Международный эндокринологический журнал 2 (42) 2012

Одним з пізніх та частих ускладнень цукрового діабету (ЦД) 1-го типу у дітей і підлітків є діабетична полінейропатія (ДП), яка діагностується незадовільно, супроводжується вираженою клінічною симптоматикою і призводить до погіршення якості життя та ранньої інвалідизації хворого. ДП — комплекс клінічних синдромів, що уражають різні ділянки нервової системи в сукупності або поодинці. Вона може перебігати приховано і залишатися нерозпізнаною протягом тривалого часу, а може проявлятися суб’єктивними та об’єктивними симптомами. Поширеність ДП становить 50–70 % при тривалості діабету понад 10 років і до 7 % при вперше виявленому діабеті [1–3].

Діагностика ДП ґрунтується на ретельно зібраному анамнезі, клінічному неврологічному обстеженні, у разі необхідності — на даних електрофізіологічного дослідження. Типовими симптомами є відчуття жару в підошвах, нічні судоми м’язів, відчуття «повзання мурашок» по гомілках і стопах. При неврологічному дослідженні виявляються порушення чутливості за типом «шкарпеток» і «рукавичок», ослаблення сухожильних рефлексів, зниження вібраційної та температурної чутливості. Чим швидше вдається виявити ознаки полінейропатії та розпочати лікування, тим ефективніша терапія і кращий прогноз захворювання. При несвоєчасно наданому лікуванні й неефективності терапії розвиваються такі ускладнення полінейропатії, як синдром діабетичної стопи — виразки стоп, які можуть прогресувати до некрозу і гангрени і часто призводять до ампутацій.

Відповідно до сучасної теорії патогенезу, ДП — це патологія, що розвивається на тлі метаболічних і судинних порушень, притаманних ЦД. Абсолютний або відносний дефіцит інсуліну має провідне значення в механізмах виникнення ДП, яка є наслідком порушень структурно-функціонального стану та метаболічного дисбалансу в периферичних нервах.

На сьогоднішній день вважається, що причиною формування діабетичних ускладнень є комплекс метаболічних порушень, що виникають унаслідок гіперглікемії і недостатності інсуліну (рис. 1). Тому особливої уваги заслуговують процеси глікування білків, поліоловий шлях метаболізму, акумуляція сорбітолу, оксидативний стрес, зниження активності протеїнкінази С, вільнорадикальне руйнування клітинних мембран, а також порушення метаболізму вільних жирних кислот. На підставі результатів численних досліджень встановлено, що перелічені обмінні розлади мають пряме відношення до структурно-функціональних пошкоджень нервових закінчень.

Крім того, за умови розвитку ДП одночасно зі зниженням ендоневрального кровообігу розвивається гіпоксія нервових волокон. Саме вона є найважливішою причиною дисфункції нервів при ЦД. Особливе місце в розвитку діабетичних ускладнень належить оксидативному стресу. Одним із його наслідків є зниження концентрації оксиду азоту (NO), який має антипроліферативну і вазодилататорну властивість. Це призводить до погіршення кровопостачання нервових волокон і розвитку їх дисфункції.

Інтенсивність оксидативного стресу зростає також за рахунок пригнічення природної антиоксидантної системи, що реєструється в разі зменшення кількості таких тканинних її компонентів, як відновлений глутатіон, аскорбінова кислота, вітамін Е, а також зниження активності антиоксидантних ферментів. Оксидативний стрес супроводжується не тільки зниженням умісту та порушенням функціонування природних антиоксидантів, але й прогресуючим пошкодженням функції нервових волокон з подальшим розвитком діабетичної сенсорної полінейропатії (рис. 1) [2–10].

Альфа-ліпоєва кислота (АЛК) впливає безпосередньо на патогенез ДП. Вона є коензимом мітохондріального комплексу ферментів, у першу чергу — піруватдегідроколагенази і альфа-кетоглутарат-дегідрогенази. Основна її функція — участь в окислювальному декарбоксилюванні альфа-кетокислот у тканинах. Фармакологічні дози АЛК усувають обумовлене акумуляцією ацетил-коензиму А гальмування піруватдегідрогенази і таким чином сприяють нормалізації порушеного обміну в нервових клітинах [10–15].

АЛК безпосередньо впливає на фази кетогенезу і глюкогенезу, сприяючи утилізації та окисненню глюкози, покращує енергетичні параметри і протидіє енергетичним витратам у клітинах (тобто є біокаталізатором енергетичного обміну), позитивно впливає на аксональний транспорт і нормалізує анормальне надходження глюкози до нерва. Завдяки своїм антиоксидантним властивостям АЛК виводить вільні радикали, що утворюються в надміру внаслідок гіперглікемії, і зменшує шкідливий вплив на нервові клітини.

АЛК регенерує нервові волокна, стимулюючи зростання аксонів і їх розгалужень, що з часом сприяє відновленню нервової провідності. Результати останніх досліджень свідчать, що АЛК, залежно від дози, нормалізує рівень глутатіону в периферичних нервах, внаслідок чого поліпшуються їх електрофізіологічні параметри. Клінічний ефект АЛК із пришвидшенням нервової провідності, зменшенням порушень вібраційної і термочутливості проявляється у зменшенні болючих парестезій.

Для лікування ДП рекомендується парентеральне введення АЛК із подальшим переходом на її пероральний прийом у поєднанні з пероральним прийомом високих доз вітамінів B₁ і B₆. Як численні дослідження, так і власний багаторічний клінічний досвід показали доцільність такої терапії і практичну відсутність небажаних побічних ефектів. Лікування ДП може і повинно проводитися незалежно від основної терапії ЦД за умови першочергового досягнення компенсації ЦД. АЛК є специфічним засобом лікування полінейропатії, до того ж, на думку фахівців, терапія цього захворювання повинна проводитися не тільки діабетологами, а й терапевтами, сімейними лікарями [13–17].

У ході дослідження ALADIN 1995 року була підтверджена висока клінічна безпечність АЛК та визначене ефективне дозування — 600 мг/добу. Під час дослідження також було відзначено, що короткочасна терапія АЛК внутрішньовенно в дозі 600 мг/добу сприяє клінічному регресу основних проявів ДП. Під час ALADIN II у 1999 році було показано, що тривала пероральна терапія АЛК статистично вірогідно покращує нейрофізіологічні показники, зокрема, швидкість проведення по сенсорних і моторних нервових волокнах. Ефективність АЛК у терапії та профілактиці автономної кардіальної ней-ропатії була доведена в дослідженні DEKAN 1997 року. Внутрішньовенне введення АЛК протягом трьох тижнів у дозі 600 мг/добу сприяє клінічному регресу основних проявів ДП і поліпшенню показників нейрофізіологічних тестів (Sydney trial, 2002).

Внутрішньовенне курсове введення АЛК в дозі 600 мг/добу еквівалентне терапії per os 1800 мг/добу (ORPIL STUDY) [18–22].

Найбільш ефективне курсове застосування АЛК у дітей та підлітків: курс внутрішньовенних вливань по 600 мг/добу протягом 10–20 днів і подальший прийом препарату всередину по 600 мг/добу протягом 2–3 місяців. З профілактичною метою АЛК може бути призначена у вигляді таблеток по 300–600 мг/добу на тривалий термін.

Необхідно відзначити, що внутрішньовенні інфузії АЛК готують безпосередньо перед введенням, для цього вміст ампули (300–600 мг) розчиняють у 100–200 мл фізіологічного розчину. Готовий розчин необхідно захищати від сонячних променів, ретельно закриваючи його темним папером, оскільки АЛК під дією сонячного світла розкладається.

Закономірно постає питання: чи здатне курсове лікування АЛК протягом тривалого часу запобігати розвитку ДП? Імовірно, ні. Неможливо курсовим лікуванням повністю і на тривалий час загальмувати оксидативний стрес і тим самим проводити профілактику розвитку ЦД. Тому останнім часом накопичується все більше даних про тривале застосування АЛК із профілактичною та лікувальною метою.

У відділі дитячої ендокринної патології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка» протягом 2011 року проведено обстеження 500 хворих на ЦД 1-го типу. Вік хворих — від двох до 18 років. Тривалість захворювання становила від одного місяця до 12 років. Майже у 20 % дітей, які страждають від діабету, і у 70 % підлітків із цим захворюванням визначалася ДП, причому, у дітей спостерігалася, як правило, периферична форма, а у підлітків — як периферична, так і автономна нейропатія та їх поєднання. Однією з головних умов профілактики та лікування зазначених ускладнень є стабільна і максимальна компенсація метаболічних порушень. Усі хворі отримували інсулінотерапію за базисно-болюсною схемою.

Дослідження для діагностики ДН у хворих на ЦД типу 1 проводять вже через 1 рік після дебюту ЦД.

Перелік обов’язкових досліджень для діагностики ДН (Наказ МОЗ України № 254 від 27.04.2006):

1. Огляд ніг для виявлення сухості шкіри, гіперкератозу, мозолів, інфікованих уражень шкіри, порушеного росту нігтів.

2. Оцінка сухожильних рефлексів (колінного, ахіллового).

3. Оцінка тактильної чутливості (монофіламентом).

4. Оцінка больової чутливості (тупим кінцем голки).

5. Оцінка температурної чутливості.

6. Оцінка пропріоцептивної чутливості (сенситивна атаксія — нестійкість у позі Ромберга).

7. Визначення вібраційної чутливості (градуйованим камертоном).

8. Електроміографія (ЕМГ) — стимуляція сенсорного ікроножного нерва (n.suralis dextr.) та рухового (n.peroneus dextr.):

— амплітуда потенціалу дії;

— амплітуда М-відповіді швидкості поширення збудження.

9. Виявлення ортостатичної гіпотензії (зниження АТ ≥ 30 мм рт.ст. при зміні положення лежачи на положення стоячи).

10. Проба Вальсальви (пришвидшення ЧСС при напруженні, натужуванні).

11. Зміна ЧСС на вдиху та на видиху.

Для дослідження було відібрано 50 дітей та підлітків (1-ша група) з ознаками периферичної та автономної ДП 2А та 2Б стадії тяжкості, серед них 28 хворих мали скарги на біль у нижніх кінцівках. 2-гу групу становили 50 підлітків, які не мали клінічних ознак ДП, але при обстеженні в них була виявлена субклінічна форма ДП (1а та 1Б стадія). Ступінь тяжкості ДП визначали за класифікацією (табл. 1).

При огляді більшість хворих першої групи висловлювали скарги на швидку втомлюваність, погіршення самопочуття, біль, судоми, парестезії у нижніх кінцівках, які посилювалися вночі. У хворих також були скарги на втрату чутливості за типом «панчіх», порушення потовиділення та нерозпізнані гіпоглікемії.

Кардіопатія проявлялася в запамороченні при вставанні (прояв ортостатичної гіпотонії), у зниженні АТ при вставанні з ліжка — більше ніж на 30 мм рт.ст., аритмії, постійній тахікардії, тахікардії спокою, негативній пробі Вальсальви або брадикардії. Такі порушення були виявлені у 7 підлітків та однієї дитини.

Нейропатія шкіри з порушенням потовиділення (пітливість після прийому їжі (особливо гострої), сухість ніг) була встановлена у 4 підлітків.

Такі ознаки центральної нейропатії, як цереброастенічний синдром (неврозоподібний стан, порушення сну, зниження пам’яті, пригнічений стан, депресія) траплялися у 14 хворих; енцефалопатія (стійка органічна церебральна патологія з відповідними клінічними ознаками та змінами в неврологічному статусі) — у 2 хворих; дисциркуляторні розлади судинного генезу (запаморочення, шум у вухах, порушення темпу психічної діяльності) — у 7 хворих.

Основою профілактики розвитку ДП та її ускладнень у дітей і підлітків є не тільки заходи з компенсації основного захворювання, cприяння оптимізації обміну речовин, а й використання лікарських засобів, здатних гальмувати патомеханізм розвитку нейропатії. Речовиною, що безпосередньо впливає на патогенез нейропатії і в той же час оптимізує енергетичний обмін в нервових клітинах, і є АЛК.

Для лікування та профілактики розвитку ДП (було бажано досягти ідеального/оптимального глікемічного контролю (HbA1c < 7,0–7,5 %)), згідно з наказом МОЗ України № 254 від 27.04.06, використовували препарат АЛК Берлітіон. Його призначали за такою схемою: дітям з масою тіла до 20 кг — 200 мг/добу; від 20 до 40 кг — 300–400 мг/добу; понад 40 кг — 600 мг/добу. Препарат вводили внутрішньовенно краплинно на 100–200 мл 0,9% розчину натрію хлориду протягом 30–40 хв. щодня 10 днів; потім у таблетках таку ж саму добову дозу вранці за 30–45 хв. до прийому їжі протягом двох місяців.

Через 1 місяць лікування у 38 хворих повністю зникли симптоми периферичної полінейропатії, у решти вираженість симптомів значно зменшилася. На жаль, не спостерігалося позитивних зрушень у трьох дітей з автономною нейропатією, можливо, через недостатню тривалість лікування. При цьому у таких хворих не було відзначено компенсаторних зрушень і поліпшення показників вуглеводного обміну, що пояснюється поганою компенсацією ЦД у підлітків. Але і на тлі недостатньої компенсації основного захворювання Берлітіон специфічно впливає на клінічну картину нейропатії.

Біль у нижніх кінцівках повністю зник через 1 міс. лікування у 22 хворих і значно зменшився в 6 інших (1-ша група). Поліпшення показників вібраційної чутливості, що досягла максимуму через 1 міс., виявлено у всіх хворих. У подальшому, незважаючи на продовження лікування, вібраційна чутливість не змінювалася. Практично у всіх хворих зникли парестезії. Позитивна динаміка зазначених порушень сприяла поліпшенню якості життя хворих. Показники ліпідного обміну протягом всього періоду лікування залишалися практично постійними.

У 50 хворих із субклінічною формою ДП спостерігалося поліпшення самопочуття, зменшилася амплітуда коливань глікемії. Протягом подальшого терміну спостереження (від 3 до 9 місяців) ці хворі скарг, що притаманні ДП, не висловлювали.

Крім того, надане лікування призвело до регресу нейрофізіологічних порушень (за даними ЕМГ) з боку периферичних нервів нижніх кінцівок. Важливо зазначити, що поліпшення нейрофізіологічних параметрів більше реєструвалося в групі пацієнтів із менш вираженими нейрофізіологічними порушеннями. Це вказує на необхідність своєчасного застосування препаратів АЛК під контролем ЕМГ для досягнення кращих результатів при лікуванні полінейропатії та профілактиці їх розвитку у хворих на ЦД.

Таким чином, отримані результати свідчать, що препарат АЛК Берлітіон є високоефективним і безпечним засобом в комплексному лікуванні ДП у дітей та підлітків, хворих на ЦД 1-го типу. Застосування обох його форм запобігає розвитку та істотно зменшує клінічні прояви вже існуючої ДП, покращує компенсацію ЦД і сприяє швидкому поліпшенню загального стану і якості життя хворого.