Международный эндокринологический журнал 2 (50) 2013

1. Взаимосвязь тиреоидной функции и хронической болезни почек

Взаимодействие функций щитовидной железы (ЩЖ) и почек известно уже давно [1–3]. Тиреоидные гормоны продуцируются ЩЖ под контролем тиреотропного гормона (ТТГ) передней доли гипофиза, который, в свою очередь, подчинен регуляции тиреотропин­рилизинг­гормоном (ТРГ) гипоталамуса, и воздействуют на все системы человеческого организма. Тироксин (Т₄) вырабатывается только в ЩЖ, в то время как трийодтиронин (Т₃), более биологически активная форма этого гормона, образуется путем местной дейодинизации Т₄ при участии фермента Т_4–5­дейодиназы в других тканях, включая ­почки. В почках содержится Д1­изоформа этого фермента, которая становится менее активной при уремии и хронической болезни почек (ХБП) [4]. Гормоны ЩЖ являются эссенциальными и для поддержания водно­электролитного баланса. Следует отметить, что гипотиреоз, как и гипертиреоз, ассоциируется со значительными нарушениями в водно­электролитном обмене, изменениями в сердечно­сосудистой системе и управлении почками этими параметрами [5, 6].

С другой стороны, почки вовлечены в метаболизм и элиминацию тиреоидных гормонов. Снижение почечной функции сопровождается нарушениями в синтезе, секреции, обмене и выведении тиреоидных гормонов, поэтому функциональный статус ЩЖ приобретает особые характеристики у пациентов с ХБП [7].

Влияние тиреоидных гормонов на почки. Гормоны ЩЖ имеют огромное значение в развитии функции собирательных канальцев как в неонатальном, так и в пост­натальном периоде. У экспериментальных животных гормоны ЩЖ влияют на размер почек, вес и структуру как у молодых особей, так и у взрослых. Гистологические исследования подтверждают эффект тиреоидных гормонов на корковые и мозговые сегменты, с затрагиванием проксимальных и дистальных извитых канальцев [8]. У новорожденных крыс гипотиреоз вызывает уменьшение размеров почек и снижение их веса, длины и диаметра канальцев и, в меньшей степени, объема клубочка [9, 10].

Тиреоидные гормоны воздействуют на почечную функцию путем преренальных и ренальных эффектов. Преренальные (опосредованные) эффекты реализуются путем влияния гормонов ЩЖ на сердечно­сосудистую систему и кровоснабжение почки. Ренальные (прямые) эффекты определяются воздействием тиреоидных гормонов на СКФ, канальцевую секрецию и процессы реабсорбции. Доказано, что прямое влияние гормонов ЩЖ заключается в их воздействии на экспрессию и/или активацию большого количества ионных каналов и транспортеров, в некоторых случаях обусловлено непосредственным связыванием тиреоидных гормонов с областью промоутеров генов­переносчиков [11]. Тиреоидные гормоны затрагивают почечный клиренс воды посредством их влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ) [12]. Первенство Na⁺­K⁺­АТФазы в транспорте растворенных частиц хорошо изучено. Гормоны ЩЖ воздействуют на реабсорбцию Na+ в проксимальных извитых канальцах путем увеличения активности Na⁺­K⁺­АТФазы и проницаемости канальцев для калия [13, 14]. Реабсорбция кальция в трубочках происходит аналогичным образом в отличие от обратного захвата магния [15]. Также тиреоидные гормоны регулируют адренергические рецепторы и допаминергическую активацию клеток в почечных канальцах [16]. Важным является влияние тиреоидных гормонов на ренин­ангиотензин­альдостероновую ось путем адренергической регуляции, стимуляцию высвобождения ренина, активность ангиотензиназы [17–19].

2. Влияние тиреоидной дисфункции на почечную функцию

Тиреоидная дисфункция воздействует на поток крови, проходящий через почки, СКФ, функцию канальцев, электролитный гомеостаз и почечную структуру.

Гипотиреоз сопровождается снижением ренального потока крови и СКФ [20]. Эффект тиреоидных гормонов на эти параметры проявляется на различных уровнях. Среди преренальных факторов при гипотиреозе можно выделить следующие: снижение сердечного выброса (отрицательные хронотропный и инотропный эффекты) [21]. Доказано, что гормоны ЩЖ непосредственно воздействуют на кардиомиоциты, регулируя гены, важные для миокардиальных сокращений и электрохимической передачи сигнала, включая положительное воздействие на Са²⁺­АТФазу в саркоплазматическом ретикулуме, a­миозин тяжелых цепей, b1­адренергические рецепторы, Na⁺­K⁺­АТФазу, калиевые каналы и отрицательное влияние на b­миозин тяжелых цепей, Na⁺­ Са²⁺­обменники, аденилатциклазу типа V и VI [22]. Регуляция ренального потока крови в сторону уменьшения при гипотиреозе также связана с повышением периферического сосудистого сопротивления [23], внутрипочечной вазоконстрикцией [24], снижением почечного ответа на вазодилататоры [25], снижением экспрессии ренальных вазодилататоров, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста и инсулиноподобный фактор роста­1 (ИФР­1) [26]. В дополнение к этому ренальный поток крови может снижаться ввиду патологических изменений в структуре клубочков при гипотиреозе, таких как утолщение базальной мембраны клубочка и расширение мезангиального матрикса [27]. СКФ обратимо снижается (примерно на 40 %) у более 55 % пациентов с гипотиреозом, что обусловлено несколькими причинами [28].

Во­-первых, снижение чувствительности к b­адренергической стимуляции, уменьшение высвобождения ренина совместно со снижением образования ангиотензина II и нарушениями в активности ренин­ангиотензин­альдостероновой системы (РААС) приводят к снижению СКФ [29, 30].

Во­-вторых, снижается всасывание натрия, хлоридов и воды в проксимальных канальцах [31], уменьшается фильтрующая поверхность клубочков из­за замедления роста паренхимы почки, вызванного гипотиреозом, что также вызывает снижение СКФ.

При гипотиреозе падает мощность канальцевого транспорта, снижается активность Na⁺­K⁺­АТФазы сначала в проксимальных канальцах, а затем и во всех сегментах нефрона [32], что сопровождается сокращением реабсорбции натрия и бикарбонатов. Повышенные потери этих электролитов с мочой ведут к нарушению процессов подкисления мочи. Сниженная реабсорбтивная мощность также приводит к неспособности поддерживать определенный уровень давления в мозговом слое, которое является движущей силой концентрационной функции почек [33]. Тем не менее гипотиреоз вызывает обратимое повышение чувствительности к вазопрессину (антидиуретическому гормону, или АДГ) собирательных трубочек, что приводит к увеличению обратного всасывания воды. Однако нарастание задержки жидкости при гипотиреозе не в состоянии максимально подавить секрецию АДГ [34]. Резистентность гипофизарного ответа на увеличение задержки жидкости приводит к дальнейшей активации АДГ. Таким образом, гипотиреоз сопровождается снижением сердечного выброса, что запускает стимуляцию каротидных барорецепторов и в конечном итоге увеличивает неосмотическую секрецию АДГ [35]. Снижение СКФ, реабсорбции натрия, относительное увеличение секреции АДГ и почечной чувствительности к АДГ, опосредованные нарушением водного клиренса, ведут к гипонатриемии при снижении функции ЩЖ [32]. Гипонатриемия встречается в 2 раза чаще у лиц с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови, нежели у людей с нормальными значениями данного показателя. В то же время гипотиреоз приводит к обратимому повышению уровня сывороточного креатинина за счет снижения СКФ, а также из­за возможных миопатии и рабдомиолиза [36]. Гипотиреоз также приводит к увеличению проницаемости капилляров клубочков для белков [37]. Дальнейшая протеинурия часто предшествует снижению СКФ [38]. Цистатин С, продуцируемый с постоянной скоростью большинством ядерных клеток, свободно фильтруется в клубочках, а затем реабсорбируется и метаболизируется в эпителиальных клетках проксимальных канальцев, является новым маркером почечной функции и индикатором дальнейших кардиоваскулярных рисков. Исследования на людях и животных показали, что уровень цистатина С в целом имеет тенденцию, противоположную уровню креатинина сыворотки [39, 40]. Таким образом, при гипотиреозе имеет место падение уровня цистатина С из­за уменьшения его продукции и дальнейшего снижения интенсивности клеточного метаболизма [41]. Эти изменения являются обратимыми и купируются при лечении гипотиреоза. Существует предположение, что гормоны ЩЖ непосредственно влияют на синтез цистатина С, хотя точный механизм этого действия пока неизвестен. Приведенные факты о вариабельности данного маркера свидетельствуют о том, что цистатин С не может быть использован для оценки СКФ у пациентов с заболеваниями ЩЖ [42]. Уровень Neutrophil gelatinase­associated lipocalin (NGAL), перспективного биомаркера нарушения функции почек, остается неизменным при тиреоидной дисфункции [30].

Влияние гипертиреоза на почки характеризуется увеличением ренального потока крови и СКФ, приводя к снижению уровня сывороточного креатинина [43]. Среди преренальных факторов можно выделить положительный хронотропный и инотропный эффект на сердце, снижение системного сосудистого сопротивления. Увеличение эндотелиального синтеза оксида азота (NO) в корковом и мозговом веществе почек индуцировано продукцией NO­синтетазы путем прямого влияния тиреоидных гормонов и опосредовано высоким артериальным давлением при гипертиреозе. Повышение b­адренергической активности и плотности b­адренергических рецепторов в корковом веществе почек активируют РААС. Т₃ увеличивает экспрессию гена синтеза ренина. Тиреоидные гормоны повышают плазменные уровни ренина, ангиотензина II, сывороточный уровень ангиотензинпревращающего фермента. В дополнение к этому повышается синтез ангиотензиногена печенью и плотность ангиотензиновых рецепторов [30]. При гипертиреозе усиливается активность Na⁺­K⁺­АТФазы, Na⁺­H⁺­обменника, Na­Pi­котранспортера. Активация данных транспортеров увеличивает реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах, при этом также увеличивается реабсорбция кальция, особенно в петле Генле, и снижается доставка ионов хлора к дистальным отделам нефрона, однако их сывороточные концентрации остаются в пределах нормальных значений [44]. Тиреотоксикоз также ассоциирован с гипокалиемией вследствие различных тубулопатий. Уровень цистатина С повышен из­за увеличения клеточного метаболизма и усиления его продукции.

Сывороточные уровни цистатина С не коррелируют с СКФ при гипертиреозе, а уровень NGAL остается неизменным [43]. Одновременно снижается концентрационная способность почек вследствие увеличения ренального потока крови и осмотического диуреза.

3. Хроническая болезнь почек и нарушения функции ЩЖ

Почки играют значимую роль в регуляции метаболизма и элиминации тиреоидных гормонов. Многие пациенты с ХБП имеют эутиреоидный статус и нормальные значения уровней ТТГ и Т₄. В то же время ХБП воздействует как на гипоталамо­гипофизарно­тиреоидную ось, так и на периферический метаболизм тиреоидных гормонов [45–47].

Известно, что уремия влияет на функцию и размеры ЩЖ: пациенты с ХБП имеют больший объем ЩЖ по сравнению с пациентами без нарушения почечной функции [48]. При ХБП экскреция йода снижается, что приводит к увеличению уровня сывороточного неорганического йода и увеличению депо йода в ЩЖ с тенденцией к последующему увеличению объема ЩЖ. Однако повышенный уровень неорганического йода в сыворотке не коррелирует со степенью почечной недостаточности. Кроме того, среди пациентов с ХБП имеет место большая частота встречаемости зоба, особенно среди женщин. Также среди пациентов с ХБП узловая патология, включая карциному ЩЖ, наблюдается чаще по сравнению с общей популяцией [49].

Наиболее часто встречаемая патология ЩЖ у пациентов с ХБП — первичный (неаутоиммунный) гипотиреоз. Результаты исследований по эпидемиологии нарушений функции ЩЖ у пациентов с ХБП сходятся в выводах о том, что количество случаев субклинического гипотиреоза прогрессивно возрастает со снижением СКФ. Более 70 % пациентов с ХБП имеют сниженный уровень Т₃, и у 20–25 % наблюдается субклинический гипотиреоз [50]. Еще в 1988 году Kaptein E.M. et al. описывали увеличение частоты встречаемости первичного гипотиреоза среди пациентов с ХБП [7]. В исследовании Lo J.C., Chertow G.M. et al., включавшем 14 623 пациента, было выявлено, что распространенность гипотиреоза возрастает с 5,4 до 23,1 % случаев при падении СКФ с > 90 мл/мин до < 30 мл/мин [51]. В исследовании Chonchol M. et al., включавшем наблюдение за 3089 пациентами, частота встречаемости первичного субклинического гипотиреоза возрастала с 7 % при СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м² до 17,9 % при СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² [52]. Bando Y. еt al. в своем наблюдении за 32 пациентами с диабетической нефропатией и 31 пациентом без сахарного диабета (СД) выявили, что частота встречаемости гипотиреоза в группе у пациентов с СД была значительно выше (22 %) по сравнению с группой пациентов без СД (3,2 %) [53]. Аналогичные результаты получены в исследовании Chen H.S. et al.: анализ наблюдения за 588 пациентами с СД 2­го типа свидетельствует о том, что субклинический гипотиреоз чаще ассоциируется с диабетической нефропатией [54].

С другой стороны, среди пациентов с прогрессирующей диабетической нефропатией частота встречаемости первичного неаутоиммунного гипотиреоза выше по сравнению с пациентами с ХБП без СД. Это может быть связано с нарушением захвата йода почками, что проявляется в увеличении сывороточного уровня йода и пролонгации эффекта Вольфа — Чайкоффа. Механизм, из­за которого данный феномен развивается чаще при СД с нарушением почечной функции, пока полностью не изучен [53].

Самое раннее и наиболее частое нарушение функции ЩЖ у пациентов с ХБП — низкий уровень Т₃ (общего Т₃ чаще, чем свободного Т₃) [55]. Снижение уровня Т₃ обусловлено:

— хроническим метаболическим ацидозом и хроническим дефицитом белков из­за нарушения питания, которые затрагивают Т₄­дейодирование, нарушают связывание Т₃ и Т₄ с белками, уменьшают уровень белков, связывающих Т₄; увеличением количества ингибиторов этих белков [7, 43];

— активацией маркеров воспаления — ФНО­a, ИЛ­1, ­6, СРБ и маркеров эндотелиальной дисфункции, молекул внутриклеточной адгезии 1 (ICAM­1) и сосудистой клеточной адгезии 1 (VCAM­1), которые ингибируют экспрессию гена типа 1­,5'­дейодиназы, отвечающую за периферическую конверсию Т₄ в Т₃ [56].

Исследования тиреоидной функции у пациентов с ХБП также свидетельствуют о возможности снижения уровня Т₄, тем не менее он может варьировать от низких до нормальных значений. Это в первую очередь связано с нарушением связывания Т₄ с белками при ХБП [57]. Тиреоидный статус, характеризующийся снижением Т₄ у пациентов с ХБП, схож с некоторыми нетиреоидными заболеваниями. Однако в отличие от них при ХБП не происходит увеличения общего уровня реверсивного Т₃. Есть мнение, что это явление вы­звано увеличением перераспределения обратного Т₃ между внесосудистым и внутриклеточным пространствами или снижением его почечного клиренса [57].

Другим отличием от нетиреоидных заболеваний является повышенный уровень ТТГ при ХБП [58]. Однако ответ ТТГ на ТРГ в целом снижен, что свидетельствует о наличии гипоталамо­гипофизарной дисфункции при уремии [59–61]. Кроме того, циркадные ритмы ТТГ и его гликозилирование нарушены при ХБП, что может сопровождаться нарушением биологической активности этого гормона в дальнейшем [59, 61].

У пациентов с ХБП не отмечено увеличения частоты аутоиммунных заболеваний ЩЖ. Повышение уровня тиреоглобулинов и антител к тиреоидной пероксидазе встречается при ХБП редко. В то же время аутоиммунная патология ЩЖ может возникнуть наряду с другими аутоиммунными заболеваниями, ассоциированными с ХБП. При обнаружении повышенного уровня ТТГ у пациентов с интеркуррентным аутоиммунным заболеванием (СД 1­го типа) необходимо проводить скрининг для выявления антитиреоидных антител. Стратегия лечения аутоиммунной патологии ЩЖ остается неизменной, несмотря на наличие ХБП [43].

4. Нарушение функции ЩЖ у пациентов, находящихся на почечно­заместительной терапии

У пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, отмечаются сниженные уровни гормонов ЩЖ и повышенный уровень ТТГ. Небольшое повышение уровня ТТГ отмечается у 20 % уремических пациентов. Есть мнение, что уровень общего Т₄ понижен вследствие использования гепарина при проведении процедуры гемодиализа: гепарин ингибирует связывание Т₄ с белком, что проявляется в повышении фракции свободного Т₄ у пациентов с ХБП после диализа [62]. У пациентов с ХБП на гемодиализе существует компенсаторное влияние на клеточный транспорт гормонов ЩЖ, что помогает поддерживать эутиреоидный статус [63]. Низкий Т₃ у пациентов на гемодиализе ассоциирован со снижением функции левого желудочка, увеличением его массы, увеличением толщины интимы медии [64].

Среди пациентов с ХБП на перитонеальном диализе наблюдается значительное увеличение частоты встречаемости гипотиреоза (особенно субклинического) и низких уровней Т₃ [65]. Эти изменения могут ассоциироваться с нарушениями сердечной функции, такими как снижение фракции выброса левого желудочка, изменениями в структуре эндокарда по сравнению с пациентами с нормальным уровнем ТТГ [47]. При проведении слива/заливки перитонеальной полости наблюдаются некоторые потери тироксинсвязывающего глобулина, Т₄ и Т₃. Несмотря на постоянные и существенные потери белка, уровень тироксинсвязывающего глобулина остается в пределах нормальных значений. Потери Т₃ и Т₄ составляют около 1 и 10 % соответственно. Однако пациенты с ХБП на перитонеальном диализе не нуждаются в проведении заместительной гормональной терапии [46].

5. Взаимосвязь функции ЩЖ со смертностью при ХБП

Исследования показывают, что первичный субклинический гипотиреоз ассоциирован с предикторами сердечно­сосудистых рисков и нарушениями в нормальной работе сердца [66]. Даже незначительные отклонения уровня ТТГ от нормальных значений могут ускорять развитие атеросклероза и оказывать неблагоприятное воздействие на сердечно­сосудистую систему в общей популяции [67]. В то же время предположение о взаимосвязи уровней ТТГ и выживаемости пациентов с различной степенью нарушения почечной функции не получило подтверждения. Рост количества результатов исследований в данном направлении свидетельствует о том, что уровень ТТГ не ассоциирован с риском смерт­ности. Именно субклинический первичный гипотиреоз расценивается как значимый и независимый предиктор смертности от всех причин у пациентов, находящихся на диализе, и кардиоваскулярных событий у пациентов с СД 2­го типа [54]. Базальные уровни Т₃ и Т₄ ассоциированы с повышенным риском смертности, в частности, из­за кардиоваскулярных причин. По мнению Zoccali C. et al., механизм, связывающий низкий уровень Т₄ и повышенную смертность, может быть независим от уровня Т₃ [64]. Уровни общего и свободного Т₃ расцениваются как маркеры выживаемости пациентов с ХБП, получающих почечно­заместительную терапию [50, 56, 68].

Заключение

Существует множество механизмов взаимодействия функций ЩЖ и почек. Эти взаимодействия характеризуются не только функциональными, но и структурными изменениями при различных патологических состояниях обоих органов. Во избежание диагностических ошибок необходимо учитывать эффекты гипер­ и гипотиреоза на почечную функцию, так же как и влияние ХБП на функцию ЩЖ. Кроме того, ПЗТ или трансплантация почки ассоциированы со специфическими изменениями в метаболизме тиреоидных гормонов. Взаимосвязь низких уровней Т₃ с маркерами воспаления, эндотелиальной дисфункцией, сердечно­сосудистыми рисками играет важную роль в прогнозе выживаемости пациентов с ХБП. Детальное понимание значимости изменений тиреоидной функции у пациентов с ХБП должно присутствовать в клинической практике эндокринологов и нефрологов для оптимизации диагностического и лечебного процессов.