Журнал «Медицина неотложных состояний» 3 (50) 2013

Діагностика і лікування фібриляції передсердь (ФП) залишається серйозною і невирішеною проблемою, що підштовхує лікарів-практиків і дослідників на пошуки нових рішень у тактиці ведення пацієнтів із цим захворюванням. Незважаючи на величезний прогрес у розумінні багатьох електрофізіологічних механізмів формування та підтримки такої аритмії, на даний момент не існує універсального методу лікування ФП [7, 14].

Наскільки буде успішною терапія ФП, залежить від захворювання, що лежить в основі аритмії [24]. У теперішній час як патогенетичні механізми розвитку ФП розглядають гострі чи хронічні гемодинамічні, метаболічні і, що викликає особливий інтерес, запальні стреси. Усі вони здатні привести до структурного ремоделювання передсердь, що в подальшому викличе розвиток та прогресування фібриляції передсердь.

Запалення може бути ключовим механізмом для деяких форм ФП. Про підвищення рівня С-реактивного протеїну (СРП) і прозапальних цитокінів (інтерлейкін-1b і -6, фактор некрозу пухлини) у пацієнтів із уперше виявленою або рецидивуючою формою ФП повідомлялося в ряді досліджень [1, 15]. Можливість виникнення аритмії під дією медіаторів запалення стала основою цілого ряду досліджень, присвячених інфламаторній теорії аритмогенезу [8, 10].

Гіпотеза про індукцію фібриляції передсердь запальними стресами стала передумовою до вивчення впливу протизапальних препаратів на частоту розвит­ку рецидивів ФП після кардіоверсії.

J. Dernellis et al. [16] опублікували результати дослідження, що запропонували гіпотезу впливу протизапального лікування на рецидиви ФП у пацієнтів, терапія яких проводилася на ранньому етапі захворювання. Хворі, які отримували метилпреднізолон при першому епізоді ФП, мали менші значення С-реактивного протеїну, при цьому в них легше відновлювався синусовий ритм. Отримана кореляція між рівнем СРП та успішною кардіоверсією.

У дослідженні М. Ozaydin et al. [31] застосування ацетилцистеїну у пацієнтів, яким виконували аортокоронарне шунтування (АКШ) або втручання на клапанах серця, призводило до значного зменшення частоти післяопераційної ФП порівняно з плацебо (відповідно 5,2 і 21,1 %, Р < 0,01). Ацетилцистеїн за рахунок пригнічення продукції прозапальних цитокінів має протизапальний ефект.

Завдяки відкриттю плейотропних властивостей статинів дослідники почали активно вивчати можливості розширення показань для їх призначення [4]. І хоча статини застосовуються вже понад 20 років, нові відомості про їх ефекти все продовжують накопичуватися [5]. За останні роки опубліковані дані декількох дуже великих досліджень, що однозначно свідчать про зниження смертності (як серцево-судинної, так і загальної) на тлі терапії цими ліками [2]. Крім того, описані додаткові ефекти статинів, які можуть використовуватися самостійно [6]. Є відомості про їх ефективне застосування при надшлуночкових та шлуночкових аритміях, гіпертрофічній та дилатаційній кардіоміопатії, жовчнокам’яній хворобі, онкологічних захворюваннях, цукровому діабеті [3, 9].

Можливість впливу статинів на перебіг ФП активно вивчається в останні роки. У 2003 р. Y. Young-Xu et al. [42] уперше повідомили про вірогідно менший ризик розвитку ФП у літніх пацієнтів зі стабільною ІХС, які приймають статини. Проспективне когортне 8-річне спостереження за 449 пацієнтами без ФП в анамнезі показало, що навіть з урахуванням усіх факторів ризику й супутнього прийому b-адреноблокаторів у 263 пацієнтів, які приймали статини, ймовірність розвитку ФП була меншою на 63 %, ніж у хворих, які не приймали ці препарати. Проведений багатофакторний регресивний аналіз підтвердив незалежну значимість прийому статинів у профілактиці виникнення ФП.

Високоякісні дослідження використання статинів при ФП рідкісні, а більшість доказів отримано при обсерваційних дослідженнях та ретроспективному аналізі [37]. K. Kumagai et al. простежили ефекти аторвастатину в клітинах міокарда собак [23], серед яких помічено зменшення СРП, регрес фіброзу і купірування ФП. Симвастатин у дослідженні A. Shiroshita-Takeshita et al. показав подібну дію [38]. У рандомізованих дослідженнях впливу статинів на ФП виявлені позитивні кореляції з успішною кардіоверсією [39, 41].

I. Jialal et al. продемонстрували зниження рівня СРП у 28 % пацієнтів під впливом терапії 10 мг аторвастатину [22], пізніше S. Nissen et al. [29] отримали ті ж результати, але у 36 % хворих. Тим часом, у дослідженні PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) не виявлено впливу правастатину на рівень СРП [36].

K. Node et al. виявили вірогідне зниження концентрації ФНП-a та інтерлейкіну-6 у відповідь на терапію симвастатином [30]. Виходячи з вище викладеного, можна говорити про вплив статинів на маркери запалення і перебіг фібриляції передсердь.

Частота розвитку вперше виявленої ФП при стабільній ІХС вивчалася в ретроспективному аналізі історій хвороб 13 783 пацієнтів, проведеному A. Adabag et al. [11]. Період спостереження становив у середньому 4,8 року. Статини приймали 5417 (39 %) хворих, решта становили групу контролю. Вірогідної різниці між групами спостереження виявлено не було. Однак слід зазначити, що в підгрупі пацієнтів із СН було отримано вірогідно меншу кількість вперше виявленої ФП на 43 % порівняно з контролем.

Існують докази, що статини можуть знизити виникнення ФП у хворих з імплантованим кардіостимулятором. У ретроспективному аналізі G. Amit et al. [13] y 264 пацієнтів із високим ризиком ФП не було виявлено зниження відсотка розвитку ФП у групі статинів. У проспективному рандомізованому дослідженні С.Т. Tsai et al. [40] у 26 хворих, які приймають аторвастатин 20 мг/добу, відзначено зниження реєстрації пароксизмів ФП на 67 % порівняно з 26 пацієнтами групи контролю, але дослідження були занадто малі, щоб рекомендувати використання статинів спеціально для профілактики ФП у пацієнтів із кардіостимуляторами [35].

Суперечливі дані отримані при застосуванні статинів у пацієнтів із персистуючою формою ФП після відновлення ритму за допомогою електричної кардіо­версії (ЕК). Ретроспективне дослідження C.W. Siu et al. [39] у 62 пацієнтів показало, що терапія статинами значно знижувала ризик рецидивів ФП у пацієнтів із ідіопатичною персистуючою формою тривалістю понад 3 місяці, які перенесли успішну електричну кардіоверсію. За період спостереження протягом 2 років рецидиви ФП спостерігалися у 40 % пацієнтів, які отримували статини, і у 84 % пацієнтів контрольної групи. Зниження ризику рецидиву ФП на тлі терапії статинами становило 69 %.

У дослідженні М. Ozaydin et al. [32] застосування статинів також було досить ефективним. Спостереження за 48 пацієнтами протягом 3 місяців після електричної кардіоверсії виявило різке зменшення кількості рецидивів.

Але у дослідженні, проведеному A. Tveil et al. [41], не було відзначено вірогідного зменшення частоти рецидивів ФП після відновлення ритму методом ЕК на тлі прийому правастатину в дозі 40 мг/добу. У дослідження було включено 114 пацієнтів, половина з яких отримували правастатин 3 тижні до ЕК і 6 тижнів після цієї процедури. У результаті було виявлено, що рівень ефективності кардіоверсії й частота рецидивів ФП не відрізнялися в групах пацієнтів, які отримували і не отримували правастатин. Автори дослідження дійшли висновку, що короткочасна терапія статинами не впливає на частоту відновлення синусового ритму до застосування електричної кардіоверсії й частоту рецидивів ФП після даної процедури.

У невеликому проспективному рандомізованому дослідженні A. Garsia-Fernandez et al. [19]. У 54 осіб, яким проведена ЕК із приводу персистуючої форми ФП не отримано вірогідної різниці у групі аторвастатину 80 мг/добу проти групи контролю.

Також у дослідженні Н. Almroth et al. [12] було 234 пацієнти з персистуючою формою ФП, аторвастатин 80 мг/добу призначався за 14 днів до проведення ЕК і протягом 30 днів після цієї процедури. При аналізі результатів вірогідних відмінностей між групами аторвастатину і плацебо, частоти рецидиву ФП після проведення ЕК, отримано не було.

Враховуючи короткі терміни спостережень, можна припустити, що тривалість терапії статинами була недостатньою для того, щоб вплинути на процеси реверсії ремоделювання передсердь.

Про ефективність статинів свідчать дослідження, що вивчають вплив інгібіторів HMG-CoA-редуктази при первинній профілактиці ФП у ранньому післяопераційному періоді після кардіохірургічного втручання. Проспективне дослідження F. Marin et al. [27] на 234 хворих продемонструвало вірогідне зменшення частоти розвитку первинної ФП на 48 % протягом місяця після проведення аортокоронарного шунтування у групі з призначенням статинів за 1 місяць до операції.

Ці дані підтверджують результати масштабного дослідження ARMIDA-3 (Atorvastatin for Reduction of Miocardial Disrhythmia After cardiac surgeiy) [33], у якому отримано вірогідне зниження ризику розвитку ФП після проведення АКШ у 200 пацієнтів без аритмічного анамнезу на 22 % порівняно з плацебо, аторвастатин призначався в дозі 40 мг/добу протягом 1 тижня до операції. Також відзначалося зниження тривалості госпіталізації.

Наведені дані підтверджують можливу ефективність статинів у підтримці синусового ритму у пацієнтів із персистуючою формою фібриляції передсердь. Профілактичний ефект статинів при фібриляції передсердь, імовірно, виникає за рахунок поліпшення ліпідного обміну і профілактики атеросклерозу, протизапальної та антиоксидантної дії, зменшення ендотеліальної дисфункції та нейрогормональної активації, зміни текучості мембран і провідності іонних каналів. Статини беруть участь у регулюванні різноманітних металопротеїназ, цей ефект може відіграти роль у регулюванні структурної перебудови, пов’язаної з ФП, наприклад, дилатації і фіброзу. В експериментах на тваринних моделях із ФП статини продемонстрували ослаблення електричної і структурної перебудови передсердь і зменшили виникнення ФП [37].

Сьогодні стає очевидним той факт, що у статинів є антиаритмічні властивості. Однак механізми цієї дії залишаються до кінця не вивченими. Можливо, статини мають антиаритмічну активність опосередковано, за рахунок інгібування внутрішньоклітинного синтезу мевалонової кислоти і збільшення синтезу оксиду азоту ендотеліальними клітинами, у результаті чого досягається антиішемічний ефект, що знижує аритмогенну готовність міокарда. Крім того, збільшується стабільність функціонального стану ендотелію і зменшується його чутливість до впливу ендогенних вазоконстрикторів, що мають потенційний проаритмогенний ефект. При цьому статини чинять пряму мембраностабілізуючу дію, перешкоджаючи підвищенню внутрішньоклітинного вмісту кальцію на тлі гіпоксії й апоптозу кардіоміо­цитів [39]. Цей ефект обумовлений інгібуванням Na/Ca обмінного механізму сарколеми, гіперполяризацією мембран, збільшенням потенціалу спокою, підвищенням порогового рівня деполяризації та подовженням рефрактерного періоду кардіоміоцитів [20].

Враховуючи позитивний вплив статинів на запалення, а також гіпертрофію і фіброз кардіоміоцитів, досягається додатковий кардіопротективний ефект, запобігання утворенню зон із порушенням проведення електричного імпульсу, процесів електрофізіологічного і анатомічного ремоделювання, що підтримують електричну неоднорідність міокарда і персистенцію аритмії [3].

Антиаритмічний ефект статинів при систолічній дисфункції лівого шлуночка досліджувався неодноразово. Ретроспективний аналіз багатоцентрового дослідження ADVANCENT (The National Registry to Advance Heart Health) [21] включив дані 25 268 пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка < 40 %. За час спостереження ФП уперше розвинулася у 27 % хворих. В обстеженій вибірці ризик появи ФП був на 23 % нижчим в осіб із гіперліпідемією, які лікуються статинами, ніж у тих, хто, незважаючи на підвищення рівня ліпідів, ці препарати не отримував (р < 0,001). При цьому вірогідність розвитку аритмії у пацієнтів, які приймали статини, не відрізнялась від такої в осіб із нормальною ліпідограмою. Мультифакторний аналіз підтвердив, що профілактична дія статинів щодо ФП не залежала від статі, віку пацієнтів, супутніх захворювань та медикаментозного лікування.

З приводу дозозалежності антиаритмічного ефекту статинів дані літератури неоднозначні. Ретроспективний аналіз двох рандомізованих досліджень — PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) і A to Z (Aggrastat to Zocor trial) [28], спрямований на вивчення ефекту високих доз статинів, що включив 8659 пацієнтів після гострого коронарного синдрому з періодом спостереження у 2 роки, не дав позитивного результату. У PROVE IT-TIMI 22 розвиток ФП було зареєстровано у 2,9 % пацієнтів, які отримують високу дозу аторвастатину — 80 мг/добу, і в 3,3 % пацієнтів, які отримують середню дозу правастатину — 40 мг/добу. Вірогідних відмінностей між групами спостереження зафіксовано не було. У дослідженні A to Z ФП була виявлена у 1,6 % пацієнтів на тлі прийому високих доз симвастатину — 80 і 40 мг/добу і у 0,99 % хворих на тлі прийому плацебо або симвастатину 20 мг/добу.

Більше того, нещодавній метааналіз 15 досліджень 68 504 хворих показав відсутність користі статинів для вторинної профілактики ФП [34].

Ретроспективний аналіз іншого дослідження SCDHeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) [17] включив дані 2133 пацієнтів із систолічною СН. Застосування статинів було пов’язане з вірогідним зниженням ризику розвитку ФП протягом 3,8 року на 28 % у пацієнтів незалежно від прийому медикаментів, таких як аміодарон, b-блокатори й ІАПФ.

Останній ретроспективний аналіз дослідження GISSI-HF [26] виявив зменшення частоти розвитку первинних пароксизмів ФП у 3690 пацієнтів із систолічною СН без анамнезу ФП протягом 3,7 року. Всього пароксизми з’явилися у 15 % хворих, причому в групі розувастатину відсоток появи ФП був значно меншим порівняно з групою контролю.

Метааналіз, проведений французькими дослідниками у 2008 р. [18], включив 3557 пацієнтів і також показав дійсну ефективність цього класу препаратів. У 3 дослідженнях статини використовувалися у хворих із пароксизмальною або персистуючою ФП після ЕК, а в 3 інших застосовувалися для первинної профілактики у пацієнтів, які перенесли операцію на серці, або у хворих, які перенесли гострий коронарний синдром. Ішемічна хвороба серця встановлена у 93 % усіх учасників досліджень. Тривалість спостереження становила від 3 до 26 тижнів. У загальному результаті застосування статинів відзначено зниження первинного початку ФП і рецидивів пароксизмів на 61 % порівняно з контрольною групою (р = 0,02). При цьому профілактична ефективність статинів виявилася вищою для вторинної профілактики ФП, ніж для запобігання першому пароксизму (спонтанному або післяопераційному). Також дослідники відзначили, що позитивний ефект, вочевидь, не пов’язаний із дозою статину, оскільки ефективність була ідентичною при використанні малих і великих доз препаратів.

Відсутність позитивного ефекту продемонстрував метааналіз, проведений Т. Liu et al. [25], у якому використовувалися дані 6 РКД і 10 спостережень. Загальна кількість пацієнтів з усіма формами ФП становила 7041. У результаті серед рандомізованих досліджень не було відзначено вірогідного впливу терапії статинами на частоту реєстрації ФП, при цьому між окремими дослідженнями отримана суттєва різниця в результатах, що, на думку дослідників, пов’язане з розходженнями в методах реєстрації ФП. Аналіз спостережень продемонстрував вірогідне зниження відсотка реєстрації ФП під дією статинів на 23 % без значущої різниці між дослідженнями. Причому позитивний ефект був найбільш виражений у підгрупі післяопераційних пацієнтів.

Відсутність даних від рандомізованих контрольованих досліджень (PAFRIOSIES, RACE-3, Alabama study), які були розроблені, щоб оцінити антиаритмічні значення статинів у клінічних умовах, перешкоджають розробці будь-яких певних рекомендацій для використання статинів у профілактиці ФП [14, 37]. Доза і тривалість лікування залишаються відкритим питанням.

Таким чином, докази на підтримку застосування статинів для первинної та вторинної профілактики ФП, за винятком післяопераційної ФП, є недостатніми і вимагають подальшого вивчення, поки не буде досягнутий консенсус щодо інтенсивності і тривалості лікування статинами, а також їх типу.