Международный эндокринологический журнал 3 (51) 2013

Глобальна поширеність цукрового діабету (ЦД) досягла 6,6 % (366 млн хворих) у 2011 р. і, як очікується, становитиме 7,8 % у 2030 р. (IDF Diabetes Atlas, 2012, Fifth Edition). Серед пацієнтів із хворобами коронарних судин частота ЦД вища, ніж у популяції, а частота кар-діоваскулярної патології вища у хворих на ЦД (Pyorala K., Laakso M., Unsitupa M., 1987; Libby P., Ridker P.M., Maseri A., 2002; Ford E.S., 2011). Ключовою кардіоваскулярною зміною, що спостерігається з підвищенням віку (старінням), особливо на тлі ЦД, є зміна функції васкулярного ендотелію, яка часто верифікується як знижена ендотелійзалежна вазодилатація у відповідь на фізіологічні або фармакологічні стимули.

Ендотеліальні клітини відіграють критичну роль у підтриманні судинного гомеостазу (Moncada S. et al., 1991; Shore A., 1996), а погіршена функція судинного ендотелію механічно залучається до ініціації та розвитку атеросклерозу (Vita J.A., Keaney J.F. Jr, 2002; Davignon J., Gans P., 2004; Deanfield J.E., Halcox J.P., Rabelink T.J., 2007) і є прогностичною для подальшої кардіоваскулярної хвороби (Schachinger V., Britten M.B., Zeiher A.M., 2000; Suwaidi J.A. et al., 2000; Halcox J.P. et al., 2002). У зв’язку з цим судинна ендотеліальна дисфункція за фізіологічних умов (старіння) та патофізіологічних станів (у першу чергу ЦД або гіпертензія) широко досліджується як потенційний механізм, що впливає на збільшення кардіоваскулярного ризику. Доречно наголосити, що у хворих на ЦД 2-го типу у 2–6 разів збільшується ризик атеросклеротичного ураження коронарних, мозкових та периферичних судин порівняно з особами без діабету (Kannel W.B., McGee D.L., 1979). Інсулінорезистентні стани, такі як метаболічний синдром, предіабет та маніфестний ЦД 2-го типу асоційовані з унікальним прискореним (передчасним) атеросклерозом — атеросклеропатією (Hayden M.R., Tyagi S.C., 2002). Зрозуміло, що своєчасна діагностика, інформативний моніторинг та адекватна терапія являють собою перспективний напрямок для зменшення глобального ризику кардіоваскулярних хвороб, пов’язаних із фізіологічним та патофізіологічним старінням. У переважній більшості досліджень васкулярної ендотеліальної функції був зроблений акцент на провідних артеріях та резистентних судинах (передплічна модель). Вони довели ключову роль оксиду азоту (Celermajer D.S. et al., 1994), прозапального фенотипу та оксидативного стресу у зниженні ендотеліальної функції за умов старіння в осіб без ЦД і при його наявності (Taddei S. et al., 2001; Donato A.J. et al., 2007). Завдяки мікроциркуляції в малих артеріолах, капілярах та венулах відбувається обмін нутрієнтами та відходами між кровотоком та тканинами. Нормальна мікроциркуляція є життєво важливою для здоров’я тканин, у той час як її порушення асоційовані із хворобою. Разом із тим зміни мікроциркуляції (структурні й функціональні), пов’язані із старінням та патологічними станами, стали об’єктом підвищеного інтересу тільки в останні роки (Tooke J.E., Morris S.J., Shore A.C., 1996; Levy B.Y. et al., 2001; Serne E.H. et al., 2001; 2007). Це частково пов’язано із доведеним суттєвим внеском мікроциркуляції до розвитку кардіоваскулярної та метаболічної хвороб, а також із значною товщиною ендотелію, що вистилає мікросудини.

На мікроваскулярну функцію впливають біологічні чинники та стиль життя. Зокрема, старіння, що визначає структуру популяції в багатьох країнах, пов’язано із приростом маси тіла (Scals D.R., Gates P.E., 2005), і фенотип із надмірною масою тіла та ожирінням являє собою головне навантаження для сучасної охорони здоров’я. Із віком залучення капілярів та ендотелійзалежної вазодилатації погіршується в осіб із надмірною вагою порівняно з особами з нормальною масою тіла в базальних умовах та впродовж експериментальної гіперінсулінемії (de Jongh R.T. et al., 2004). Обмежена вазодилатація нутритивних мікросудин у відповідь на інсулін може брати участь у розвитку інсулінорезистентності та порушенні відкладення глюкози й у такий спосіб формувати важливу частину патофізіології інсулінорезистентності (de Jongh R.T. et al., 2004) та гіпертензії (Serne E.H. et al., 2001). Вісцеральне ожиріння справляє особливо пошкоджуючу дію на функцію мікросудин, імовірно, за рахунок прозапального стану (de Jongh R.T. et al., 2006). Рівні вільних жирних кислот у циркуляції можуть також впливати на мікроваскулярну функцію (de Jongh R.T. et al., 2004).

Зокрема, тяжкість мікроальбумінурії (непрямий маркер мікроваскулярних пошкоджень нирок) асоційована із частотою інсультів, інфаркту міокарда та смерті, обумовленою кардіоваскулярною хворобою у хворих на ЦД 2-го типу та у чоловіків і жінок без діабету (Miettinen H. et al., 1996). Подібно до цього ретинопатія, що є показником мікроваскулярної хвороби, асоційована із триразовим збільшенням ризику серцевої недостатності та є незалежним предиктором серцевої недостатності навіть в осіб без коронарної хвороби серця, ЦД або гіпертензії на час верифікації ретинопатії (Wong J.Y. et al., 2005).

Не викликає сумніву, що мікроциркуляція являє собою граничну зону взаємодії («інтерфейс») між кардіоваскулярною системою та дихаючими клітинами, тканинами та органами. Вона бере незалежну участь у пошкодженні органів-мішеней та асоційована із хворобами або залучена до їх патофізіології.

Сьогодні доведена асоціація діабетичної ретинопатії із хворобою серця, її предикторне значення для розвитку макросудинних ускладнень, у першу чергу кардіоваскулярних, і в такий спосіб обґрунтовано використання скринінгу ретинопатії в діабетичній популяції з метою верифікації асимптоматичних пацієнтів із високим кардіальним ризиком (детекція субклінічної дисфункції лівого шлуночка) для активного раннього терапевтичного втручання щодо запобігання прогресуванню до маніфестної серцевої недостатності.

Більше як 20 років тому дослідники Framingham Heart та Eye Study довели, що діабетична ретинопатія була асоційована із хворобою серця. Дослідження визначило, що за наявності діабетичної ретинопатії суттєво збільшувався ризик кардіоваскулярної хвороби (відношення шансів становило 14,3; 95% довір-чий інтервал коливався від 2,7 до 101,9) і кінцевих подій, що включали коронарну хворобу серця (ішемічну хворобу серця — IXC), переміжну кульгавість та інсульт (Hiller R. et al., 1988). Фінське (Miettinen H. et al., 1996), міланське (Faglia E. et al., 2002) та американське (Klein R. et al., 1999; Cheung N. et al., 2007) дослідження засвідчили дуже високий ризик коронарної хвороби серця у хворих на ЦД за наявності ретинопатії порівняно з тими, хто не мав ретинопатії. Однак у цих дослідженнях не оцінювали асоціацію діабетичної ретинопатії із серцевою недостатністю. Разом із тим серцева недостатність є головною причиною захворюваності, тривалості госпіталізації та смертності в діабетичній популяції (Nuchols G.A. et al., 2001; Bell D.J., 2003; Bertoni A.G. et al., 2004). Незважаючи на те що епікардіальний коронарний стеноз та гіпертензія дуже споріднені з ризиком серцевої недостатності в загальній популяції, серце в пацієнта з діабетом може вийти з ладу навіть за відсутності хвороби епікардіальних коронарних судин та інших чинників ризику. Цей феномен являє собою діабетичну кардіо-міопатію — комплекс процесів, що останнім часом пов’язують із дисфункцією коронарної мікроциркуляції (Galderisi M., 2006; Bondina S., Abel E.D., 2007). Підтвердженням цієї гіпотези є дослідження, що верифікували мікроваскулярну патологію як найбільш поширену в діабетичному міокарді за наявності мікроаневризм (Factor S.M., Okun E.M., Minase J., 1980) та кількісно доведених дефектів перфузії (зменшення резерву коронарного кровотоку) (Akasaka J. et al., 1997; Galderisi M., 2006).

Гіперглікемія також асоційована із зрушеннями мікроваскулярного гомеостазу в міокарді (апо-птоз ендотеліальних клітин) (Di Carli M.F. et al., 2003; Miura H. et al., 2003; Yoon Y.S. et al., 2005), що може призвести до міокардіальної дисфункції за відсутності хвороби епікардіальних коронарних судин або системної гіпертензії (Kannel W.B., Hjorland M., Castelli W.P., 1974; Schaffer S.W., Jan B.H., Wilson G.L., 1985).

Для практичної охорони здоров’я особливо важливим є доведене репрезентативними довгостроковими дослідженнями прогностичне значення діагностованої ретинопатії щодо ризику розвитку застійної серцевої недостатності, особливо в діабетичній по-пуляції (Wong J.Y. et al., 2005; Juutilainen A. et al., 2007; Cheung N. et al., 2008). Так, за результатами 18-річного спостереження за фінською популяцією хворих на ЦД 2-го типу (425 чоловіків і 399 жінок, які не мали IXC у початковий період) доведено, що наявність проліферативної ретинопатії була предиктором загальної смертності, смертності від кардіоваскулярної хвороби та хвороби коронарних судин (Juutilainen A. et al., 2007). Більше того, 7-річна кумулятивна частота серцевої недостатності в дослідженні Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) становила 5,4 % (492 події). При цьому особи з ретинопатією у початковий період мали суттєво вищу частоту серцевої недостатності порівняно з особами без ретинопатії (15,1 vs 4,8 %, р < 0,001). Слід наголосити на репрезентативності дослідженої популяції (n = 11 612 осіб із чотирьох американських комун) (Wong J.Y. et al., 2005). У діабетичній популяції дослідження ARIC, що включала 1021 хворого на ЦД 2-го типу без клінічної IXC та серцевої недостатності з нормальною функцією нирок у вихідний період, за результатами 9-річного амбулаторного спостереження доведено, що в осіб із ретинопатією у початковий період ризик розвитку серцевої недостатності збільшувався у 2,5 раза порівняно з особами без ретинопатії (відносний ризик — HR — 2,71; 95% довір-чий інтервал 1,46–5,05) (Cheung N. et al., 2008).

Ця асоціація залишалася значущою після подальшого корегування за глікемічним контролем, атеросклерозом a.carotis та сироватковими маркерами ендотеліальної дисфункції (HR 2,20; 95% довірчий інтервал 1,08–4,47). У такий спосіб засвідчено внесок мікроваскулярної хвороби в розвиток серцевої недостатності у хворих на ЦД, а також спільність патогенетичного підґрунтя мікро- та макроваскулярної патології в діабетичній популяції, що відрізняється від чинників ризику кардіоваскулярної хвороби за відсутності ЦД. Зокрема, компоненти ендотеліальної дисфункції, запалення, неоваскуляризація, апоптоз та гіперкоагуляція є патофізіологічними ланками як діабетичної ретинопатії, так і атеросклерозу (Moreno P.R., Fuster V., 2004). Разом із тим за наявності ЦД до розвитку судинних ускладнень залучаються й інші патогенетичні ланки: індукований гіперглікемією оксидативний стрес (надлишкова продукція супероксиду мітохондріями), інсулінорезистентність, притаманна ЦД 2-го типу та тривало існуючому ЦД 1-го типу, що зумовлює високий рівень вільних жирних кислот, що, у свою чергу, індукує надлишкову продукцію мітохондріями реактивних видів кисню та активує протеїнкіназний шлях (протеїнкіназа С) і зрештою призводить до утворення кінцевих продуктів подальшого глікування.

Вищевикладене акцентує увагу на подальшому дослідженні шляхів реалізації зв’язку діабетичної ретинопатії та макросудинної хвороби, обґрунтовує репрезентативність скринінгу діабетичної ретинопатії як предиктора кардіоваскулярної захворюваності та смертності, включаючи серцеву недостатність, а також перспективність раннього превентивного/реабілітуючого втручання щодо зазначених патологій у групах ризику.

Гіперглікемія — головна детермінанта ризику мікросудинних ускладнень ЦД. Клінічні дослідження у хворих на ЦД 1-го і 2-го типів довели, що підтримання глікемічного контролю в межах, близьких до нормальних значень, знижує ризик мікроваскулярних ускладнень, таких як діабетична ретинопатія (DCCT Research Group, 1993; 1995; UKPDS Group, 1998; Stratton M. et al., 2001; Holman R.R. et al., 2008). У той же час докази щодо гіперглікемії як основного чинника ризику макросудинних ускладнень цієї хвороби більш обмежені (UKPDS Group, 1998; Nathan D.M. et al., 2005). Разом із тим сьогодні доведено зниження загальної смертності та числа кардіоваскулярних подій у хворих на ЦД 2-го типу за умов раннього інтенсивного глікемічного контролю на тлі перманентного зниження мікроваскулярних ускладнень, перш за все ретинопатії (Nathan D.M. et al., 2005; Holman R.P. et al., 2009). У зв’язку з вищезазначеним на особливу увагу заслуговують результати 10-річного спостереження за учасниками відомого в діабетології дослідження (UKPDS), що засвідчило ефективність інтенсивного глікемічного контролю в пацієнтів із ранніми стадіями захворювання відносно суттєвого зниження частоти кардіоваскулярних подій (феномен «метаболічної пам’яті»), а також загальної та кардіоваскулярної смертності (Holman R.P. et al., 2008; Turnbull F.M. et al., 2009). Подібні результати були отримані і при тривалому спостереженні (9 років) за хворими на ЦД 1-го типу (DCCT-EDIC), вони засвідчили статистично значиме (р < 0,02) зниження частоти кардіоваскулярних подій у групі інтенсивного глікемічного контролю (на 42 % — кардіоваскулярних подій та на 57 % — нефатального інфаркту міокарда, інсульту й кардіоваскулярної смерті) порівняно з групою на стандартній терапії, що не забезпечувала достатньої компенсації глюкозного гомеостазу на ранніх етапах захворювання (Nathan D.M. et al., 2005). Доцільно згадати результати 18,5-річного амбулаторного спостереження за когортою хворих на ЦД 1-го типу, залучених до дослідження DCCT, що засвідчили незалежну асоціацію довготривалого метаболічного контролю (HbA1c) та мікроваскулярних ускладнень (ретинопатія, нефропатія) із зменшенням когнітивної функції (психомоторної ефективності) (Jacobson A.M., 2011).

З огляду на природну еволюцію ЦД 2-го типу (від відносної до абсолютної інсулінової недостатності) та неминучість інсулінотерапії на пізніх стадіях захворювання, патофізіологічну обґрунтованість та клінічну доцільність раннього використання інсуліну (переважно базального) відповідно до сучасного алгоритму забезпечення глікемічного контролю (Standards of Medical Care in Diabetes 2013 // Diabetes Care. — 2013. — 36, Suppl. 1. — S11-66) аналоги інсуліну оцінюються сьогодні як ефективний інструмент для зниження частоти тяжких гіпоглікемій. Численні клінічні та обсерваційні дослідження засвідчують меншу частоту гіпоглікемій при застосуванні інсуліну гларгін порівняно з інсуліном НПХ (нейтральний протамін Хагедорна) та комбінованими інсулінами за умов переважаючого глікемічного контролю (рис. 1, 2).

У такий спосіб уможливлюється більш безпечне досягнення цільового рівня HbA1c, що сприяє суттєвому зниженню частоти мікро- та макросудинних ускладнень, підвищує тривалість та покращує якість життя хворих на ЦД (слід, зокрема, наголосити на зростанні частоти відшарування сітківки за умов гіпоглікемії) (Rosenstock J. et al., 2008; Rodbard H.W. et al., 2009). При застосуванні базального режиму інсулінотерапії (інсулін гларгін) порівняно з прандіальним (інсулін лізпро) покращення якості життя та збільшення задоволення від лікування за показниками DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) були більшими (зміни показників за шкалою DTSQ після 44-тижневої терапії хворих на ЦД 2-го типу порівняно з вихідним періодом становили 6,23 та 2,74 відповідно (р < 0,0001)) (Bretzel R. et al., 2009).

Слід підкреслити також подібність частоти та перебігу діабетичної ретинопатії у хворих на ЦД 2-го типу, які отримували довгостроково (5 років) інсулін гларгін, порівняно з терапією інсуліном НПХ (Rosenstock J. et al., 2009). Це свідчить про безпеку інсуліну гларгін з точки зору ризику розвитку діабетичної ретинопатії. Вищенаведене дослідження демонструє також (за межами офтальмологічної безпечності) переваги інсулінотерапії гларгіном, оскільки підтримання подібного покращення глікемічного контролю було досягнуто на тлі більш низького ризику гіпоглікемій та меншого зростання маси тіла, верифікованих за умов введення гларгіну один раз на добу порівняно з дворазовим введенням інсуліну НПХ.

Слід зазначити, що гіпоглікемічні епізоди являють собою один із головних компонентів дисглікемії за ЦД, що разом із перманентною гіперглікемією та глюкозною варіабельністю справляє пошкоджуючий ефект на клінічні кардіоваскулярні події (Monnier L., Colette C., Owens D., 2012).

Переваги використання аналогів інсуліну (перш за все у працездатних осіб за відсутності вираженої кардіоваскулярної обтяженості та за умов лабільного перебігу захворювання) обґрунтовуються також отриманими в останній час доказами прямого зв’язку тяжких гіпоглікемій із ризиком розвитку порушення інтелектуальної діяльності (аж до деменції) в діабетичній популяції (Whitmer R.A. et al., 2009), а також сприятливим впливом інсуліну на стан серцево-судинної системи за межами зниження глюко-/ліпотоксичності (антитромботична, судинорозширююча, протизапальна, антиапоптотична, антиоксидантна дії, індукція природного кардіопротекторного феномену ішемічного прекондиціювання) (Dandona P. et al., 2007, 2009; Monnier L. et al., 2010) (рис. 3, 4).

Вищенаведене привертає увагу у зв’язку з верифікованою сьогодні стрижневою роллю оксидативного стресу в генезі діабетичних ускладнень, як мікроваскулярних, так і кардіоваскулярних (Giacco F., Brownlee M., 2010).

Доцільно наголосити, що реалізація цих позитивних ефектів інсуліну доведена із використанням невеликих доз інсуліну, що порівнянні з фізіологічною секрецією гормону в базальних умовах. Базальна секреція інсуліну забезпечує:

— гальмування глюконеогенезу в печінці з подальшим зменшенням виділення глюкози в кровотік натще (Del Prato, 2000);

— стимуляцію утворення ендотелієм NO, який є судинорозширюючим і протизапальним чинником (Steinberg & Baron, 2002);

— відновлення NO-залежної релаксації судин і кровотоку, інгібованих підвищеним рівнем неестерифікованих (вільних) жирних кислот у кровотоці (Steinberg & Baron, 2002);

— максимальне підвищення інсулінозалежного поглинання глюкози корою головного мозку (Bingham et al., 2002);

— протизапальний ефект (Nesto R., 2007).

Тривалодіючі аналоги інсуліну привертають особливу увагу й  у зв’язку з доведеним у клінічних умовах зменшенням варіабельності глюкози плазми натще (Rosenstock J. et al., 2008; White N.H. et al., 2009; Mu P. et al., 2011). Остання, відповідно до сучасного погляду, доповнює глюкозну тріаду (НbA1c, глюкоза плазми натще, постпрандіальна глюкоза крові), асоційовану із кардіоваскулярними ускладненнями діабету (Monnier L. et al., 2003; Zaccard F. et al., 2009). Зростаюча кількість публікацій засвідчує значуще зменшення глікемічної варіабельності за умов використання гларгіну порівняно з НПХ протягом постійного моніторингу глюкози у підлітків, хворих на ЦД 1-го типу (White N.H. et al., 2008). Глікемічна варіабельність була також меншою у хворих на ЦД 2-го типу, які до цього лікувалися інсуліном гларгін порівняно з НПХ (Mu P. et al., 2011). Окрім того, стабільне забезпечення базальної глікемії є суттєвим протективним чинником щодо формування діабетичної ретинопатії (Takao J. et al., 2010). Клінічні дослідження хворих на ЦД 1-го та 2-го типів довели, що глюкозна варіабельність є чинником ризику діабетичної ретинопатії незалежно від рівня HbA1c (Sartore G. et al., 2013).

На жаль, серед розвинутих країн світу Україні притаманна найнижча (після Росії) тривалість життя (69,1 року vs 67,5 року в Росії) з найбільшою різницею в його тривалості між чоловіками та жінками (12,5 року). Більше того, темп смертності, зумовлений захворюваннями кровотоку (клас IX), у 2009 році становив 65,2 % порівняно з іншими класами смертності (за результатами Державного комітету статистики України та Центру медичної статистики МОЗ України, 2009). Слід наголосити, що за темпом смертності від ІХС Україна займає перше місце в Європі (Тронько М.Д., 2012). Цей факт заслуговує на особливу увагу, оскільки у 2003 році Україна замикала десятку країн, сформовану за спадним принципом із найбільшою смертністю від кардіоваскулярної хвороби (IDF Diabetes Atlas, Second edition, 2003).

Вищенаведене в поєднанні із репрезентативними світовими доказами підвищеної частоти кардіоваскулярної хвороби (у 2–3 рази) та смертності в діабетичній популяції за умов недостатнього глікемічного контролю, доведеною можливістю визначення групи кардіоваскулярного ризику задовго до клінічної маніфестації за скринінгом ретинопатії та наявністю аналогів інсуліну з більш фізіологічною дією і зменшеною спроможністю індукувати небажані гіпоглікемії є підґрунтям для оптимізації алгоритму ранньої діагностики та профілактичного/реабілітуючого втручання, що спрямоване на збереження/підвищення здоров’я нації (фізичного та психічного).