Международный эндокринологический журнал 4 (44) 2012

Регуляція репродуктивної функції протягом багатьох років привертає постійну увагу науковців. Усталене положення щодо прямої участі статевих гормонів у регуляції репродуктивної системи через гіпоталамічні структури (синтез і секрецію люліберину, гонадотропінів, пролактину тощо) на сьогодні вимагає певних уточнень [1].

Численні дослідження, проведені експериментально (на самцях і самках), та клінічні спостереження серед осіб чоловічої та жіночої статі свідчать про вплив шишкоподібної залози (ШЗ) на репродуктивну функцію. Одним із факторів, що забезпечує гальмівний ефект ендокринних функцій, виступає мелатонін (МТ) — гормон шишкоподібної залози.

Минуло майже 35 років із часу, коли видатним вітчизняним вченим академіком В.І. Грищенком була опублікована наукова праця «Роль эпифиза в физиологии и патологии женской половой системы» (Харьков, 1979, 248 c.). Це одне з перших видань, у якому найбільш повно і вичерпно розкрита участь ШЗ у патогенезі акушерських ускладнень та гінекологічних захворювань: у перебігу нормальної вагітності, підготовці організму жінки до пологів та їх завершення, лактації, патогенезі недоношування та переношування, слабкості пологової діяльності та ін. Визначальним виявилося не тільки узагальнення досягнутого, але й окреслення майбутніх пошуків у розкритті участі ШЗ, зокрема МТ та нейропептидів у складному функціонуванні жіночої репродуктивної системи.

Оцінка різних ланок ендокринної регуляції репродуктивної функції достатньо складна, що викликане циклічними коливаннями в різні періоди життя, відсутністю чіткої специфічної реакції на різні впливи, видовою приналежністю тварин тощо (рис. 1).

Давно доведена здатність ШЗ до секреції антигонадотропних факторів, серед яких вагоме місце посідає мелатонін — один з універсальних інгібіторів ендокринних функцій.

Мелатонін — гормон ШЗ, синтез якого виникає на 6–7­му тижні вагітності. У період новонародженості та раннього дитинства секреторна активність зростає й у віці 10–40 років досягає максимального рівня. У подальшому з віком рівень МТ у крові знижується, проте характер добової ритмічності його концентрації не зазнає суттєвих змін.

Показано (Grive, 1966), що ін’єкція МТ гальмує статеву активність і викликає затримку еструсу в щурів. R.J. Wurtman et al. (1963) спостерігали, що МТ у дозі 1,0 мг на добу затримує строки відкриття піхви, зменшує масу яєчників, подовжує стадію діеструсу щурів. Такий ефект не властивий іншим аналогам МТ — серотоніну, N­ацетилсеротоніну, 6­гідроксимелатоніну.

У присутності МТ у зрізах яєчників блокується утворення естрогенових метаболітів (L. Debeljuk et al., 1971). Однак Nait et al. (1969) вказують, що не існує прямої кореляції між прискоренням синтезу МТ у ШЗ і розвитком гонад у щурів.

Вважають (С.В. Герман, 1993), що МТ надходить у кровотік при підвищенні його рівня в ШЗ шляхом пасивної дифузії за концентраційним градієнтом. Існує припущення, що цей гормон секретується переважно у спинномозкову рідину.

МТ є регулятором і коректором ендокринних ритмів відносно екзогенних ритмів довкілля (Н.К. Малиновская, 1998).

До центральних органів репродуктивної системи належать преоптичне та аркуатне ядра гіпоталамуса (А.С. Пустовалов і співавт., 2003). У процесах взаємодії центральних репродуктивних структур бере участь ШЗ шляхом синтезу МТ. Зокрема, у преоптичному ядрі відбувається синтез люліберину (W.J. Kuenzel, S. Blahser, 1991). 

Після хронічного введення МТ помітно збільшується переріз нейронів преоптичного (41,4 ± 0,8 мкм²) та аркуатного (46,2 ± 0,8 мкм²) ядер. Внаслідок епіфізектомії розміри зазначених ядер вірогідно зменшуються (А.С. Пустовалов і співавт., 2003). Автори зазначають, що ефекти змін у гіпоталамусі та гіпофізі залежать від наявності чи відсутності ШЗ.

Пінеалоцити ШЗ синтезують за циркадіанним ритмом МТ, гормон фотоперіодичності, який гальмує секрецію гонадоліберину гіпоталамусом та гонадотропінів передньою часткою гіпофіза, що забезпечує інгібування функції гонад (В.Н. Анисимов и соавт., 2003; В.А. Исаченков, 2002).

На думку Е.И. Чазова, В.А. Исаченкова (1974), МТ не конкурує з гонадотропінами гіпофіза в процесі компенсаторної гіпертрофії яєчників, а має значення у початковій реакції нейтральних структур щодо гіперсекреції гонадотропінів, індукованої видаленням гонад.

ШЗ бере участь у регуляції гонадотропної функції гіпофіза. Вплив ШЗ опосередковується через гонадотропіни шляхом зниження їх продукції або пригнічення їх ефектів.

МТ, що синтезується ШЗ, гальмує у самок естральний цикл. При стимуляції гонад знижується синтез МТ у ШЗ (R.J. Wurtman, J. Axelrod, 1964).

Крім того, МТ здатний безпосередньо впливати на синтез стероїдів у яєчниках, що доведено in vitro на гранульозолютеальних клітинах людини (M.M. Woo et al., 2001).

Ефекти МТ опосередковуються його рецепторами МТ1 і МТ2, які експресуються в антральних фолікулах та жовтому тілі (J.M. Soares et al., 2003). Мелатонінові рецептори сполучені з G­білком (C.J. Schuster, 2007) і присутні в ЦНС та периферичних тканинах всіх ссавців і людини зокрема. Однак у супрахіазматичних ядрах гіпоталамуса і pars tuberalis аденогіпофіза МТ­рецепторів найбільше. Їх кількість залежить від рівня МТ, що синтезується в ШЗ, фотоперіоду, циркадіанного годинника, димеризації рецепторів тощо. На сьогодні МТ­рецептори становлять терапевтичний інтерес при лікуванні патологічних станів, спричинених дезорганізацією циркадіанних та сезонних ритмів (депресія, цукровий діабет, серцево­судинні і метаболічні хвороби та ін.). МТ спроможний прямо спричиняти антистресогенні ефекти (S. Cos, E.J. Sanchez­Barcelo, 2000).

Доведена селективність дії МТ щодо L­рецепторів естрогену. Цей ефект зумовлений здатністю МТ взаємодіяти як антагоніст із кальмодуліном. При цьому МТ викликає конформаційні зміни комплексу естроген­L­кальмодулін, що порушує зв’язування комплексу з ДНК і запобігає естроген­L­залежній транскрипції (del Rio B. et al., 2004).

Циркадіанний ритм МТ плазми крові гальмується у пацієнтів з естрогенпозитивними рецепторами, але не з естрогеннегативними (C. Bartsch et al., 1991).

Отримані чіткі експериментальні та клінічні докази участі ШЗ в організації циркадіанних ритмів фолікулостимулювального та лютеїнізуючого гормонів гіпоталамо­гіпофізарної ділянки (L.P. Niles et al., 1979). Так, нічне зростання концентрації МТ збігається з залежним від сну підвищенням вмісту ЛГ після настання статевої зрілості (C. Sklar et al., 1978).

Крім того, циркадіанна ритмічність у здорових пацієнтів є адаптивним процесом, спрямованим на адекватне забезпечення процесів життєдіяльності шляхом чітких регуляторних зв’язків між центральними циркадіанними осциляторами нейроендокринної системи та її периферичними ланками.

Величина захисного ефекту адаптації має генетичну складову.

Синхронізаторні впливи циркадіанного контролю репродуктивної функції спрямовуються від супрахіазматичних ядер гіпоталамуса до гіпофіза і ШЗ (Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, 2000).

Важливим синхронізуючим фактором, який впливає на циркадіанні ритми індолів, виступає світло.

Подовження фотоперіоду гальмує синтез МТ у ШЗ, що зумовлює передчасне статеве дозрівання. І навпаки, при утримуванні тварин в умовах постійної темряви різко активується функція ШЗ, підвищується секреція МТ, що супроводжується антигонадотропним ефектом (J. Arendt, 1995). Проте існує і протилежна думка (И.И. Дедов, В.И. Дедов, 1992), згідно з якою в «запуску» статевого дозрівання МТ не виконує суттєвої ролі.

Вплив ШЗ на організм зумовлений адаптивним характером змін при дії екстремальних чинників довкілля і, особливо, залежно від тривалості фотоперіоду. За різних режимів освітлення (тривала темрява, постійне освітлення) зазнає змін ендокринно­метаболічний статус організму, що викликає зрушення пристосувальних реакцій до умов зовнішнього середовища.

Ефекти ШЗ, що долучаються до складної системи нейроендокринних взаємодій і виникають у відповідь на надзвичайного характеру впливи, значною мірою залежать від стану організму (И.А. Виноградова, 2005; И.А. Виноградова, И.В. Чернова, 2006).

Біологічні ефекти МТ передаються переважно через МТ1 та МТ2­рецептори, які присутні в ЦНС і в периферичних тканинах різних видів тварин. Однак супрахіазматичні ядра гіпоталамуса і pars tuberalis гіпофіза містять МТ­рецептори у більшості видів. Кількість та функціональний статус МТ­рецепторів залежать від фотоперіоду, циркадіанного годинника та їх димеризації (C.J. Schuster, 2007).

Виконуються поглиблені дослідження молекулярних механізмів циркадіанних ритмів. Описано 9 специфічних генів, що генерують внутрішньоклітинні циркадіанні коливання і частково окреслені механізми їх формування (P.J. Lowrey, S. Takahashi, 2000; L.P. Shearm et al., 2000).

Відомо, що в розвитку і функціонуванні яєчників задіяно 504 гени, а матки — 1859 генів.

Характеризуючи молекулярний механізм антиестрогенних ефектів МТ варто вказати, що він діє як антагоніст кальмодуліну, викликає конформаційні зміни комплексу естроген­L­кальмодулін, що призводить до порушення зв’язування гормон­рецептор­кальмодулінового комплексу з ДНК і тим самим запобігає естроген­b­залежній транскрипції (П.П. Сороган и соавт., 2007).

Під дією фізіологічних доз МТ за участі ядерних та мембранних МТ­рецепторів відбувається гальмування теломеразної активності цілої низки клітин (M.M. Leon­Blanco et al., 2004).

Модуляція МТ клітинного циклу здійснюється шляхом впливу на активність теломерази, фермента, що відповідає за елонгацію теломерів лінійних хромосом еукаріот і підтримує цілісність та сталість хромосомної структури.

Останніми роками виконуються різнопланові дослідження щодо виділення пептидних гормонів із ШЗ, які забезпечують функції сезонної і добової модуляції репродуктивної системи, ендокринних залоз та імунокомпетентних клітин (Р.И. Коваленко, 2003). Показано, що вплив пептидів ШЗ опосередковується через зміну секреції окситоцину.