Международный эндокринологический журнал 5 (29) 2010

Актуальность

Проблема фертильности волновала людей с момента в озникновения человеческого общества. Об этом молчаливо свидетельствуют дошедшие до наших дней памятники древней культуры в виде наскальной живописи и каменных скульптур, датируемые 30–15-м тысячелетиями до нашей эры [1, 5].

При изучении репродуктивного здоровья 50–80 млн населения различных популяций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) удалось констатировать бесплодный брак в 8 % случаев (Rowe, Farley, 1988), причем в 80 % случаев причиной бесплодного брака являются факторы, связанные с женской половиной.

Эндокринное бесплодие (ЭБ) составляет больше половины всех его форм [3, 6] и занимает второе по частоте место после трубного, причем эндокринный генез гораздо чаще (в 3 раза) наблюдается при первичном бесплодии [4, 8]. Эндокринное бесплодие обусловливается нарушением циклических процессов в яичнике, в результате чего наступает ановуляция или замедленное созревание фолликула с неполноценной лютеиновой фазой. При обеих формах нарушается процесс овуляции, который не приводит к высвобождению яйцеклетки из фолликула.

Среди эндокринных причин бесплодия особое место занимают аденомы гипофиза (АГ) [2, 3], которые, по данным различных авторов, от 23 до 88 % случаев приводят к репродуктивным расстройствам [1, 7]. Частота гиперпролактиновых состояний при обследовании гинекологических больных составляет 11–47 % [5, 8]. При скрининговом обследовании пациенток, обратившихся по поводу бесплодия, гиперпролактинемия (ГП) выявляется в 18,9 % случаев, а при эндокринных нарушениях менструального цикла и эндокринном бесплодии — в 40 % (Овсянникова, 1997; Овсянникова, 1990; Fluckiger E., 1982).

Пролактинома является аденомой гипофиза с выработкой и секрецией пролактина (ПРЛ) в различной степени, практически всегда доброкачественной, но тем не менее часто клинически значимой и вызывающей трудности в лечении. Часто пролактиномы классифицируют в зависимости от размера как микроаденомы (менее 10 мм в диаметре) или макроаденомы (более 10 мм в диаметре). Более 90 % пролактином являются маленькими интраселлярными опухолями, которые редко увеличиваются в размере [11].

Пролактиномы состоят из клеток лактотрофов, секретирующих ПРЛ, продукция ПРЛ усиливается эстрогенами и подавляется допамином, секретирующимся в гипоталамусе и транспортирующимся в гипофиз через портальные сосуды. Пролактинома приводит к ГП, однако лекарства или события, ингибирующие продукцию допамина гипоталамусом, его доставку к гипофизу или его эффективность на уровне допаминергических рецепторов, могут также приводить к ГП без пролактиномы. Поэтому ГП не всегда указывает на сопутствующую пролактиному. Хотя эстрогены стимулируют секрецию пролактина, не существует фактов, связывающих терапию эстрогенами с формированием пролактином [11–13].

Около 40 % всех аденом гипофиза являются пролактиномами. Возраст пациентов широко варьирует, и имеются публикации о пролактиномах у пациентов в возрасте от 2 до 80 лет. Пролактиномы распространены у женщин с пиком частоты в фертильном возрасте. Большинство пролактином у женщин являются микроаденомами. Проблема рождаемости в нашей стране остается одной из важнейших проблем, которая зависит как от социально-экономических условий, так и от состояния репродуктивной способности женщин в первую очередь [13, 14].

Возрастающая частота бесплодия, увеличение эндокринных форм бесплодия у женщин за последнее десятилетие, слабая освещенность патофизиологических механизмов развития и функционального состояния гипофизарно-яичниково-маточной системы при эндокринном бесплодии у больных с АГ создали предпосылки для проведения настоящих исследований.

Цель исследования: исследовать структуру эндокринного бесплодия у больных с пролактиномами и выработать стратегию лечения инфертильности.

Материалы и методы исследования

За период с 2005 по 2009 гг. на базе клиники НИИ эндокринологии МЗ РУз, отделение нейроэндокринологии, обследованы 108 женщин в возрасте 17–35 лет (средний возраст 27,5 года) с АГ и бесплодием. Из них отобраны 62 (57,4 %) больных с пролактинсекретирующей АГ для углубленного исследования. Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин (табл. 1).

При отборе больных мы руководствовались эпидемиологическими исследованиями, в которых доказано достоверное снижение способности к зачатию у супругов старше 35 лет, а также результатами медико-генетического обследования, позволившими ВОЗ в программе по репродукции человека ограничить возраст лечения бесплодия 35 годами. Ввиду этого мы ограничили возраст пациенток с АГ и бесплодием, а также контрольную группу 17 и 35 годами.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно поставленной задаче, нами изучены клинические гормональные показатели бесплодия у 62 женщин с пролактиномами и 20 женщин здорового контроля. При этом возраст женщин варьировал от 17 до 35 лет и в среднем составил 27,37 ± 0,79 года. Из исследования исключались пациентки vigro intacta, с ЭБ на фоне других эндокринных болезней.

Длительность заболевания составила в среднем 5,44 ± 0,52 года, при этом длительность заболевания от 1 до 5 лет — 61,0 %, от 5 до 10 лет — 31,7 %, более 10 лет — 7,3 % (рис. 1).

Первым этапом исследований был анализ жалоб и анамнестических данных больных с пролактинсекретирующими АГ (табл. 2), которые раздельно изучили в зависимости от размеров аденомы.

Анализ жалоб больных показал (табл. 2), что у больных с пролактинсекретирующими АГ наблюдается высокая частота бесплодия (100 %) и сексуальных расстройств (93,5 %), галактореи различной степени выраженности (87 %), отечности (82,2 %), головной боли (75,8 %) и слабости (71 %). А также относительно часто встречались головокружение (61,3 %), нарушение менструального цикла (НМЦ) (59,6 %) и гирсутизм (56,4 %).

Далее мы сравнивали клинико-анамнестические показатели группы здорового контроля и женщин с пролактиномами по специальному опроснику для определения факторов, предрасполагающих к развитию ГП как основного эндокринного фактора бесплодия (табл. 3).

Сравнительный анализ результатов опроса выявил интересные данные. Среди изученных факторов у женщин с пролактиномой выявлена высокая частота ряда показателей. Выявлена низкая частота (от 0 до 30 % случаев) абортов, выкидышей, аднексита, олиго- и опсоменореи; средняя частота (от 30 до 50 %) вегетососудистой дистонии (ВСД), воспалительных заболеваний головного мозга, предменструального синдрома (ПМС), регулярности менструального цикла (МЦ) до замужества, увеличения индекса массы тела (ИМТ) и объема талии (ОТ), высокая частота приема заместительно-гормональной терапии (ЗГТ), НМЦ после родов, эндометрита, мастопатии, ЧМТ, ВЧГ, гирсутизма. Более того, в группе здорового контроля также заслуживает внимания тот факт, что при субъективном здоровье имели место высокая частота приема ЗГТ (30 %), позднее восстановление МЦ после родов (80 %), абортов (30 %) и ВСД (25 %).

Галакторея как основное проявление болезни имела место у 54 пациенток (87 %), из них 35 больных (64,8 %) страдали микропролактиномами и 19 (35,2 %) — макропролактиномами. По степени выраженности галактореи больные разделялись следующим образом: I степени (единичные капли при пальпации) — у 4 (74 %), II степени (обильные капли или струйное выделение при пальпации) — у 38 (70,3 %) и III степени (спонтанное отделение молозива, вплоть до промокания белья) — у 12 (22,2 %).

Аменорея наблюдалась у 14 (22,5 %) больных, из них 6 были с микро-, 8 — с макропролактиномой, причем первичная аменорея наблюдалась у 3 (21,4 %), вторичная — у 11 (78,5 %) больных.

Нарушения менструальной функции выявлены у 37 (60 %) больных их них у 70,2 % (26 больных) — при микроаденомах и у 29,8 % (11 больных) — при макро­аденомах. Различали: опсоменорею — у 17 (27,4 %), олигоменорею — у 18 (29 %), периодичные циклы с хронической ановуляцией и укорочением ЛФЦ — у 27 (43,5 %) больных.

Бесплодие было первичным у 32 женщин (51 %) и вторичным — у 30 (49 %). Причем вторичное бесплодие в 17 случаях (56,6 %) закончилось выкидышами в ранних сроках беременности, в 11 (39,3 %) — абортами по медицинским показаниям и лишь в 2 случаях (4 %) — рождением ребенка.

Одним из частых проявлений ГП является дисгормональная гиперплазия молочных желез, характеризующаяся широким спектром пролиферативных и регрессирующих изменений тканей молочной железы. У 82,2 % (51 больной) имела место ДГМЖ, которая характеризовалась болями в молочной железе, болезненностью, нагрубанием при пальпации и выделениями. Из них ультрасонографически в 32 случаях (51,6 %) установили ФКМ, в 19 (31 %) — фиброзную мастопатию.

В 43,5 % случаев (27 больных) имело место увеличение ИМТ. Больные в основном жаловались на отечность, прибавку в весе, не связанную с приемом пищи и физической активностью. При этом ИМТ колебался от 18,3 до 31,4 кг/м 2 в целом, а у лиц с повышенным ИМТ — от 27,2 до 31,4 кг/м 2 .

ГП у 39 (62,9 %) пациенток сопровождалась следующими гинекологическими заболеваниями: гипоплазия матки I–II степени — у 22 (35,4 %), III степени — у 3 (4,8 %), хронический аднексит — у 11 (17,7 %) и миома матки — у 3 (4,8 %). ГП в чистом виде встречалась только у 10 (16,1 %).

Для оценки качества менструального цикла нами изучались базальная температура и фолликулометрия. Результаты базальной термометрии (БТ) характеризовались тремя параметрами: монофазная температура — у 51 (82,2 %), укорочение гипертермической фазы — у 7 (11,3 %) и двухфазная — у 4 (6,4 %), т.е. у 95 % БТ была отклонена от нормы. Фолликулометрия позволила выявить в 45 случаях (72,6 %) ановуляцию, в 5 (8,1 %) — атрезию фолликула и в 12 (19,3 %) — персистенцию фолликула (табл. 4).

Как упоминалось выше, в нашем исследовании участвовали 62 женщины, из которых 37 (59,7 %) имели микропролактиному, 25 (40,3 %) — макропролактиному. Их них локализация АГ определялась магнитно-резонансной томографией (МРТ) у 53 (85 %), компьютерной томографией (КТ) — у 9 (15 %) больных.

Исследованиями последних лет доказано, что ГП является одной из частых причин ЭБ у женщин [7, 8]. Согласно поставленным задачам, нами изучены уровни гормонов гипофиза и яичников у исследуемых нами женщин.

Исследовались уровни ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, СТГ, а также эстрадиола, тестостерона, прогестерона, кортизола, ДГЕA-С.

Так, уровень ЛГ варьировал у пациенток данной группы от 0,15 до 7,47 мМЕ/л и в среднем составил 3,04 ± 0,98 мМЕ/л. Фолликулостимулирующий гормон варьировал от 1,2 до 15,0 мМЕ/л, в среднем — 11,4 ± 0,83 мМЕ/л. Исследование уровня тиреотропина было немаловажным, хотя из исследования были исключены случаи первичного гипотиреоза. Уровень ТТГ колебался в пределах от 0,05 до 6,1 МЕ/л и в среднем составил 2,27 ± 0,3 МЕ/л. Учитывая данные литературы о стимулирующих рост аденом уровнях СТГ, нами исследовались его значения, которые варьировали от 0,07 до 5,2 нг/мл и в среднем составили 4,3 ± 0,19 нг/мл. Уровень эстрадиола колебался от 9,9 до 115,0 нг/мл и в среднем составил 43,3 ± 3,2 нг/мл. Уровень гипоэстрогенемии до 30 нг/мл имел место у 25 больных (40,3 %), от 30 до 100 нг/мл — у 31 (55 %) и более 100 нг/мл — у 6 (9,6 %). То есть пиковые значения эстрогенов зарегистрированы только у 9,6 % женщин, 40,3 % имели гипоэстрогенемию и 50 % — средненормальные значения эстрогенов.

Прогестерон, как важный фактор полноценности лютеиновой фазы, претерпевал значительные отклонения. У наших пациенток его уровень варьировал от 0,1 до 3,9 пг/мл и в среднем составил 1,20 ± 0,14 пг/мл. Заслуживает внимания тот факт, что одним из серьезных отклонений в гипофизарно-яичниковой функции оказалось нарушение секреции прогестерона. Так, у 38 ( 61,2 %) женщин уровень прогестерона был ниже 1 пг/мл, у 17 (27,4 %) — от 1 до 4,0 пг/мл, и у 7 (11,3 %) — выше 4 пг/мл. Если судить только по уровню прогестерона, то только 11,3 % женщин с ГП могли иметь полноценную лютеальную фазу менструального цикла.

Гиперандрогению при пролактиномах связывают с вторичным поликистозом яичников. В исследуемом нами научном проекте факт гиперандрогении (более 0,8 нг/мл) выявлен у 12 больных (19,3 %) и нормоандрогения имела место у 50 (80,6 %). В целом уровень тестостерона колебался от 0,1 до 1,42 и в среднем составил 0,60 ± 0,03 нг/мл.

Далее нами исследовались уровни кортизола как вторичного фактора, усугубляющего лечение и исход как аденомы, так и фертильной функции. Кортизол у наших пациенток варьировал от 276,3 до 772 нг/мл и в среднем составил 568,02 ± 24,40 нг/мл. И наконец, уровни пролактина были повышенными у всех наших больных и варьировали от 37,9 до 186,3 нг/мл, в среднем 77,4 ± 11,4 нг/мл. При этом уровни ПРЛ разделили на 2 группы: до 100 нг/мл, которые имели место у 30 (48,3 %), и более 100 нг/мл — у 32 (51,6 %).

Как видно из табл. 4, у больных с пролактиномами в значительной мере преобладали случаи ановуляции (72,6 %) с монофазной кривой БТ.

Способы медикаментозной коррекции бесплодия при пролактиномах

Прошедшее столетие ознаменовано значительными достижениями в области диагностики и лечения женского бесплодия, и на рубеже веков можно с уверенностью говорить о принципиальном решении этой проблемы на имеющемся уровне наших знаний. Так, после установления основных причин и механизмов развития бесплодия у наших пациенток с пролактиномами нами сделана попытка индукции фертильности. Результаты исследования показали следующее.

В группе больных с пролактинсекретирующими АГ были 62 женщины. Из них 47 (75,8 %) больных были вновь выявленными, 14 (22,6 %) лечились у гинеколога, 11 (17,7 %) больных находились под наблюдением и лечились у гинекологов и эндокринологов. На момент взятия на учет из 62 больных только 17,7 % имели правильный диагноз, но терапия инфертильности все же была без­успешной. По используемым методам лечения больные распределялись следующим образом: 1 больная (1,6 %) получила лучевую терапию, 3 (4,8 %) больным проведено хирургическое удаление АГ, медикаментозное лечение применялось у 11 (17,7 %) больных (различные комбинации).

Нами установлено, что при пролактиномах механизм развития бесплодия сводился в целом к ановуляции, развившейся вследствие нарушения реализации связей в системе гипоталамус — гипофиз — яичники. Ввиду этого принцип лечения гиперпролактинемического женского бесплодия заключался в обеспечении процесса овуляции. Сложность данного процесса в нашем исследовании заключается в том, что, несмотря на наличие единого фактора, вызвавшего бесплодие, то есть ГП, механизмы развития ановуляции были различными.

Так, из 62 женщин у 37 (60 %) (первая подгруппа больных) достижение стойкой гиперпролактинемии в течение 1 года сопровождалось самостоятельным восстановлением процесса овуляции; из них у 12 (19,3 %) беременность наступила самостоятельно; у 8 (12,9 %) — после дополнительной стимуляции антиэстрогенами и у 17 (46 %) беременность не наступила без причин. При этом в 13 (35 %) случаях беременность закончилась родами, в 2 (3,2 %) был медицинский аборт.

Вторую подгруппу женщин составили 12 (19,3 %) больных, у которых ГП сопровождалась снижением уровня ЛГ и повышением ФСГ, нормоэстрогенемией и нормальным уровнем прогестерона. Эта группа больных после восстановления уровня ПРЛ была стимулирована кломифенцитратом в дозе 50–100 мг в течение трех циклов, которые закончились наступлением беременности в 3 (25 %) случаях. У оставшихся 9 (75 %) пациенток совместно с гинекологами использовали стимуляторы овуляции прямого действия — человеческий хорионический гонадотропин (ХГ) в дозе 10 000 Ед в/м однократно к кломидам. Данный способ индукции способствовал наступлению беременности у 5 (42 %) женщин. В целом из 12 (19,3 %) женщин с дисгонадотропной ановуляцией у 8 (67 %) наступила беременность, которая в 7 (58,3 %) случаях закончилась рождением ребенка, а в 1 (8,3 %) случае на пятом месяце была прервана из-за прогрессирующей ГП.

Третью подгруппу составили 3 (4,8 %) женщины, у которых имело место нарушение соотношения ЛГ/ФСГ в 2,5 и более раза и гиперандрогенемия. Этой группе больных была проведена длительная патогенетическая терапия, направленная на коррекцию клинико-гормональных проявлений СПКЯ на фоне малых доз парлодела (2,5 мг на ночь ежедневно). Этим женщинам был назначен метформин 500 мг 3 раза в день + диане-35 в течение 6 месяцев. Нормализация метаболических нарушений, гормонального профиля закончилась восстановлением овуляции в 2 (67 %) случаях, 1 (33 %) пациентке рекомендована лапароскопическая коррекция СПКЯ. В целом из 3 (4,8 %) больных в 2 (67 %) случаях наступила беременность, закончившаяся родами.

Четвертую подгруппу составили 10 женщин (16,1 %), у которых была диагностирована гиперпролактинемическая гипергонадотропная яичниковая недостаточность. Следует отметить, что в 3 случаях (30 %) женщины данной группы имели раннее начало гиперпролактинемического синдрома в пубертатном периоде, в 5 (50 %) — в 16–17 лет и в 2 случаях (20 %) — в 20 лет, что способствовало развитию первичной яичниковой недостаточности. У больных данной подгруппы после подготовительной коррекции нарушений гипоталамо-гипофизарной системы использовали циклическую гормональную терапию в виде эстроген-гестагенной терапии с целью насыщения организма половыми гормонами, формирования рецепторного аппарата в органах-мишенях и трансформации эндометрия. При этом предпочтение отдавали препарату прогенова 0,002 в таблетках, действующее вещество — эстрадиолвалерат, содержащему натуральные эстрогены, в дозе 1–2 таблетки в течение 15–21 дня по схеме и дюфастону по 10 мг 2 раза в сутки с 16-го дня менструального цикла по 10 дней. Данная схема лечения проводилась до 1 года. В течение первого полугодия беременность наступила у 3 (30 %) пациенток. Во втором полугодии у оставшихся 7 (70 %) женщин дополнительно применяли комбинацию кломифенцитрата + ХГ, в результате у 5 (50 %) больных наступила беременность, которая в 4 (40 %) случаях закончилась родами, в 1 (10 %) — невынашиванием беременности и выкидышем на 9-й неделе беременности. Итак, в данной группе женщин в 8 из 10 случаев (80 %) наступила беременность, которая в 7 (70 %) случаях закончилась родами.

Подводя итог процессу индукции фертильности при ГП, обусловленной пролактинсекретирующей АГ, необходимо отметить, что в 39 (63 %) случаях из 62 наступила беременность, которая в 29 случаях (46,7 %) закончилась родами (17 мальчиков и 12 девочек), в 8 (13 %) случаях — выкидышами и в 2 (3,2 %) — медицинским абортом. При этом у 23 (37 %) пациенток наши усилия были безуспешными. Следует отметить, что позитивные результаты имели женщины с гиперпролактинемической гипергонадотропной яичниковой недостаточностью. У больных данной группы в 8 случаях (80 %) из 10 наступила беременность.

Более того, приводя различные схемы индукции овуляции при бесплодии, развившемся на фоне пролактином, необходимо отметить, что они должны модифицироваться в зависимости от особенностей каждой конкретной ситуации и характера фолликулогенеза в яичниках.

Выводы

1. Гиперпролактинемическое бесплодие характеризуется гормональными нарушениями и в основном сопровождается снижением уровней гонадотропинов (59,6 %), дисгонадотропинемией (повышение ФСГ и снижение ЛГ) (19,3 %) и изредка СПКЯ (4,8 %) и первичной яичниковой недостаточностью (16,1 %).

2. Индукция фертильности при пролактиномах должна быть строго индивидуальной, поэтапной и базировать на мониторинговых показателях уровня гормонов, МРТ/КТ исследованиях, полей зрения и фолликулометрии. Наиболее позитивной группой в плане восстановления фертильности являются больные со снижением ГН и сопутствующей первичной яичниковой недостаточностью.

3. Парлодел и каберголин являются не только препаратами выбора при лечении пролактином, но и эффективными стимуляторами фертильной функции как при микро-, так и при макроаденомах гипофиза в комплексе патогенетической терапии.