Международный эндокринологический журнал 4 (44) 2012

Введение

Болезнь Иценко — Кушинга (БИК) и другие формы гиперкортицизма в детском и подростковом периоде наблюдаются редко. По данным Исследовательского фонда поддержки больных синдромом Кушинга (Cushing’s Support & Research Foundation, CSRF, www.CSRF.net, США, Массачусетс), созданного в 1995 г., частота встречаемости заболевания составляет 1 или 2 новых случая на 1 000 000 населения ежегодно. В целом 10 % всех случаев болезни — это синдром Кушинга у детей. В детском возрасте речь идет обычно о гиперплазии коры надпочечников; очень редко встречается опухоль коры надпочечников, крайней редко — базофильная аденома гипофиза.

Таким образом, для препубертатных детей с гиперкортицизмом причиной чаще является опухоль надпочечников. Более половины случаев опухоли коры надпочечников встречается у детей в возрасте до 3 лет, а 85 % — у детей младше 7 лет.

В настоящее время причиной этого заболевания у детей раннего возраста считают первичное увеличение объема ткани в результате новообразования клеток коры надпочечников. Иногда заболевают только дети в одной семье. Заболевание часто сочетается с миксомами (доброкачественная опухоль) сердца или кожи, опухолями яичек, гипофиза и молочных желез. В возрасте старше 7 лет первое место по частоте среди причин занимает двухстороннее увеличение надпочечников.

Классификация гиперкортицизма:

1. Болезнь Иценко — Кушинга (80–85 % случаев), или АКТГ­зависимый синдром Кушинга (АКТГ­секретирующая опухоль гипофиза), наблюдается преимущественно в постпубертате, т.е. у подростков чаще, чем у детей.

2. Синдром Иценко — Кушинга (15–20 % случаев), или АКТГ­независимый синдром Кушинга, преобладает в препубертате, то есть чаще у детей, чем у подростков. Так, адренальная аденома может встречаться примерно в 40–50 % случаев, адренальная карцинома —
~ 40–50 %, первичная пигментная узелковая болезнь надпочечников — редко, мaкроузелковая гиперплазия и аберрантные рецепторы — также редко.

3. АКТГ­ или кортиколиберин­эктопированный синдром Иценко — Кушинга наблюдается в 1–2 % всех случав гиперкортицизма.

4. Ятрогенный синдром Иценко — Кушинга.

5. Юношеский диспитуитаризм.

В литературе описан циклический синдром Кушинга, для которого характерно 3 пика и 2 спада секреции кортизола [11]. Заболевание встречается реже, чем нециклический синдром Кушинга, и может также наблюдаться в детском возрасте. У этих больных продолжительность цикла гиперкортицизма может быть как постоянной, так и варьировать от нескольких дней до нескольких месяцев. Всего в литературе описано 65 подобных случаев [12].

Манифестация симптомов. Первые признаки могут появиться уже в период новорожденности, а в возрасте до 1 года встречаются у 40 % больных. Среди больных раннего возраста девочек в 3 раза больше, чем мальчиков, и причиной заболевания обычно являются опухоли коры надпочечников — карцинома, аденома. У маленьких детей болезнь проявляется в более тяжелой форме и выражена резче, чем у взрослых.

Специфические симптомы БИК у детей. Уменьшение линейного роста наряду с нарастающим ожирением [1]. Рост замедляется в силу ряда причин: избыток глюкокортикоидов подавляет секрецию ГР (гормона роста); ожирение в свою очередь также снижает секрецию ГР; эффект сдавления массы опухоли ГР­секретирующих клеток.

Авторы одной публикации указывают на то, что при обследовании детей с БИК ими был обнаружен полиморфизм гена рецептора ГР, что приводило к делеции или ретенции exon 3. Это послужило основой для предлагаемой ими гипотезы о полиморфизме рецептора ГР, что может служить причиной задержки роста у детей с БИК [3].

Особенности течения. У детей старшего возраста заболевание встречается с одинаковой частотой как у мальчиков, так и у девочек. Отмечается повышенная восприимчивость к инфекциям. Дети с болезнью Иценко — Кушинга обычно очень слабые. Иногда это заболевание у детей сочетается с врожденными пороками развития.

Клиническая симптоматика у детей и подростков. Наиболее важные и ранние симптомы БИК у детей — это прогрессирующее ожирение, снижение скорости роста, повышение артериального давления, а также преждевременный (нередко) рост волос в области наружных половых органов. Другие симптомы включают лунообразное лицо, головные боли, раздражительность, истончение кожи, багрянистые изменения на коже, напоминающие синяки, усталость, гипергликемию и истончение рук и ног.

У детей допубертатного периода имеет место преждевременное половое развитие (ППР), в то время как при начале БИК в постпубертатном периоде — задержка полового развития (ЗПР).

В табл. 2 приведены клинические признаки гиперкортицизма у детей и взрослых в сравнительном аспекте.

Хронический избыток глюкокортикоидов пагубно сказывается и на половом развитии подростков. Как известно, АКТГ в первую очередь стимулирует синтез кортизола, альдостерона, андрогенов в надпочечниках. Избыток андрогенов и кортизола приводит к угнетению гонадотропной функции гипофиза, что сопровождается нарушением половой функции — задержкой пубертата. С другой стороны, явления гипогонадизма при БИК вызваны снижением секреции лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, что обусловлено также эффектом сдавления массы опухоли гонадотропных клеток [10]. У девочек после начала менструаций иногда наступает полное их прекращение. Избыточное производство андрогенов вызывает появление угрей, гирсутизма, иногда — вирилизацию.

Созревание скелета обычно замедлено, но может быть и нормальным. У детей с признаками БИК костный возраст, как правило, отстает от хронологического в среднем на 2 года. Нередко отмечают остеопороз, характеризующийся снижением плотности костей, наиболее выраженный на рентгеновских снимках позвоночника. Возможны патологические переломы [4].

Незначительное оволосение, которое более характерно для БИК, обусловлено умеренным повышением образования андрогенов гиперплазированной корой надпочечников.

Диагностика заболевания. Лечащий врач прежде всего должен сравнить динамику фото ребенка за несколько лет. Необходимо выполнить антропометрические измерения (рост, вес, скорость роста, индекс стандартного отклонения роста, веса и др.) на основе росто­весовой карты Таннера — Вайтхауза. Определить уровень свободного кортизола в суточной моче и в крови. Повышение кортизола плазмы в полночь является ранним сенситивным маркером БИК. Исследовать ритм секреции кортизола крови в течение суток. Определить уровень АКТГ крови. МРТ (КТ) гипофиза и надпочечников, грудной клетки. Проба с дексаметазоном.

Цель исследования — изучить структуру причин гиперкортицизма в детском, подростковом и юношеском возрасте по данным ретроспективного анализа.

Материал и методы исследования

Нами был выполнен ретроспективный анализ архив­ных данных историй болезней пациентов с различными формами гиперкортицизма в возрасте от 9 до 21 года из трех отделений (детское отделение, отделение эндокринной хирургии и отделение нейроэндокринологии) РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз за период с 1999 по 2011 г. Всего за этот период было госпитализировано 39 больных с различными формами гиперкортицизма, из них мальчиков — 19 (48,7 %), девочек — 20 (51,3 %). Средний возраст мальчиков составил 16,05 года, а девочек — 16,15 года.

Всем больным был выполнен спектр исследований, включавший изучение эндокринного статуса, общеклинические, биохимические, гормональные (АКТГ, соматотропный гормон, кортизол, ритм секреции кортизола, пролактин, малая и большая пробы с дексаметазоном, свободный кортизол мочи и др.), рентгенологические (КТ/МРТ турецкого седла и надпочечников, рентгенограмма грудной клетки) и другие исследования.

Результаты исследования

В зависимости от причин гиперкортицизма нами были выделены 5 групп больных: первая группа — БИК — 26 (66,6 %) чел., вторая группа — синдром Иценко — Кушинга — 4 (10,3 %), третья — юношеский диспитуитаризм — 7 (18 %), четвертая группа — ожирение с нарушением ритма секреции АКТГ/кортизола — 1 (2,5 %) и пятая группа — ятрогенный гиперкортицизм — 1 (2,5 %). Все больные получили консервативную терапию, при этом операцию по удалению одного надпочечника выполнили 4 больным второй группы, лучевую терапию гипофиза — двум больным первой группы, трансназальную селективную гипофизэктомию (ТСГ) — двум больным первой группы. В послеоперационном периоде у одного больного первой группы наблюдался рецидив роста опухоли гипофиза. Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл. 3.

Исследование гормонального статуса выявило, что у больных всех групп средний уровень базального кортизола был повышен — в среднем 953 нмоль/мл, в то время как базальные уровни АКТГ достоверно не повышались (43 пг/мл) ни в одной из групп. У пациентов первой группы был обнаружен тотальный гиперкортицизм: суточный ритм секреции кортизола был нарушен и в среднем достигал уровней 1200 нмоль/мл (8 ч) — 1005 нмоль/мл (18 ч) — 971 нмоль/мл (24 ч). Проведение большой пробы с дексаметазоном у больных первой и второй групп выявило соответствующие изменения, а именно: в первой группе отмечалось достоверное снижение уровня кортизола (в среднем до 234 нмоль/л), в то время как у больных остальных групп достоверного снижения более чем на 50 % не отмечалось. В табл. 4 приведены средние значения кортизола и АКТГ по группам.

КТ/МРТ гипофиза выявило следующие изменения: у 26 больных с БИК имели место микроаденомы гипофиза интраселлярной локализации, при этом у всех больных первой группы наблюдалась двусторонняя гиперплазия надпочечников. Среди больных же второй группы наблюдались: односторонняя опухоль надпочечника — у одного, гиперплазия надпочечников — у трех больных. Поля зрения и острота зрения у всех больных были в норме.

В табл. 5 представлена частота осложнений гиперкортицизма в целом во всех группах больных.

Следует отметить, что ни у одного ребенка в допубертатном периоде стрий нами на наблюдалось.

Среди сопутствующих заболеваний наблюдались: хронический пиелонефрит — 4 (10,2 %) чел., хронический гепатит — 6 (15,4 %), диффузный зоб I–II ст. — 5 (12,8 %), астеноневротический синдром — 3 (7,7 %), гипотиреоз — 3 (7,7 %), хронический гломерулонефрит — 2 (5,1 %) чел., хронический холецистит — 2 (5,1 %), хронический колит — 1 (2,5 %), хронический панкреатит — 1 (2,5 %), анемия — 1 (2,5 %), внутричерепная гипертензия — 1 (2,5 %).

Обсуждение данных литературы и полученных результатов

В литературе нет сведений о частоте ППР и ЗПР у детей и подростков с БИК, об особенностях нарушений полового развития, времени наступления пубертата и др. Имеются сообщения как об ускорении скелетного развития, так и об отставании его более чем на 2 года [6, 7].

Имеется сообщение (США), включавшее 33 детей с БИК (17 девочек и 16 мальчиков). Средний возраст — 13 лет. Типичные симптомы: ожирение (91 %), задержка роста (83 %), лунообразное лицо (61 %), гирсутизм (58 %), головные боли (45 %), абдоминальные стрии (42 %), акне (3 %), аменорея (24 %), АГ (24 %). В 67 % случаев при МРТ выявлена опухоль гипофиза. 55 % пациентов подверглись адреналэктомии и 45 % — гипофизэктомии. Через 44 мес. после лечения признаки ремиссии сохранялись у 91 % детей [5].

Имеется другое сообщение (Индия), в котором авторы предлагают свой 20­летний опыт наблюдения (1988–2008) за 48 детьми и подростками (29 мальчиков и 19 девочек) с БИК. Средний возраст — 14,5 года. 27 (56 %) больных достигли ремиссии благодаря трансназальной гипофизэктомии, особенно в случае микроаденомы (75 %). 8 больных после ТСГ подверглись радиотерапии, из них у четырех наступила ремиссия. Отмечают, что ремиссия труднее наступает в случае макроаденомы и после первой операции, что является причиной повторной ТСГ [6].

По данным других авторов, первичная пигментирующая узелковая болезнь надпочечников также может быть причиной синдрома Кушинга. Это редкое заболевание надпочечников, характеризующееся гиперсекрецией кортизола. Сообщается о случае заболевания у девочки 7 лет. Оно является редкой причиной синдрома Кушинга. Клиника типична для БИК у детей. Больная была подвергнута адреналэктоми. На второй год после операции кортизол мочи был повышен. Остеопения. После операции отмечен скачок роста, но рост оставался низким следующие 2 года. При достижении возраста пубертата в терапию были включены агонисты гонадолиберина, что инициировало скачок роста. Через 5 лет — адреналэктомия слева. В целом наступила ремиссия [8].

АКТГ­эктопированный синдром Кушинга у детей встречается редко. Об этом сообщают авторы из Франции в мультицентровом исследовании, объединившем 18 клиник. По их данным, наблюдали 10 подростков в возрасте от 14 до 20 лет с 1985 по 2008 г. 8 больных имели высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли: 5 — бронхиальные карциноиды, 1 — опухоль медиастинального лимфоузла, 1 — тимуса. Один больной страдал малодифференцированной карциномой вилочковой железы, еще один — стромальной опухолью печени. 9 больных после удаления опухоли достигли ремиссии. Один больной умер. Авторы также рекомендуют выполнять у детей весь диагностический спектр исследований, как и у взрослых [9].

Синдром Мак­Кьюна — Олбрайта — редкое заболевание, которое также может протекать с синдромом Кушинга. Оно включает полиоссальную фиброзную остеодисплазию, преждевременное половое развитие и пятна цвета кофе с молоком, которые характеризуются равномерной светло­коричневой окраской. Синдром чаще встречается у девочек и обусловлен соматической мутацией гена, кодирующего Gs альфа­белок. Пятна более крупные, чем при нейрофиброматозе, имеют неровные границы и нередко — одностороннюю локализацию, обрываясь у срединной линии. Могут встречаться при этом и другие эндокринные заболевания: тиреотоксикоз, синдром Кушинга (билатеральная адренальная аденома), акромегалия.

Полученные нами результаты подтверждают данные литературы о доминировании АКТГ­зависимого синдрома Кушинга в подростковом периоде: число мальчиков и девочек с кортикотропиномами, средний возраст которых составил 16 лет, достигало 26 (66,6 %) из 39, в то время как АКТГ­независимый встречался всего в четырех случаях (10,2 %). Вместе с тем больных с ППР мы не наблюдали.

Выводы

1. Среди больных с различными формами гиперкортицизма в данном возрастном периоде преобладали пациенты с болезнью Иценко — Кушинга, то есть с микроаденомами гипофиза, — 26 чел. (66,6 %) по сравнению с пациентами с синдромом Иценко — Кушинга — 4 (10,2 %).

2. В постпубертатном периоде из манифестаций БИК чаще всего наблюдалась ЗПР — 18 больных (46,1 %).