Международный эндокринологический журнал 2 (50) 2013
Вернуться к номеру
Место глибенкламида в диалектике современной сахароснижающей терапии с позиций безопасности и кардиопротекции
Авторы: Панькив В.И., Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
Рубрики: Кардиология, Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Введение
В настоящее время хорошо известно, что сахарный диабет (СД) 2го типа — хроническое заболевание, имеющее прогрессирующее течение. Действительно, нарушение секреции инсулина bклетками поджелудочной железы начинается примерно за десять лет до момента установления диагноза. Если считать, что в среднем скорость снижения секреции инсулина составляет примерно 6 % в год, то к моменту выявления СД нормально функционируют уже только около 50 % общего количества bклеток поджелудочной железы.
Согласно современным представлениям, основу СД 2го типа составляют сниженная чувствительность к действию инсулина и недостаточность продукции инсулина вследствие нарушения либо его синтеза, либо его секреции. Поэтому и лечение СД 2го типа должно быть направлено на исправление этих основных патофизиологических дефектов.
Лечение СД 2го типа, согласно Приказу МЗ Украины от 21.12.2012 г. № 1118 «Унифицированный клинический протокол первичной и вторичной (специализированной) медицинской помощи «Сахарный диабет 2 типа» и другим международным рекомендациям, начинают с модификации образа жизни пациента одновременно с назначением терапии метформином, причем независимо от массы тела пациента.
Безусловно, следует определиться с индивидуальными для каждого пациента целями достижения адекватного контроля в зависимости от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия сопутствующей сердечнососудистой патологии, уровня его интеллекта и знаний о СД, способностей и возможностей проведения самоконтроля, поскольку стремление к достижению глюкозы плазмы крови натощак < 6,0 ммоль/л чревато риском развития гипогликемических состояний, а следовательно, и риском острых сердечнососудистых катастроф. Вместе с тем необходима и четкая мотивация больного к достижению поставленных целей, поскольку клинический опыт показывает, что спустя 1 год после назначения сахароснижающей терапии продолжают ее прием и проводят самоконтроль гликемии только 2/3 от общего числа пациентов, начавших монотерапию.
Как известно, СД 2го типа очень часто манифестирует на фоне ожирения, поэтому первоочередной задачей лечения является борьба с лишним весом. Уменьшение массы тела диктует необходимость изменения стиля жизни, включающего правильное питание, физические нагрузки, уменьшение стрессовых ситуаций. Пациентам с избыточной массой тела или ожирением рекомендуется низкокалорийное питание. Независимо от возраста пациентам показаны ежедневные дозированные физические нагрузки. Одновременно к изменению образа жизни пациента подключается медикаментозная терапия — метформин. Доза метформина увеличивается постепенно (в течение одногодвух месяцев) до максимально эффективной и переносимой. При отсутствии эффективности терапевтических мероприятий рекомендуется интенсифицировать сахароснижающую терапию.
Для стимуляции секреции инсулина bклетками поджелудочной железы используются препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, глимепирид, гликлазид). Наиболее выраженной сахароснижающей активностью обладает глибенкламид.
Глибенкламид (глибурид) — представитель второго поколения производных сульфонилмочевины (ПСМ), один из самых популярных и изученных сахароснижающих препаратов, который с 1969 г. широко используется во многих странах как надежное и проверенное средство терапии СД 2го типа.
Несмотря на появление новых ПСМ с улучшенными характеристиками, а также противодиабетических медикаментов с другими механизмами действия, ставить точку в истории глибенкламида рано. В экспериментальных и клинических исследованиях глибенкламид не только является эталоном для оценки эффективности новых молекул и терапевтических подходов, но и демонстрирует потенциально полезные дополнительные свойства. В лекции приводятся традиционные представления и новая информация о фармакодинамике и сферах применения глибенкламида в клинической практике.
Механизмы действия и сахароснижающий эффект
Основной механизм действия глибенкламида, как и других ПСМ, хорошо изучен на молекулярнорецепторном уровне. Глибенкламид блокирует АТФзависимые калиевые каналы (К+АТФканалы), расположенные на плазматической мембране bклеток поджелудочной железы. Прекращение поступления в клетку калия приводит к деполяризации мембраны и притоку ионов Са2+ через потенциалзависимые кальциевые каналы. Повышение внутриклеточного содержания кальция посредством активации кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II стимулирует экзоцитоз секреторных гранул с инсулином, в результате чего гормон поступает в межклеточную жидкость и кровь. Неодинаковая аффинность ПСМ к рецепторам bклеток обусловливает их различную сахароснижающую активность. Глибенкламид обладает самым высоким сродством к рецепторам сульфонилмочевины на bклетках и самым выраженным сахароснижающим эффектом в классе ПСМ. Эффект стимуляции секреции инсулина напрямую зависит от принятой дозы глибенкламида и проявляется как в условиях гипергликемии, так и при нормальном уровне глюкозы крови или гипогликемии.
Все ПСМ в той или иной степени оказывают внепанкреатические (периферические) эффекты, которые заключаются в повышении чувствительности периферических тканей, в первую очередь жировой и мышечной, к действию инсулина и улучшении усвоения глюкозы клетками. Увеличение чувствительности тканей к инсулину под действием глибенкламида не зависит от уровней гликемии и инсулинемии, а реализуется посредством активации рецепторной тирозинкиназы, которая стимулирует синтез гликогена в мышечной ткани. Установлено, что глибенкламид повышает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 45–50 % от максимального эффекта инсулина, а глицерин3фосфатацилтрансферазы — до 35–40 %. Внепанкреатический механизм действия глибенкламида способствует утилизации дополнительного количества глюкозы и снижению уровня гликемии. Таким образом, восстанавливая адекватную секрецию инсулина и повышая чувствительность к инсулину периферических тканей, глибенкламид влияет на ключевые звенья патогенеза СД 2го типа.
Эффективность и безопасность
Безопасность сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2го типа является одной из наиболее широко обсуждаемых проблем современной диабетологии. Хронические коморбидные состояния при СД 2го типа, такие как нарушение функции почек и печени, сердечнососудистые осложнения, могут значительно ограничить возможность назначения ряда сахароснижающих препаратов. Вопросы сердечнососудистой безопасности у пациентов с СД 2го типа, большинство из которых уже имеют сердечнососудистую патологию, часто недиагностированную, являются довольно актуальными.
Снижение уровня глюкозы крови и устранение симптомов СД, вызванных гипергликемией, не может считаться основным критерием эффективности сахароснижающего средства. Обязательным требованием является не только достижение и удержание адекватного контроля гликемии, но и способность препарата предупреждать макро и микрососудистые осложнения СД, от которых погибает большинство больных. В этом отношении глибенкламид можно считать самым изученным ПСМ второго поколения, поскольку во всех крупных многоцентровых исследованиях, посвященных лечению СД 2го типа и оценке отдаленных последствий заболевания, участвовали группы пациентов, которые принимали глибенкламид как самый популярный и доступный во многих странах сахароснижающий агент.
В одном из крупнейших исследований за всю историю диабетологии — UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) было показано, что на фоне сахароснижающей терапии частота микро и макрососудистых осложнений снижается прямо пропорционально уменьшению уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c), то есть любая сахароснижающая терапия, в том числе с использованием ПСМ, которая способствует контролю гликемии, улучшает прогноз у больных СД 2го типа.
В ходе исследования UKPDS (протокол 33) со средним сроком наблюдения 10 лет интенсивная терапия ПСМ (пациенты принимали хлорпропамид, глибенкламид или глипизид) или инсулином позволила снизить риск развития всех микрососудистых осложнений, включая ретинопатию, требующую фотокоагуляции, на 25 % в сравнении с группой немедикаментозного ведения больных. За счет выраженного снижения частоты микрососудистых осложнений отмечалось статистически достоверное влияние интенсивной глюкозоснижающей терапии на комбинированную конечную точку исследования (–12 %), которая включала любые осложнения СД (внезапная смерть, смерть от гипер или гипогликемии, фатальный или нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), развитие стенокардии, сердечной недостаточности, инсульта, почечной недостаточности, ампутация конечностей, кровоизлияние в стекловидное тело, ретинопатия, требующая фотокоагуляции, слепота, удаление катаракты). При этом влияние на все конечные точки оказалось сопоставимым для хлорпропамида, глибенкламида и инсулинотерапии. В группах лечения ПСМ у пациентов реже развивались гипогликемические состояния и отмечался меньший прирост массы тела по сравнению с группой инсулинотерапии, что также важно в аспекте приверженности больных к терапии.
По завершении исследования UKPDS часть пациентов была включена в дальнейшее наблюдение длительностью 10 лет. Таким образом, появилась возможность проследить эффекты интенсивной сахароснижающей терапии в течение 20 лет после первичной диагностики СД 2го типа. В группе приема ПСМ или инсулинотерапии частота микрососудистых диабетических осложнений к моменту окончания периода наблюдения высокодостоверно снизилась на 24 %, а частота ИМ — на 15 %. Таким образом, прием ПСМ, в частности глибенкламида, доказанно снижает риск развития микро и макрососудистых осложнений СД 2го типа в течение длительного времени.
Кардиоваскулярные эффекты
В основе потенциальных негативных сердечнососудистых эффектов глибенкламида рассматриваются два основных механизма — влияние на феномен ишемического прекондиционирования (ИПК) и гипогликемию. В сердце К+АТФзависимые каналы в нормальных условиях находятся в закрытом состоянии. Они открываются в ответ на метаболический стресс, который возникает, например, при ишемии. Это индуцирует физиологический ответ для предупреждения повреждения миокарда, получивший название ИПК. Установлено, что связывание глибенкламида с рецепторами миокарда способствует закрытию К+АТФзависимых каналов, тем самым блокируя механизм ИПК. В отличие от глибенкламида гликлазид, селективно взаимодействующий только с рецептором bклетки, и глимепирид, обладающий не более чем 20% активностью глибенкламида в отношении рецепторов миокарда, не влияют на этот крайне важный защитный механизм. Однако могут ли различия в селективности рецепторного взаимодействия привести к повышению клинически значимых рисков, в том числе сердечнососудистых исходов?
Среди причин смерти больных СД 2го типа сердечнососудистые заболевания (ССЗ) составляют почти 60 %. Уже на этапе дебюта СД 2го типа частота сосудистых катастроф увеличивается в 2–5 раз по сравнению с общей популяцией. Те или иные признаки поражения сосудов наблюдаются у всех больных, что позволяет рассматривать СД как сердечнососудистую патологию на фоне глубокого нарушения обмена веществ. Известно, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия играют важную роль в развитии артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии и атеросклероза. Кроме того, гиперинсулинемия является независимым фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС).
Аспекты кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих средств, с одной стороны, и возможности снижения сердечнососудистого риска путем оптимизации терапии СД — с другой были и остаются темами отдельных дискуссий и научного поиска.
В 70х годах прошлого столетия появились данные о том, что на фоне приема ПСМ первого поколения, в частности толбутамида, повышается риск сердечнососудистой смерти. В дальнейшем прицельному изучению на предмет кардиоваскулярной безопасности подвергались все новые сахароснижающие средства. Проведено немало специальных исследований, посвященных оценке сердечнососудистых исходов на фоне лечения СД 2го типа различными ПСМ, однако кардиотоксичность этого класса препаратов или отдельных его представителей не подтвердилась. Приведем лишь самые свежие данные.
Систематический обзор 2008 года по проблеме долгосрочных сердечнососудистых исходов пероральной сахароснижающей терапии. В анализ включены данные 40 контролируемых исследований, в которых регистрировались кардиоваскулярные события (в основном ИМ и инсульты) у пациентов с СД 2го типа, получающих ПСМ второй генерации, бигуаниды, тиазолидиндионы или меглитиниды. Статистический анализ не выявил ассоциации приема сахароснижающих препаратов с повышением частоты фатальных и нефатальных сердечнососудистых событий, а также общей смертности.
В 2010 г. российские авторы проанализировали литературные источники в поисках информации о частоте сердечнососудистых осложнений на фоне терапии СД 2го типа секретагогами, в том числе ПСМ. В результате поиска обнаружены три рандомизированных контролируемых исследования с общим числом пациентов 2822 и длительностью наблюдения от 1 до 10 лет, в которых оценивался риск кардиоваскулярных осложнений у пациентов с СД 2го типа. Сравнивая монотерапию глибенкламидом и другими секретагогами (хлорпропамидом, репаглинидом и глимепиридом), авторы не выявили статистически значимых отличий между группами (относительный риск для глибенкламида по сравнению с хлорпропамидом, репаглинидом и глимепиридом — 0,84; 95% доверительный интервал 0,56–1,26).
Возможные механизмы влияния ПСМ на сердце и сосуды прояснялись по мере совершенствования методов изучения молекулярнорецепторных взаимодействий препаратов. В середине 1990х годов в экспериментах in vitro было показано, что глибенкламид способен блокировать АТФзависимые калиевые каналы не только на мембранах bклеток поджелудочной железы, но и в кардиомиоцитах. Клиническое значение такой неселективности до сих пор до конца не известно, тем более что кардиотропность глибенкламида не подтвердилась in vivo: установлено, что кардиомиоцит имеет существенно более низкую чувствительность к ПСМ, чем bклетка. Длительная блокада К+АТФканалов кардиомиоцитов большими дозами ПСМ в условиях эксперимента с моделированием ишемии миокарда усугубляла нарушения обмена калия в кардиомиоцитах. Теоретически это может отрицательно влиять на исходы ИМ у больных СД 2го типа. Однако в клинических исследованиях эта гипотеза не подтвердилась.
В проспективном исследовании LAMBDA предшествующий прием глибенкламида, как и других ПСМ, не оказывал отрицательного влияния на уровень выживаемости больных с СД 2го типа после перенесенного ИМ.
В ретроспективном анализе оценивались уровни смертности от ИМ у 409 пациентов с СД 2го типа, которые до развития инфаркта принимали пероральные сахароснижающие препараты (ПССП). После исключения пациентов, которые принимали ПСМ первого поколения, бигуаниды или тиазолидиндионы, смертность анализировали у оставшихся 386 больных, получавших ПСМ второго поколения (n = 120), инсулин (n = 180) или немедикаментозное лечение СД (n = 86). После статистического исключения таких факторов, как возраст, пол, сердечная недостаточность, длительность СД, почечная дисфункция, проведение реперфузии или реваскуляризации миокарда, оказалось, что на фоне приема ПСМ летальность от ИМ была достоверно меньшей, чем в группе инсулинотерапии (относительный риск 0,41; 95% доверительный интервал 0,21–0,80).
С другой стороны, если предположить, что глибенкламид действительно взаимодействует с К+АТФканалами кардиомиоцитов, то этот механизм хорошо объясняет выраженное антиаритмическое действие препарата при остром ИМ. Глибенкламид обладает наиболее выраженным антиаритмическим эффектом по сравнению с другими ПСМ, включая гликлазид как наиболее аритмогенный препарат, и глимепирид, который практически не связывается с рецепторами к сульфонилмочевине в миокарде. Антиаритмический эффект глибенкламида связывают с его свойством закрывать АТФзависимые К+каналы (блокада затрагивает порядка 10 % каналов) и предотвращать чрезмерную потерю ионов К+ клетками миокарда при выраженной ишемии. В некоторых клинических исследованиях получены доказательства того, что у пациентов с СД 2го типа, которые принимали глибенкламид, в условиях развившейся ишемии снижается вероятность развития желудочковой аритмии и фибрилляции — частых причин смерти пациентов в остром периоде ИМ.
В одном из исследований регистрировали аритмические осложнения острого ИМ у 232 пациентов с СД 2го типа. 106 из них получали для лечения СД глибенкламид (группа 1), 126 лечились другими сахароснижающими средствами или не получали медикаментозной терапии (группа 2). Контрольную группу составили 830 больных ИМ без СД. В результате фибрилляция желудочков достоверно реже возникала у пациентов первой группы (1,9 %) по сравнению с группой 2 (7,9 %) и контролем (9,9 %).
Частота аритмий и смертность от ИМ у пациентов с СД 2го типа изучались в ретроспективном исследовании по данным 5715 историй болезни пациентов, госпитализированных с диагнозом ИМ, у 745 из которых был СД 2го типа. Уровень 28дневной летальности составил 12 % у пациентов без СД и 28,1 % — у пациентов с СД. Частота развития фибрилляции желудочков, послужившей причиной смерти у пациентов, страдавших СД и получавших глибенкламид, была аналогична таковой у пациентов без СД (11,8 и 11,0 % соответственно), однако была меньше, чем у пациентов, принимавших гликлазид (18 %) или инсулин (22,8 %).
Таким образом, накопленные к настоящему времени доказательные данные свидетельствуют о том, что глибенкламид и другие ПСМ не повышают кардиоваскулярный риск, поэтому наличие у больного ИБС не должно влиять на выбор сахароснижающего препарата из данной группы. Кроме того, результаты ряда клинических исследований указывают на наличие у глибенкламида опосредованного антиаритмического эффекта, который проявляется на фоне критической ишемии миокарда и, по всей видимости, обусловлен неселективностью блокирования АТФзависимых калиевых каналов кардиомиоцитов.
Таким образом, возможные минусы терапии СД 2го типа глибенкламидом, такие как риск гипогликемии, прибавка массы тела и усугубление ишемии миокарда у больных СД 2го типа с ИБС, при детальном рассмотрении оказываются либо результатом неправильной тактики лечения (передозировка и несоблюдение диеты обусловливают гипогликемию и прибавку массы тела), либо слишком преувеличенными, как это произошло с предполагаемой кардиотоксичностью препарата.
Напротив, выявлен кардиопротективный антиаритмический эффект глибенкламида, который позволяет рекомендовать манинил, особенно его микронизированные формы, в качестве золотого стандарта для терапии больных СД 2го типа как без избыточной массы тела, так и с ожирением, как среднего, так и преклонного возраста, страдающих ИБС. Правильно подобранная доза препарата позволит избежать риска гипогликемий и сердечнососудистых расстройств и достигнуть максимального результата при минимальных дозировках. Манинил эффективен и при комбинированной терапии и при появлении новых сахароснижающих средств не вытесняется ими, а усиливает эффективность их действия при совместном использовании.
Риск гипогликемии и значение лекарственной формы
Гипогликемии — наиболее частое осложнение, ассоциируемое с классом ПСМ. Частота развития гипогликемий на терапии ПСМ варьирует от 1,8 до 59 %, в том числе тяжелых — от 1,9 до 3,5 %. Благодаря высокому сродству к рецептору bклетки глибенкламид вызывает выраженную стимуляцию инсулиновой секреции, в том числе в межпрандиальный период. Обратной стороной максимальной сахароснижающей эффективности глибенкламида по сравнению с другими ПСМ является и самый высокий риск гипогликемий. Гипогликемия — один из мощных провоцирующих факторов ишемии миокарда, рассматривается в качестве независимого предиктора смертности, особенно у больных ИБС. В метаанализе, который A.S. Gangji и соавт. позиционируют как «определенную точку в вопросе влияния глибенкламида на сердечнососудистую систему», они делают вывод о том, что «применение глибенкламида ассоциируется с более высокой частотой гипогликемических состояний, но не сопровождается повышением риска кардиоваскулярных событий, смерти и повышением массы тела». В метаанализе, включившем 7047 пациентов, были использованы данные 21 статьи по 20 исследованиям с периодом наблюдения от 1 месяца до 10 лет.
Самая высокая аффинность к рецепторам К+АТФканалов bклеток поджелудочной железы и самый мощный сахароснижающий эффект глибенкламида в своем классе объясняют повышенный риск развития гипогликемических состояний, которого, однако, можно избежать при соблюдении мер предосторожности, связанных с режимом питания пациентов и дозированием препарата. Гипогликемия может быть обусловлена пропусками приемов пищи, интенсивной физической нагрузкой и быстрым титрованием дозы глибенкламида.
Особенностью традиционных лекарственных форм глибенкламида является медленное и постепенно нарастающее наступление сахароснижающего эффекта. Это связано с медленной абсорбцией препарата и его низкой биодоступностью, что повышает вероятность развития гипогликемии в постабсорбционном периоде, особенно при приеме больших доз (10 мг и более). Решить эту проблему позволяет микронизированная форма глибенкламида, которая практически вытеснила обычные таблетки препарата из практики. Микронизация — технология уменьшения размера частиц препарата для увеличения степени его растворимости и площади всасывания в желудочнокишечном тракте.
Микронизированный глибенкламид обеспечивает целый ряд преимуществ. Микронизация позволяет повысить биодоступность и длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в крови при приеме в более низких дозах. Если биодоступность глибенкламида в обычных таблетках по 5 мг составляет 29–69 %, то в микронизированной форме приближается к 100 %.
В Украине микронизированная форма глибенкламида в таблетках по 3,5 мг представлена компанией «БерлинХеми» и хорошо известна эндокринологам под названием Манинил 3,5. Манинил — первый препарат глибенкламида в микронизированной форме, который с 1985 года позволяет контролировать СД у миллионов больных по всему миру. За более чем 40летний период применения Манинила в лечении СД 2го типа накоплен огромный исследовательский и практический опыт, препарат заслужил хорошую репутацию у врачей и пациентов.
Полное высвобождение действующего вещества происходит в течение 5 мин после растворения таблетки, а терапевтическая концентрация в крови достигается в течение 15–30 мин. Благодаря высокой биодоступности суточную дозу Манинила можно уменьшить на 30–40 % по сравнению с приемом обычных таблеток глибенкламида. Период полувыведения микронизированной формы составляет 1,5–3,5 ч, а длительность сахароснижающего действия достигает 24 ч. Благодаря оптимальной фармакокинетике для круглосуточного контроля гликемии Манинил достаточно принимать 1–2 раза в сутки непосредственно перед приемом пищи. Пик сахароснижающего действия микронизированного глибенкламида почти полностью совпадает с фазой постабсорбционной гипергликемии, что способствует снижению риска развития гипогликемических состояний между приемами пищи.
Высокая безопасность глибенкламида подтверждена доказательными данными. Частота гипогликемий на фоне лечения глибенкламидом в условиях реальной клинической практики остается невысокой. В проспективном исследовании на большой выборке больных СД 2го типа частота тяжелых гипогликемий, расцененных как такие, которые требовали внутривенного введения глюкозы или глюкагона, составила 5,6 на 1000 пациентолет применения глибенкламида, хотя и была выше, чем у пациентов, принимавших глимепирид.
В уже упоминавшемся систематическом обзоре, посвященном сравнению параметров безопасности ПСМ и других секретагогов, оценивалась частота гипогликемий у пациентов, получавших монотерапию глибенкламидом, по сравнению с монотерапией хлорпропамидом, глипизидом, глимепиридом, гликлазидом, репаглинидом и натеглинидом. В трех из 11 отобранных для анализа рандомизированных контролируемых исследований с участием в общей сложности 4713 пациентов и длительностью наблюдения от 8 недель до 5 лет было показано, что частота гипогликемий на фоне терапии глибенкламидом действительно выше по сравнению с другими сахароснижающими препаратами. Однако следует учесть, что в этих исследованиях назначался немикронизированный глибенкламид в максимальной дозе 10 мг/сут. В остальных восьми проспективных исследованиях статистически значимых отличий по частоте гипогликемий между глибенкламидом и другими серкетагогами отмечено не было, притом что в пяти исследованиях также применялся немикронизированный глибенкламид. В двух исследованиях микронизированный глибенкламид сравнивали с репаглинидом. Относительный риск гипогликемий в группах глибенкламида и репаглинида был сопоставимым и составил 0,93 (95% ДИ 0,39–2,24) и 0,97 (95% ДИ 0,51–1,83) соответственно.
Таким образом, при сравнении монотерапии глибенкламидом и другими секретагогами в исследованиях, выполненных независимо друг от друга разными авторами, не было получено доказательств повышения риска развития гипогликемических эпизодов на фоне терапии глибенкламидом. Применение микронизированных форм глибенкламида позволяет снизить риск этого распространенного осложнения сахароснижающей терапии.
В клинике Украинского научнопрактического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины нами проведено ретроспективное открытое когортное исследование на основании оперативных списков больных СД 2го типа, находившихся на диспансерном учете в лечебнопрофилактических учреждениях Закарпатской области. Осуществлен анализ 5летнего риска общей и сердечнососудистой смертности, а также риска возникновения ИМ и острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), риска смерти от ИМ и ОНМК у лиц, заболевших СД 2го типа в 2006 году и получавших терапию различными ПССП. В исследование не включались больные, не принимавшие медикаментозные сахароснижающие препараты или получавшие комбинацию двух или трех ПССП в 20062010 годах. Из анализа были исключены больные, которым после установления диагноза СД 2го типа в первый год диагностики был назначен инсулин, либо в период наблюдения с 2006 по 2010 годы больные были переведены на инсулин без ПССП. Больные СД 2го типа, вошедшие в исследование, были разделены на когорты в зависимости от типа получаемой терапии: метформином, глибенкламидом, гликлазидом и глимепиридом.
По данным оперативных списков больных СД Закарпатской области, диагноз СД 2го типа в 2006 году был установлен у 1745 человек. Из этого числа только диету получали 256 (14,7 %) больных, комбинацию нескольких ПССП — 226 (12,9 %), монотерапию ПССП — 1263 (72,4 %) пациента, из них метформин — 460 (36,4 %), ПСМ — 780 (61,8 %), другие ПССП — 23 (1,8 %). При этом в течение пяти лет (с 2006 по 2010 годы) монотерапию метформином, глибенкламидом, гликлазидом и глимепиридом получали только 994 больных СД 2го типа, которые и были включены в окончательный анализ. Из 994 больных большинство получали ПСМ (78,5 %). Среди ПСМ чаще всего использовался глибенкламид (46,5 % от всех назначений ПССП). На втором месте по частоте применения был гликлазид (23,7 % от всех ПССП), на третьем — глимепирид (8,2 %). Монотерапия метформином была назначена всего 214 (21,5 %) больным.
Всего из 994 больных СД 2го типа, включенных в исследуемую когорту, с 2006 по 2010 год умерло 99 человек. Общая выживаемость анализируемой выборки больных СД 2го типа за этот период составила 89,2 %. Самой высокой она была в группе метформина (95,8 %). Среди больных, получавших ПСМ, самая высокая выживаемость отмечена в группе гликлазида (89,8 %), а самая низкая — у больных, принимавших глимепирид (86,6 %), в группе глибенкламида она составила 88,1 %. Установлено, что относительный риск (ОР) ИМ на гликлазиде и глимепириде достоверно не отличался от ОР ИМ на глибенкламиде. Достоверного повышения ОР фатального ИМ у больных, получавших ПСМ, по сравнению с терапией метформином не обнаружено. Внутри группы ПСМ достоверной разницы в ОР фатального ИМ также не выявлено.
Многофакторный анализ, учитывающий одновременное влияние таких факторов, как возраст, пол, наличие стенокардии, существенно не изменил имеющееся достоверное повышение ОР общей смертности, ОР сердечнососудистой смертности, OP ОНМК, ОР фатального ОНМК и ОР ИМ, выявленное на ПСМ в сравнении с метформином.
Глибенкламид может также назначаться пожилым и мультиморбидным пациентам, этим фактом и объясняется включение глибенкламида в список жизненно важных лекарственных средств ВОЗ (16я редакция списка от марта 2010 г.). Глибенкламид является единственным представителем группы ПСМ, включенным в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.
Новые горизонты
Нейропротективный эффект при ишемическом инсульте
СД является одним из сосудистых факторов риска инсульта и значительно отягощает его течение. Как показало исследование UKPDS, поддержание контроля гликемии на фоне интенсивной сахароснижающей терапии уменьшает риск всех макрососудистых диабетических осложнений, в том числе мозгового инсульта. С другой стороны, относительно недавно были получены данные о том, что некоторые сахароснижающие средства, в частности глибенкламид, обладают специфическими механизмами нейропротекции в условиях острого нарушения мозгового кровообращения.
В экспериментальных работах, проведенных в период с 2001 по 2006 год, показано, что ишемия клеток центральной нервной системы стимулирует экспрессию на мембранах нейронов неселективных Са2+ и АТФзависимых катионных каналов особого типа (NCCaATP). При истощении запасов АТФ повышается проницаемость этих каналов для ионов натрия и молекул воды, что может играть роль в патогенезе отека мозга и повышении летальности. Подобно калиевым АТФзависимым каналам bклеток поджелудочной железы, проницаемость NCCaATP регулируется рецепторами к сульфонилмочевине 1го типа (SUR1) и может быть заблокирована препаратами класса ПСМ, например глибенкламидом. На модели ишемического инсульта у грызунов инфузии глибенкламида действительно предотвращали расширение зоны инфаркта мозга и снижали смертность в 2 раза.
Гипотеза об улучшении исходов ишемического инсульта у больных СД 2го типа, которые принимали ПСМ, проверялась в ретроспективном исследовании H. Kunte и соавторов. Анализировались данные 90 пациентов с инсультом, развившимся на фоне СД 2го типа, 36 из которых до инсульта и во время госпитализации принимали глибенкламид, глимепирид или глиборнурид. Пациенты, которые получали ПСМ до инсульта, но в силу тяжести состояния и нарушения глотания прекратили их прием после госпитализации, исключались из анализа. После всех исключений анализировались данные 33 пациентов группы ПСМ и 28 — контрольной группы. В результате пациенты, принимавшие ПСМ, на момент выписки имели достоверно лучшие неврологические исходы инсульта по сравнению с контрольной группой (улучшение по шкале NIHSS более чем на 4 балла или нулевая оценка) и были функционально более независимыми (оценка по модифицированной шкале Ренкина ≤ 2 балла). Динамика гликемии за период стационарного лечения не влияла на исходы инсульта. Прогноз зависел от подтипа инсульта: наилучшие результаты лечения отмечались у пациентов с атеросклеротической окклюзией крупных мозговых артерий или кардиоэмболическим инсультом, в то время как на течение лакунарных (мелкоочаговых) инсультов прием ПСМ после исключения всех остальных факторов практически не влиял. Несмотря на ретроспективность исследования и малый размер выборки, авторы заключили, что прием ПСМ до и во время острой фазы ишемического инсульта у пациентов с СД 2го типа может улучшать неврологические исходы.
6 февраля 2013 г. исследователи из США K.N. Sheth, W.T. Kimberly, J. Elm и др. на пленарной сессии Международной конференции по инсульту (International Stroke Conference), организованной в Гонолулу (Гавайские острова, США) Американской ассоциацией сердца (American Heart Association) и Американской ассоциацией по инсульту (American Stroke Association), выступили с докладом GAMES (Glyburide Advantage in Malignant Edema and Stroke) Pilot Study («Преимущества глибурида при тяжелых формах отека мозга и инсульта»).
Как известно, тяжелые формы инфаркта характеризуется образованием отека мозга, при котором основным видом терапии остается декомпрессионная трепанация черепа. АТФзависимый кальциевый канал, регулируемый рецептором SUR1, блокируется глибуридом — производным сульфонилмочевины, который уменьшает количество мозговой жидкости, что доказано в доклинических моделях обширного инсульта. Первая фаза исследования была завершена без опасных последствий. Авторы предполагают, что экспериментальное изучение RP1127 (глибурид для инъекций) у пациентов с высоким риском злокачественного инсульта является актуальным и безопасным.
Целью фазы IIA этого проспективного, открытого исследования, которое проводилось в четырех центрах, была оценка безопасности и возможности применения в лечении пациентов с ишемическим инсультом препарата RP1127 наряду с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rtPA) или без него.
В исследование были включены пациенты после диффузновзвешенной магнитнорезонансной визуализации поражений размерами от 82 до 210 см3. Возраст пациентов составлял от 18 до 80 лет, время от начала симптоматики до введения лекарств не превышало 10 часов. Больные получали RP1127 в виде длительной инфузии на протяжении 72 часов.
Набор пациентов был завершен в пределах 9,6 мес. Средний объем поражения мозга в начале лечения составлял 102 ± 23 см3. В процессе лечения не наблюдалось никаких серьезных неблагоприятных реакций, связанных с лекарственным средством.
Развитие тяжелого отека мозга наблюдалось у 20 % больных по сравнению с 88 % участников с поражением мозга свыше 82 см3 в другом проспективном наблюдательном исследовании. В дальнейшем 8/10 пациентов не нуждались во введении гипертонических и высокомолекулярных растворов (осмотерапии). Среднее увеличение объема ипсилатерального полушария мозга составляло 50 ± 33 см3 по сравнению с 71,5 ± 27,0 см3 в группе контроля.
Полученные результаты второй фазы исследования у пациентов с риском тяжелого инфаркта мозга подтверждают безопасность и потенциальную эффективность RP1127.
Премия Крейцфельда-2010 — признание успеха
Значение глибенкламида, в частности его микронизированной формы, для мировой диабетологии было по достоинству оценено престижной фармацевтической премией Крейцфельда (H.G. Creutzfeldt Drug Prize), присужденной в июле 2010 г. за разработку препарата Манинил в рамках ежегодного конкурса лекарственных средств, который проводится Институтом им. Г.Г. Крейцфельда (г. Киль, Германия).
1. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 837853.
2. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10year followup of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359, № 15. — P. 15771589.
3. Selvin E. et al. Cardiovascular Outcomes in Trials of Oral Diabetes Medications // Arch. Intern. Med. — 2008. — Vol. 168, № 19. — P. 20702080.
4. Зилов А.В., Моргунова Т.Б., Терехова А.Л. Частота гипогликемий и сердечнососудистых нарушений на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины по сравнению с другими секретагогами: систематический обзор // Сахарный диабет. — 2010. — № 2.
5. Adelaide M. ArrudaOlson Effect of SecondGeneration Sulfonylureas on Survival in Patients With Diabetes Mellitus After Myocardial Infarction // Mayo Clin. Proc. — 2009. — Vol. 84, № 1. — P. 2833.
6. Kunte H. et al. Sulfonylureas Improve outcomes in patients with Type 2 diabetes and acute ischemic stroke // Stroke. — 2007. — Vol. 38. — P. 25262530.
7. Nicholson W., Bolen S., Witkop C.T., Neale D., Wilson L., Bass E. Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review // Obstet. Gynecol. — 2009. — Vol. 113, № 1. — P. 193205.