиотикорезистентности 2005 г. В процессе исследования любые другие антибактериальные средства или препараты иммуно­ориентированной терапии не использовались. У пациентов оценивались частота возникновения инфекционных послеоперационных осложнений в зависимости от тяжести состояния, массы тела больного, наличия сопутствующей патологии, а также от степени декомпенсации сахарного диабета, длительности предоперационного нахождения в стационаре, наличия и выраженности иммунодефицита.

Ампутация нижней конечности на уровне бедра проводилась с выкраиванием кожных, фасциальных лоскутов и пересечением мышц у основания этих лоскутов. Во всех случаях использовалась спинномозговая анестезия. Рана ушивалась наглухо с оставлением в подкожной клетчатке на 2 сут. дренажа по Редону для активной аспирации раневого отделяемого. Дренаж удаляли на 2­е сутки после операции. При удалении из дренажа раневое отделяемое в количестве около 3 мл собирали в пробирку. В клинической лаборатории делали мазки, просматривали под микроскопом, подсчитывали клеточные элементы, микрофлору. Для бактериологического исследования использовали свободный участок дренажа, находившийся в полости раны. Швы снимались на 8–9­е сутки.

При повышении температуры тела, появлении оте­ка, гиперемии кожи культи, гнойного отделяемого из раны регистрировалась инфекция области оперативного вмешательства. Появление у больного кашля, развитие или нарастание одышки, повышение температуры тела, наличие свежих инфильтративных изменений при рентгенографии в легких были диагностическими критериями развития пневмонии в послеоперационном периоде.

После уточнения факторов, способствующих развитию послеоперационных инфекционных осложнений, оценивалась эффективность иммунопрофилактики послеоперационной хирургической инфекции препаратом рекомбинантного интерлейкина­2 — ронколейкином с использованием метода подкожного введения. Проведено исследование, в которое были включены 60 больных (42 женщины и 18 мужчин) от 55 до 75 лет с СД 2­го типа, которым предстояла ампутация на уровне бедра по поводу гнойно­септических заболеваний дистальных отделов конечностей. Больные были распределены в две группы. Группы были сопоставимы по длительности заболевания СД, полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний.

В контрольной группе (30 больных) предоперационная профилактика инфекции проводилась по традиционной схеме: за 1 ч до ампутации вводили цефазолин в дозе 2 г внутримышечно. Основной группе (30 больных) профилактика инфекции осуществлялась введением за 1 ч до ампутации цефазолина в дозе 2 г внутримышечно и, кроме того, ронколейкина в дозе 0,5 мг (500 000 ME — 250 000 МЕ в бедро и живот) подкожно в смеси с 2 мл изотонического раствора хлорида натрия в одном шприце. В послеоперационном периоде у больных основной группы продолжалось введение ронколейкина: вторая инъекция 0,5 млн ЕД ронколейкина — через 48 ч после завершения операции, третья инъекция 0,5 млн ЕД ронколейкина — на 5­е сутки послеоперационного периода подкожно (по 250 000 МЕ в бедро и живот) в смеси с 2 мл изотонического раствора хлорида натрия в одном шприце.

Результаты, полученные при исследованиях, обработаны вариационно­статистическим методом по t­критерию Стьюдента. Различие считали статистически достоверным, если уровень значимости был p < 0,05, что является мерой достаточной надежности результатов в медицине. Расчеты произведены на персональном компьютере с использованием статистической программы Exсel.

Результаты исследования и их обсуждение

При оценке результатов лечения 67 пациентов, страдающих СД 2­го типа, после ампутации нижней конечности на уровне бедра по поводу гнойно­воспалительных заболеваний конечностей отмечено развитие инфекционных послеоперационных осложнений у 14 (21 %) больных.

При сопоставлении особенностей течения после­операционного периода и данных предоперационного обследования установлено, что фактором, способствующим развитию инфекций области оперативного вмешательства у больных СД 2­го типа после ампутации нижних конечностей на уровне бедра, является наличие гипертонической болезни III стадии, ожирения II и более стадии. У 44 % больных с индексом массы тела (ИМТ) 40 кг/м2 и более развивалось нагноение культи в послеоперационном периоде. Вероятно, это связано с тем, что выполнение ампутации при морбидном ожирении сопровождается техническими сложностями, что способствует образованию и затрудняет своевременную диагностику подкожных гематом, сером области операционной раны.

Развитие пневмоний у трети больных с ИМТ 40 кг/м2 и более связано с ограничением подвижности пациентов в пределах постели, усугублением течения сопутствующей патологии. В развитии послеоперационной пневмонии играют роль сопутствующая гипертоническая болезнь III стадии, фактор курения, ограничение подвижности из­за заболеваний нервной системы, суставов. Курение способствует увеличению частоты развития пневмоний в послеоперационном периоде (16,6 % у курящих против 7,2 % у некурящих).

В развитии местных и висцеральных инфекционных осложнений послеоперационного периода важными являются длительность предоперационного пребывания больных в стационаре (нахождение в стационаре до операции более 4 сут.), общее состояние больных средней и более степени тяжести. Инфекционные осложнения в послеоперационном периоде развились у 30,7 % (9) больных среди пациентов с тяжелым общим состоянием до операции. Из больных с состоянием средней степени тяжести осложненное инфекцией течение послеоперационного периода развилось у 4 (10,5 %) пациентов.

Одним из ведущих факторов в развитии послеоперационных инфекционных осложнений было наличие декомпенсированного СД. Инфекция послеоперационного периода развилась у 80 % больных с декомпенсированным СД. В том числе инфекция области оперативного вмешательства возникала у 40 % пациентов с декомпенсированным течением СД.

В то же время нагноение культи у больных с компенсированным СД отмечалось лишь в 7 % случаев. Это обстоятельство связано с выраженной иммуносупрессией у пациентов с декомпенсированным СД. При анализе показателей иммунограмм у таких больных в популяционном составе лимфоцитов отмечены изменения, характеризующие существенные нарушения в иммунной системе. Статистически достоверно сниженным (р < 0,05) было относительное и абсолютное содержание зрелых Т­лимфоцитов, Т­хелперов у пациентов с декомпенсированным СД, а также уменьшение показателя абсолютных значений Т­цитотоксических лимфоцитов. Отмечается угнетение факторов неспецифического иммунитета. Достоверно (р < 0,05) снижено значение фагоцитарного показателя у больных с декомпенсированным СД.

Показатели иммуноглобулинов были в пределах нормы, что обусловлено преимущественным поражением Т­клеточного иммунитета. При анализе иммунограмм важно отметить статистически достоверно сниженное (р < 0,05) абсолютное содержание зрелых Т­лифоцитов у больных с развившимися в дальнейшем послеоперационными инфекционными осложнениями по сравнению с пациентами с неосложненным течением послеоперационного периода.

При анализе цитограмм раневого отделяемого на 2­е сутки послеоперационного периода не удалось выявить каких­либо закономерностей между количеством и процентным соотношением клеточных элементов и частотой нагноения ран в послеоперационном периоде.

У 29 (43 %) из 67 пациентов микрофлоры в мазках обнаружено не было. У остальных 38 (57 %) в мазках выявлены микроорганизмы. Их них у 32 (48 %) больных в цитограммах отмечено от 0 до 10 микробных клеток в поле зрения и у 6 (9 %) пациентов количество микробов в мазках было от 10 до 100 микробных клеток в поле зрения.

Использование микроскопии осадка раневого отделяемого культи на 2­е сутки после операции позволяет прогнозировать нагноение раны в послеоперационном периоде.

При бактериологическом исследовании кусочков дренажей, удаленных на 2­е сутки послеоперационного периода, рост микрофлоры обнаруживался в 34 % случаев (23 больных от общего числа пациентов). Следует отметить, что положительные бактериологические посевы на 2­е сутки после операции в 35 % случаев соответствовали нагноению раны культи на 5–8­е сутки послеоперационного периода. Наличие развернутого микробиологического анализа возбудителей к 7­м суткам послеоперационного периода помогает в подборе антибиотиков для лечения развившегося нагноения операционной раны.

Таким образом, анализируя полученные данные, можно сделать вывод, что перечисленные факторы риска, особенно декомпенсированное течение СД, ведут к увеличению числа послеоперационных инфекционных осложнений. Заметим, что ведущую роль здесь играет угнетение иммунитета. По этой причине введение в схему профилактики хирургической инфекции препарата интерлейкина­2 наиболее оправданно. Ронколейкин достаточно быстро корректирует иммунологические изменения, поэтому он был дополнительно введен в традиционную схему антибиотикопрофилактики перед операцией. Препарат рекомбинантного интерлейкина­2 (ронколейкин) во всех случаях вводился по единой методике подкожно. Частота послеоперационных инфекционных осложнений в группе больных, которые получали иммунопрофилактику препаратом ронколейкин, составила 3,3 % (нагноение послеоперационной раны у 1 больного) против 20 % осложненного инфекцией послеоперационного течения у пациентов контрольной группы.

Висцеральных послеоперационных инфекционных осложнений у больных основной группы не было.

Отмечалось уменьшение длительности нахождения в стационаре больных основной группы в среднем на 8,4 ± 0,9 сут., что связано с меньшим количеством инфекционных осложнений в группе. Обращает на себя тенденция к более быстрой нормализации общего самочувствия у больных, получавших иммунопрофилактику. На введение ронколейкина ожидалось появление изменений в показателях иммунитета.

Следует отметить статистически достоверное (р < 0,05) увеличение лимфоцитов в основной группе по сравнению с контрольной, что обусловлено иммуностимулирующим действием интерлейкина­2. В результате применения ронколейкина увеличилось количество преимущественно популяции Т­клеточного звена иммунитета.

Наблюдался прирост количества В­лимфоцитов как результат активизации Т­клеточного звена иммунитета. Достоверно (р < 0,05) увеличилось абсолютное количество В­лимфоцитов в основной группе к 7­м суткам послеоперационного периода по сравнению с контрольной группой. Отмечено статистически незначимое (р > 0,05) увеличение уровня иммуноглобулинов к 7­м суткам послеоперационного периода у больных, получавших ронколейкин, по сравнению с больными контрольной группы.

У больных, получавших иммунопрофилактику, отмечается увеличение показателей факторов неспецифического иммунитета: статистически достоверно (р < 0,05) увеличились значения показателей фагоцитарного числа и фагоцитарного показателя к 7­м суткам послеоперационного периода по сравнению с показателями дооперационного периода.

Статистически достоверно (р < 0,05) более высокие значения показателей относительного и абсолютного содержания зрелых Т­лимфоцитов, Т­хелперов в основной группе к 7­м суткам послеоперационного периода по сравнению с контрольной группой.

В цитограммах раневого отделяемого у 13 (43 %) больных основной группы и у 16 (53 %) контрольной группы на 2­е сутки после операции обнаруживалась смешанная микрофлора. Цитограммы с количеством микрофлоры от 0 до 10 микробных клеток в поле зрения были у 11 (36 %) больных основной группы и у 13 (43 %) пациентов контрольной.

Цитограммы с количеством микрофлоры от 10 до 100 микробных клеток в поле зрения были у 2 (7 %) больных основной группы и у 3 (10 %) пациентов контрольной группы. Заметим, что при таком количестве микрофлоры нагноение послеоперационной раны развилось у 1 больного основной группы и у 2 контрольной группы.

Бактериологическое исследование дренажей, удаленных на 2­е сутки послеоперационного периода, выявило рост микрофлоры в основной группе у 8 (27 %) больных и у 9 (30 %) — в контрольной.

Необходимо подчеркнуть, что инфекция области оперативного вмешательства развилась только у 1 (12,5 %) больного основной группы из 8 положительных бактерио­логических посевов. В то же время нагноение культи в контрольной группе развилось у 3 (33 %) больных из 9 посевов с ростом микрофлоры. На основании полученных данных можно говорить об уменьшении числа нагноения ран у больных, получавших иммунопрофилактику ронколейкином.

Следует отметить, что тяжелых нежелательных реакций на введение ронколейкина зарегистрировано не было.

Таким образом, применение ронколейкина у больных сахарным диабетом при ампутации на уровне бедра по поводу гнойно­некротических заболеваний нижних конечностей приводит к коррекции нарушений иммунитета и, как следствие, к снижению числа осложнений инфекционного характера в послеоперационном периоде, сокращению сроков лечения больных. Ронколейкин является безопасным и удобным лекарственным средством.

Иммунопрофилактика с использованием метода подкожного введения ронколейкина у больных сахарным диабетом при ампутации нижней конечности на уровне бедра приводит к снижению числа не только местных, но и висцеральных инфекционных послеоперационных осложнений.

Выводы

1. Одним из основных факторов, ведущих к увеличению частоты послеоперационных инфекционных осложнений у больных сахарным диабетом, является иммунодефицит, нарастающий при декомпенсации диабета. Декомпенсация сахарного диабета выражается в снижении основных регуляторных субпопуляций Т­лимфоцитов (Т­хелперов, Т­цитотоксических лимфоцитов) и углублении недостаточности функции нейтрофильных фагоцитов.

2. Методика подкожного введения ронколейкина при профилактике послеоперационной хирургической инфекции у больных сахарным диабетом способствует нормализации показателей исходно сниженных популяций лимфоцитов, увеличению показателей фагоцитарного числа и фагоцитарного показателя.

3. Иммунопрофилактика ронколейкином у больных сахарным диабетом с ампутацией на уровне бедра по поводу гнойно­воспалительных заболеваний нижних конечностей приводит к снижению количества инфекционных послеоперационных как местных, так и висцеральных осложнений, сокращению сроков стационарного лечения.


Список литературы

1. Международное соглашение по диабетической стопе. Составлено Международной рабочей группой по диабетической стопе. — М.: Берег, 2000. — 96 с.
2. Edmonds M.E., Foster A. Management // IDF Bulletin. — 1993. — V. 38, № 1. — Р. 14-17.
3. Ucciolli L., Faglia E., Monticone G. et al. Manufactured shoes in the prevention of diabetic foot ulcers // Diabetic Care. — 1995. — Vol. 18, № 10. — P. 1376-1378.
4. International Guidelines on the Outpatient management of Diabetic Peripheral Neuropathy. — 1995. — 17 p.
5. Комелягина Е.Ю. Алгоритм выявления пациентов из группы риска развития синдрома диабетической стопы: Дис… канд. мед. наук. — Москва, 1998.


Вернуться к номеру